瘦素與低氧對肺癌生長作用的研究進展

殷 凱，岳靜靜(綜述)，馮 源(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，南京 210029)

肺癌是當(dāng)今世界最常見的腫瘤之一，在腫瘤相關(guān)的死因中居第一位，故探究肺癌的發(fā)生、發(fā)展機制，尋找新的診斷和治療靶點，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究熱點之一。肥胖是威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。流行病學(xué)資料提示，肥胖可能會增加2型糖尿病、心血管疾病和某些癌癥的患病風(fēng)險[1]。瘦素作為最重要的脂肪激素，在肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，而低氧作為常見的病理生理因素之一，也參與了肥胖相關(guān)疾病的病理生理進程，但兩者在肺癌中的研究還比較少。本就瘦素與低氧在肺癌發(fā)生、發(fā)展的作用及其可能的機制進行如下綜述。

1 瘦素及其受體

瘦素由人第7號染色體的肥胖基因(obese，ob)編碼，為167個氨基酸組成的含有4個螺旋結(jié)構(gòu)域的脂肪因子。瘦素主要由脂肪組織產(chǎn)生，但在胎盤、乳腺、淋巴組織等亦有表達(dá)。瘦素受體屬于Ⅰ類細(xì)胞因子受體家族，包括胞外配體結(jié)合域、跨膜域和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)域。瘦素受體至少分為6種亞型，即obRa、obRb、obRc、obRd、obRe、obRf。長形受體obRb被認(rèn)為是主要的功能受體。瘦素受體廣泛分布于下丘腦、脈絡(luò)叢、甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞及心、肺、胸腺、前列腺等組織中。研究表明，瘦素與瘦素受體特異性結(jié)合，通過經(jīng)典的JAK/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducers and activators of transcription 3，STAT3)、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)以及非經(jīng)典的單磷酸腺苷激活的蛋白激酶和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路，發(fā)揮生物學(xué)作用，如維持能量代謝平衡，調(diào)節(jié)胰島素、生長激素等激素的分泌，促進造血干細(xì)胞的分化與增殖，調(diào)節(jié)生殖功能，促進生長發(fā)育，調(diào)節(jié)炎癥、免疫功能及促血管生成等[2]。

2 瘦素與肺癌

2.1瘦素與肺癌的關(guān)系 血清瘦素水平與肥胖程度密切相關(guān)，并與肥胖相關(guān)腫瘤的發(fā)病呈正相關(guān)[1]。已有研究證實，瘦素有促進癌細(xì)胞增殖和抗凋亡作用，并與直腸結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌和褐色素瘤等的發(fā)展呈正相關(guān)，而高表達(dá)的瘦素或瘦素受體水平，也與乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等的浸潤深度、TNM分期及高侵襲性相關(guān)[3]。

肺癌基因組學(xué)研究提示，瘦素基因多態(tài)性與肺癌易患性之間存在相關(guān)性，且瘦素受體基因多態(tài)性可作為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的進展和預(yù)后的分子標(biāo)志[4-5]。此外，在NSCLC患者的呼出氣冷凝液、痰液、支氣管肺泡灌洗液及血液、尿液中，瘦素水平也顯著增加，提示瘦素在NSCLC的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用[6]。病理學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，肺癌組織的瘦素及瘦素受體表達(dá)水平顯著高于癌旁組織及良性病變，瘦素可以作為一個生長因子通過瘦素受體來促進培養(yǎng)的人NSCLC細(xì)胞株增殖[7]。通過對血清瘦素水平與肺癌相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期NSCLC患者的瘦素濃度較正常對照組高，這被認(rèn)為是遺傳性或反應(yīng)性的原因，但晚期NSCLC患者血清瘦素較早期患者及正常人低，這可能與晚期肺癌所導(dǎo)致的惡病質(zhì)患者體脂水平低下，而對瘦素分泌起的負(fù)反饋有關(guān)[8-9]。血清瘦素受體脂水平影響,可能只是患者機體營養(yǎng)狀況的一個指標(biāo)，故血清瘦素水平對肺癌預(yù)后預(yù)測作用相對較小，相反，局部瘦素水平對于肺癌的預(yù)測價值更大。

