乙肝病毒耐藥導(dǎo)致慢性重型肝炎的抗病毒治療臨床療效分析

丁崗強(qiáng)康誼劉俊平曾艷麗侯環(huán)榮魏君鋒尚佳

乙肝病毒耐藥導(dǎo)致慢性重型肝炎的抗病毒治療臨床療效分析

丁崗強(qiáng)①康誼①劉俊平①曾艷麗①侯環(huán)榮①魏君鋒①尚佳①

目的：分析乙肝病毒耐藥導(dǎo)致慢性重型肝炎的抗病毒治療臨床療效。方法：選取本院2009年12 月-2012年12月收治的73例于院外口服核苷類似物進(jìn)行抗乙肝病毒治療后出現(xiàn)慢性重型肝炎的患者為研究對(duì)象，按照入院順序分為對(duì)照組38例和觀察組35例。對(duì)照組給予常規(guī)的保肝、減黃、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上繼續(xù)給予核苷類似物恩替卡韋治療。比較兩組治療后死亡率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率及兩組患者治療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血清總膽紅素（T-BILI）、白蛋白（ALB）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）等肝功能指標(biāo)變化。結(jié)果：治療24周后，觀察組死亡率2.86%，明顯低于對(duì)照組的18.42%（χ2=4.523，P=0.036），HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率88.57%，明顯高于對(duì)照組的39.47%（χ2=16.408，P=0.000）。兩組患者治療前ALT、ALB、TBIL、PTA比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)過治療后，對(duì)照組患者的ALT、TBIL均明顯高于觀察組，而ALB、PTA均明顯低于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：對(duì)于乙肝病毒耐藥導(dǎo)致慢性重型肝炎的患者，抗病毒藥物可以降低患者死亡率、提高患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，促進(jìn)肝臟生化功能提高，值得臨床上推廣應(yīng)用。

乙肝病毒耐藥； 慢性重型肝炎； 抗病毒治療； 臨床療效

慢性乙型肝炎病毒（HBV）不斷復(fù)制是導(dǎo)致乙型肝炎病情遷延、進(jìn)展的首要因素，而使用核苷類似物抗病毒治療是乙型肝炎患者最重要、最有效的治療措施，但是文獻(xiàn)[1-3]報(bào)道，HBV容易產(chǎn)生耐藥突變，加快了疾病的發(fā)展，因此，臨床上對(duì)于抗病毒藥物的使用一直存有爭(zhēng)議。本文選取73例于院外口服核苷類似物進(jìn)行抗乙肝病毒治療后出現(xiàn)慢性重型肝炎的患者為研究對(duì)象，分析乙肝病毒耐藥導(dǎo)致慢性重型肝炎的抗病毒治療臨床療效，從而為臨床用藥提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2009年12月-2012年12月收治的73例于院外口服核苷類似物進(jìn)行抗乙肝病毒治療后出現(xiàn)慢性重型肝炎的患者作為研究對(duì)象，按照入院順序?qū)⑵浞譃閷?duì)照組38例和觀察組35例，診斷均符合2010年12月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)聯(lián)合修訂的慢性乙型肝炎防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）院外口服核苷類似物的服藥時(shí)間大于1年；（3）所有患者均知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾使用人工肝、血漿置換、激素等治療方法的患者；（2）合并心、肝、腎、腦、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；（3）合并其他甲型、丙型等肝炎者、藥物性肝病、自身免疫性肝病等；（4）近6個(gè)月內(nèi)應(yīng)用干擾素或胸腺肽等免疫調(diào)節(jié)劑治療的患者。對(duì)照組38例患者中，男22例，女16例；年齡33～59歲，平均（42.5±6.8）歲；乙型肝炎病程2～11年，平均（4.7±1.3）年。觀察組35例患者中，男19例，女16例；年齡31～57歲，平均（43.1±6.7）；乙型肝炎病程3～9年，平均（4.6±1.5）年。兩組患者的性別構(gòu)成比、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)保肝、利膽、退黃治療，并且給予營(yíng)養(yǎng)支持，不加用其他核苷類口服抗病毒藥；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上繼續(xù)給予核苷類似物恩替卡韋分散片（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019）進(jìn)行治療，口服，0.5 mg/d；兩組均連續(xù)治療24周。療程結(jié)束時(shí)，比較兩組治療后死亡率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率及兩組患者治療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、血清總膽紅素（serum total bilirubin，T-BILI）、白蛋白（albumin，ALB）等肝功能指標(biāo)變化以及凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組死亡率和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較 治療24周后，對(duì)照組出現(xiàn)7例死亡，其中3例因肝衰竭死亡，2例因肝腹水死亡，2例因合并消化道出血死亡，死亡率為18.42%；觀察組有1例患者病情加重，出現(xiàn)肝衰竭死亡，死亡率為2.86%，兩組患者死亡率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.523，P=0.036）。對(duì)照組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)15例，陰轉(zhuǎn)率為39.47%；觀察組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)31例，陰轉(zhuǎn)率為88.57%；對(duì)照組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率明顯低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.408，P=0.000）。

2.2 兩組治療前后肝功能變化的比較 兩組患者治療前ALT、ALB、TBIL、PTA比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)過治療后，對(duì)照組患者的ALT、TBIL均明顯高于觀察組，而ALB、PTA均明顯低于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后肝功能變化的比較（±s）