2.2瘦素促進肺癌發(fā)生、發(fā)展的機制

2.2.1瘦素誘導(dǎo)、維持肺部慢性炎癥 慢性炎癥可增加惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。瘦素是一種強效的單核-吞噬細(xì)胞趨化因子，通過與細(xì)胞膜上的瘦素受體結(jié)合發(fā)揮作用，并能上調(diào)單核/吞噬細(xì)胞的吞噬功能及炎性因子的分泌，如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素12等。瘦素還能直接或間接地促進中性粒細(xì)胞趨化及氧自由基的釋放，而氧自由基可使蛋白變性并破壞細(xì)胞膜脂質(zhì)，進而損傷周邊細(xì)胞[10]。另外，有資料表明，瘦素能增強自然殺傷細(xì)胞的功能與活性，促進B淋巴細(xì)胞的增殖及白細(xì)胞介素6，白細(xì)胞介素10、腫瘤壞死因子α等細(xì)胞因子的釋放，也可呈劑量依賴性促進CD4+T細(xì)胞增殖[11]。瘦素還可誘導(dǎo)人樹突狀細(xì)胞的功能和形態(tài)改變，促進T淋巴細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化并維持其生存，進而增強細(xì)胞免疫功能，加強以上各細(xì)胞的炎癥效應(yīng)[10]。研究還發(fā)現(xiàn)，瘦素可以引起C反應(yīng)蛋白和P選擇素的水平增高，且與血管細(xì)胞黏附分子1和細(xì)胞間黏附因子1表達(dá)呈正相關(guān)性[10]。瘦素的這些作用，促進了長期持續(xù)的炎癥，最終導(dǎo)致正常組織的惡性轉(zhuǎn)化[10]。

2.2.2瘦素誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、增強侵襲性 瘦素通過自分泌或旁分泌的方式與其受體結(jié)合，發(fā)揮生物效應(yīng)。目前認(rèn)為，瘦素主要通過JAK/STAT3通路、胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路及PI3K/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3通路發(fā)揮效應(yīng)，并能上調(diào)抗凋亡蛋白、多種炎性因子、血管生成因子的表達(dá)，促進腫瘤生存、增殖和轉(zhuǎn)移[12]。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可上調(diào)致癌基因c-myc及其下游抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，促進細(xì)胞周期蛋白D1的上調(diào)，抑制周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21的表達(dá)，從而導(dǎo)致G0/G1期細(xì)胞數(shù)量減少，而S期細(xì)胞種群增加[13-14]。同樣，STAT3、p-STAT3及Bcl-2蛋白在肺癌A549細(xì)胞中均有表達(dá)，且表達(dá)隨著瘦素處理濃度增加而增強，瘦素可能通過JAK/STAT3通路,活化STAT3介導(dǎo)抗凋亡基因Bcl-2的過度表達(dá)而使肺癌細(xì)胞呈持續(xù)增殖[15]。瘦素還可通過激活PI3K和Src激酶通路所致的Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1、細(xì)胞分裂周期蛋白42和Ras同源基因家族成員A的Rho鳥苷三磷酸酶激活以調(diào)控細(xì)胞肌動蛋白骨架重組，調(diào)節(jié)細(xì)胞運動和侵襲力，促進多種基質(zhì)金屬蛋白酶或通過激活核因子κB途徑增加整合素表達(dá)，而增強多種細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲性[16]。

3 低氧與低氧誘導(dǎo)因子

低氧指組織供氧不足或用氧障礙，從而引起其代謝、功能以致形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化的病理過程，其參與多種病理生理過程，如動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、肥胖、急慢性炎癥等。細(xì)胞對于低氧的適應(yīng)性改變通過低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)1介導(dǎo)。HIF主要分為HIF1、HIF2，調(diào)節(jié)超過100個靶基因的表達(dá)[17]，其中HIF-1最為重要。HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β組成的異二聚體。在正常供氧條件下，HIF-1α與von Hippel-Lindau(VHL)蛋白結(jié)合，募集靶向HIF-1α的泛素連接酶，經(jīng)蛋白酶體降解。VHL蛋白的結(jié)合取決于HIF-1α的一個特異性脯氨酸殘基被脯氨酰羥化酶2的羥化。在缺氧條件下，脯氨酰羥化酶2的活性受抑制，HIF-1α降解減少并迅速積累，并與HIF-1β形成異二聚體，進而結(jié)合于靶基因的低氧反應(yīng)元件，并促進靶基因轉(zhuǎn)錄[18]。HIF-1靶基因編碼分泌蛋白，例如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factors,VEGF)，通過刺激血管生成增加氧供，亦分泌胞內(nèi)蛋白，如糖酵解酶，通過調(diào)節(jié)代謝以適應(yīng)低氧。HIF-2是由HIF-1β和依賴氧的HIF-2α組成的異二聚體,其表達(dá)具有細(xì)胞特異性，促進相應(yīng)的靶基因表達(dá)，參與紅細(xì)胞生成、血管形成及肺發(fā)育等[17]。

4 低氧與肺癌

4.1低氧與肺癌的關(guān)系 腫瘤的微環(huán)境在腫瘤的進展中發(fā)揮重要作用，與腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移和新生血管密切相關(guān)，低氧是其中關(guān)鍵要素之一。研究證實，低氧在實體瘤中很常見，瘤內(nèi)低氧是由于異常的血管形成、血流的波動所造成的絕對供氧不足和腫瘤快速生長而伴隨需要量增加而造成的相對供氧不足[20]。低氧促進腫瘤的進展原因是缺氧狀態(tài)選擇具有抗凋亡潛能的細(xì)胞使其生存，并促進血管生成、細(xì)胞轉(zhuǎn)移和代謝改變而發(fā)揮作用。高表達(dá)的HIF-1α可促進腫瘤的生長,降低HIF-1α的表達(dá)則明顯抑制了腫瘤的生長與發(fā)展[19]。一項有關(guān)肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組織內(nèi)的氧分壓低于正常肺組織；低氧與肺癌的不良預(yù)后相關(guān)，可促進肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移，并可降低肺癌組織對化療及放療的敏感性[20]。

4.2低氧促進肺癌的機制

4.2.1低氧轉(zhuǎn)變細(xì)胞代謝 在正常氧分壓條件下，細(xì)胞先通過糖酵解將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸，再進入三羧酸循環(huán)通過偶聯(lián)氧化磷酸化反應(yīng)產(chǎn)生腺苷三磷酸。在低氧條件下，細(xì)胞由于供氧不足而選擇產(chǎn)能效率較低的無氧糖酵解反應(yīng)，丙酮酸不再進入線粒體三羧酸循環(huán)途徑，而是在乳酸脫氫酶的催化下，接受磷酸丙糖脫下的氫，生成乳酸，并使細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境pH水平下降。研究發(fā)現(xiàn)，低氧環(huán)境下HIF的大量積累會上調(diào)其下游靶基因葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白3的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，而使細(xì)胞對葡萄糖的攝入量增加，同時可以上調(diào)一系列糖酵解相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄及其蛋白的表達(dá)而加速細(xì)胞的糖酵解過程[21-22]。此外，低氧條件同樣對糖原合成以及脂質(zhì)、氨基酸及核苷酸代謝存在調(diào)控過程，具體表現(xiàn)在，HIF的表達(dá)增高可以促進葡萄糖向糖原轉(zhuǎn)化，加速細(xì)胞對非酯化脂肪酸攝入并抑制脂質(zhì)的β氧化，還可以加速磷酸戊糖途徑，為腫瘤細(xì)胞的核苷合成提供更多的原料。然而,低氧狀態(tài)下的無氧代謝不僅僅為腫瘤發(fā)生、發(fā)展提供物質(zhì)保障，研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1還可以調(diào)節(jié)線粒體代謝，減少活性氧水平，降低細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞生存[23]。另外,6-磷酸異構(gòu)酶和磷酸甘油酸變位酶等糖酵解酶基因的表達(dá)，還可以使纖維母細(xì)胞永生化[24]。故無氧糖酵解在腫瘤生成與發(fā)展中具有重要作用。

4.2.2低氧促進血管生成 細(xì)胞的存活必須要有正常的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，腫瘤細(xì)胞的存活與生長亦是如此。如果沒有血管供給系統(tǒng)的建立，原位和轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞的增殖速度都會受到明顯抑制，腫瘤的體積也會受到限制。腫瘤的直徑達(dá)到1～2 mm時就需要通過新血管為其提供充足的氧氣及養(yǎng)料，而新血管生成是個復(fù)雜的過程，包括細(xì)胞外基質(zhì)的降解，內(nèi)皮細(xì)胞遷移，脈管形成，細(xì)胞的再次排布以及最終血管的成熟等過程。腫瘤組織的血管不同于正常組織，其特征是具有擴張、扭曲、高通透性，這造成了供應(yīng)區(qū)血流、供氧的不均一性和組織間隙的壓力增高，而這正是由于促血管生成因子和抑血管生成因子的相對失衡造成[25]。低氧被認(rèn)為是誘導(dǎo)新血管生成的最主要的因素，低氧會通過HIF信號通路上調(diào)一系列促血管生成因子的表達(dá)，從而引發(fā)新血管的生成。而其中最重要的因子是VEGF。處于低氧環(huán)境的腫瘤細(xì)胞及其附近的其他細(xì)胞由于HIF-α的大量積累，通過結(jié)合低氧反應(yīng)元件，從而直接激活VEGF和VEGF受體轉(zhuǎn)錄，促進血管生成。HIF-α促進血管生成素、胎盤生長因子、血小板源生長因子及其各種受體的表達(dá)，參與基質(zhì)代謝，促進包括基質(zhì)金屬蛋白酶和膠原蛋白、纖溶酶原激活劑受體抑制劑和脯氨酰羥化酶的基因轉(zhuǎn)錄，并使相應(yīng)蛋白表達(dá)升高，這均在一定程度上促進了腫瘤新血管的生成[26]。

4.2.3低氧促進腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤患者死亡的重要病因之一。原位腫瘤的轉(zhuǎn)移過程，有上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)等參與其中，也包括血管滲入與滲出、進入血液循環(huán)、歸巢及微環(huán)境形成和親器官克隆的形成等，在這些過程中，低氧誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。低氧誘導(dǎo)因子也成為調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移的諸多關(guān)鍵點之一，尤其是腫瘤轉(zhuǎn)移的早期上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。在低氧環(huán)境下，HIF的積累和活化會上調(diào)諸如Snail、Twist、T細(xì)胞因子和ZEB1/2等上皮鈣黏素的轉(zhuǎn)錄抑制因子，從而降低上皮鈣黏素的蛋白水平，促進上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的進程[27]。低氧條件還會誘導(dǎo)細(xì)胞分泌許多金屬基質(zhì)蛋白酶和纖溶酶原激活物受體等，用以破壞細(xì)胞外基質(zhì)，有助于腫瘤細(xì)胞向基底層浸潤[28]。

5 瘦素與低氧

低氧能促進瘦素及其受體的表達(dá)，這在腫瘤等組織生長中具有重要的病理生理意義。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1是細(xì)胞對低氧分壓反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可以增強瘦素和其受體的基因轉(zhuǎn)錄與蛋白表達(dá)，并參與了包括腫瘤在內(nèi)的肥胖相關(guān)疾病的啟動與進展[29]。此外，在胎盤組織的研究中，也證實了低氧可以增強瘦素及其受體表達(dá)[30]。另外，在肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，肺腺癌及癌旁組織中均有HIF-1α和瘦素的表達(dá)，但肺腺癌組織表達(dá)陽性率顯著高于癌旁組織，而且HIF-1α和瘦素在肺腺癌組織中的表達(dá)有明顯關(guān)聯(lián)[31]。進一步的體外研究發(fā)現(xiàn)，瘦素信使RNA表達(dá)隨著低氧處理時間延長而逐漸增強，而HIF-1α拮抗劑可抑制其表達(dá)[31]。因此，低氧可能通過HIF-1α，促進瘦素及其受體表達(dá)，進而發(fā)揮其促進腫瘤發(fā)展的作用。

6 小 結(jié)

瘦素具有促進腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、浸潤的作用，瘦素與瘦素受體的表達(dá)，與腫瘤的分期、預(yù)后有相關(guān)性。低氧為腫瘤微環(huán)境的重要特征之一，對腫瘤的生存、增殖、遷移、浸潤、代謝和治療抵抗有重要作用。腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程的分子學(xué)機制對其診斷、分期、治療及預(yù)后具有重要意義。HIF-1α的表達(dá)與瘦素及其受體的表達(dá)具有重要相關(guān)性，上調(diào)瘦素及其受體的表達(dá)可能是低氧促進腫瘤進展的重要途徑之一，但有關(guān)兩者的內(nèi)在聯(lián)系，目前研究尚不足，需進一步探索，這將為肺癌的診斷、治療帶來新的突破。

[1] Khandekar MJ,Cohen P,Spiegelman BM.Molecular mechanisms of cancer development in obesity[J].Nat Rev Cancer,2011,11(12):886-895.

[2] Dardeno TA,Chou SH,Moon HS,etal.Leptin in human physiology and therapeutics[J].Front Neuroendocrinol,2010,31(3):377-393.

[3] Housa D,Housová J,Vernerová Z,etal.Adipocytokines and cancer[J].Physiol Res,2006,55(3):233-244.

[4] Li Y,Geng J,Wang Y,etal.The role of leptin receptor gene polymorphisms in determining the susceptibility and prognosis of NSCLC in Chinese patients[J].J Cancer Res Clin Oncol,2012,138(2):311-316.

[5] Wu X,Zang W,Cui S,etal.Bioinformatics analysis of two microarray gene-expression data sets to select lung adenocarcinoma markergenes[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2012,16(11):1582-1587.

[6] Meek CL,Wallace AM,Forrest LM,etal.The relationship between the insulin-like growth factor-1 axis,weight loss,an inflammation-based score and survival in patients with inoperable non-small cell lung cancer[J].Clin Nutr,2010,29(2):206-209.

[7] Xu YJ,Shao YF,Zhao X,etal.Expression and clinical significance of leptin,the functional receptor of leptin(OB-Rb) and HER-2 in non-small-cell lung cancer:a retrospective analysis[J].J Cancer Res Clin Oncol,2011,137(12):1841-1848.

[8] Terzidis A,Sergentanis TN,Antonopoulos G,etal.Elevated serum leptin levels:a risk factor for non-small-cell lung cancer?[J].Oncology,2009,76(1):19-25.

[9] Weryńska B,Kosacka M,Golecki M,etal.Leptin serum levels in cachectic and non-cachectic lung cancer patients[J].Pneumonol Alergol Pol,2009,77(6):500-506.

[10] Ribeiro R,Araújo A,Lopes C,etal.Immunoinflammatory mechanisms in lung cancer development:is leptin a mediator?[J].J Thorac Oncol,2007,2(2):105-108.

[11] Malli F,Papaioannou A,Gourgoulianis KI,etal.The role of leptin in the respiratory system:an overview[J].Respir Res,2010,11(1):152.

[12] Dutta D,Ghosh S,Pandit K,etal.Leptin and cancer:Pathogenesis and modulation[J].Indian J Endocrinol Metab,2012,16(Suppl 3):S596-S600.

[13] Yuan Y,Zhang J,Cai L,etal.Leptin induces cell proliferation and reduces cell apoptosis by activating c-myc in cervical cancer[J].Oncology Rep,2013,29(6):2291-2296.

[14] Catalano S,Giordano C,Rizza P,etal.Evidence that leptin through STAT and CREB signaling enhances cyclin D1 expression and promotes human endometrial cancer proliferation[J].J Cell Physiol,2009,218(3):490-500.

[15] 胡碧丹,何鳳蓮,方明，等.JAK/STAT3通路在瘦素促進肺癌細(xì)胞增殖機制中的作用[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(19):3184-3187.

[16] Lang K,Ratke J.Leptin and Adiponectin:new players in the field of tumor cell and leukocyte migration[J].Cell Commun Signal,2009,7:27.

[17] Semenza GL.Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine[J].Cell,2012,148(3):399-408.

[18] Semenza GL.Oxygen homeostasis[J].Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med,2010,2(3):336-361.

[19] Semenza GL.Defining the role of hypoxia-inducible factor 1 in cancer biology and therapeutics[J].Oncogene,2010,29(5):625-634.

[20] Graves EE,Maity A,Le QT.The tumor microenvironment in non-small-cell lung cancer[J].Semin Radiat Oncol,2010,20(3):156-163.

[21] Kappler M,Taubert H,Schubert J,etal.The real face of HIF1α in the tumor process[J].Cell Cycle,2012,11(21):3932-3936.

[22] Denko NC.Hypoxia,HIF1 and glucose metabolism in the solid tumour[J].Nat Rev Cancer,2008,8(9):705-713.

[23] Semenza GL.Regulation of cancer cell metabolism by hypoxia-inducible factor 1[J].Semin Cancer Biol,2009,19(1):12-16.

[24] Kondoh H,Lleonart ME,Gil J,etal.Glycolytic enzymes can modulate cellular life span[J].Cancer Res,2005,65(1):177-185.

[25] Rapisarda A,Melillo G.Role of the VEGF/VEGFR axis in cancer biology and therapy[J].Adv Cancer Res,2012,114:237-267.

[26] Yang Y,Sun M,Wang L,etal.HIFs,angiogenesis,and cancer[J].J Cell Biochem,2013,114(5):967-974.

[27] Lu X,Kang Y.Hypoxia and hypoxia-inducible factors:master regulators of metastasis[J].Clin Cancer Res,2010,16(24):5928-5935.

[28] Wong CC,Zhang H,Gilkes DM,etal.Inhibitors of hypoxia-inducible factor 1 block breast cancer metastatic niche formation and lung metastasis[J].J Mol Med(Berl),2012,90(7):803-815.

[29] Trayhurn P.Hypoxia and adipose tissue function and dysfunction in obesity[J].Physiol Rev,2013,93(1):1-21.

[30] Klaffenbach D,Meiβner U,Raake M,etal.Upregulation of leptin-receptor in placental cells by hypoxia[J].Regul Pept,2011,167(1):156-162.

[31] 張妍蓓,方明,何鳳蓮,等.缺氧誘導(dǎo)因子1α調(diào)控人肺腺癌瘦素表達(dá)機制的初步研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2008,88(40):2848-2853.