表1 兩組治療前后肝功能變化的比較（±s）

組別 時(shí)間 ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PTA（%）對(duì)照組（n=38） 治療前 492.1±40.8 387.9±25.4 26.5±0.7 34.0±7.3觀察組（n=35） 治療前 489.7±37.1 391.0±27.9 26.8±0.9 34.1±6.8 t1值 - 0.341 1.046 0.015 0.456 P1值 - 0.672 0.238 0.932 0.519對(duì)照組（n=31） 治療后 458.2±51.7 343.5±28.2 29.7±0.8 39.0±5.3觀察組（n=34） 治療后 376.4±43.2 259.8±26.7 41.5±1.1 54.3±7.2 t2值 - 25.3 39.6 15.2 16.9 P2值 - 0 0 0 0

3 討論

HBV感染是臨床上的常見病和多發(fā)病，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，世界范圍內(nèi)超過3億人已經(jīng)感染HBV，而我國(guó)HBV感染率達(dá)57%，并且由于HBV的持續(xù)存在和高病毒載量，肝炎不斷進(jìn)展，導(dǎo)致肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌等發(fā)生，嚴(yán)重威脅者患者的生命安全[5-6]?？共《局委熆裳泳徑M織疾病進(jìn)展，減少和防止肝硬化、肝細(xì)胞癌及并發(fā)癥的發(fā)生[7-8]，目前抗HBV的藥物包括兩大類，即干擾素和核苷類似物，而核苷（酸）類似物由于使用方便、吸收好、副作用等特點(diǎn)成為臨床上常用的抗乙型肝炎病毒藥物。但是在乙型肝炎的常規(guī)治療中，因?yàn)榀煶涕L(zhǎng)、患者的耐受性逐漸降低，會(huì)對(duì)核苷（酸）類似物產(chǎn)生耐藥性，使得HBV產(chǎn)生耐藥性突變，病毒大量復(fù)制，誘發(fā)肝臟嚴(yán)重?fù)p害，出現(xiàn)慢性重型病毒性肝炎，加重疾病的發(fā)展，使得臨床上對(duì)于出現(xiàn)耐藥性導(dǎo)致的慢性重型肝炎是否繼續(xù)接受抗病毒治療一直存有爭(zhēng)議[2]。

本研究資料結(jié)果顯示，觀察組死亡率2.86%，明顯低于對(duì)照組的18.42%，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率88.57%，明顯高于對(duì)照組的39.47%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明對(duì)于出現(xiàn)乙肝病毒耐藥導(dǎo)致慢性重型肝炎的患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上繼續(xù)使用核苷類似物可以降低患者死亡率、提高患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，考慮可能是由于在慢性重型肝炎階段，抗病毒藥物使病毒無法再組裝新的病毒個(gè)體，從源頭上阻止了乙肝病毒的進(jìn)一步侵襲，終止了病毒在患者肝內(nèi)的循環(huán)感染有關(guān)。另外，在肝功能損傷程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)中，PTA和血清膽紅素是評(píng)價(jià)重型肝炎的重要指標(biāo)，本研究中兩組患者治療前ALT、ALB、TBIL、PTA比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后對(duì)照組患者的ALT、TBIL均明顯高于觀察組，而ALB、PTA均明顯低于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明繼續(xù)使用核苷類似物可有效地促進(jìn)慢性乙型肝炎患者肝臟生化功能提高，并改善其肝組織。文獻(xiàn)[9-10]報(bào)道，單獨(dú)使用恩替卡韋，隨著患者服用該藥物的時(shí)間越來越長(zhǎng)，體內(nèi)病毒的耐藥變異將逐漸增加，而聯(lián)合應(yīng)用核苷類似物藥物，患者交叉耐藥不明顯，具體原因有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，對(duì)于乙肝病毒耐藥導(dǎo)致慢性重型肝炎的患者，抗病毒藥物可以降低患者死亡率、提高患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，促進(jìn)肝臟生化功能提高，值得臨床上推廣應(yīng)用。

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Clinical Analysis of Antiviral Therapy for Chronic Severe Hepatitis Triggered by Drug-fast Hepatitis B Virus/

DING Gang-qiang，KANG Yi，LIU J un-ping，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（08）：006-008

Objective：To analyze the clinical effect of antiviral therapy for chronic severe hepatitis triggered by drug-fast hepatitis B virus.Method：73 patients who degenerated into chronic severe hepatitis after the treatment of oral nucleoside analogs in our hospital from December 2009 to December 2012 were selected，and they were divided into the control group for 38 cases and the observation group for 35 cases.The control group was given symptomatic treatment such as routine liver protection，anti choleplania and nutritional support，etc，the observation group was given nucleoside analogues entecavir on the basis of the control group.The mortality rate，HBV-DNA negative conversion rate were compared between the two groups；At the same time，the serum liver function indexes of alanine aminotransferase （ALT），total bilirubin （T-BILI），albumin（ALB） and prothrombin activity （PTA） were also detected and contrastive analyzed.Result：After 24 weeks’ treatment，the mortality rate of observation group was 2.86%，it was significantly lower than 18.42% of the control group（χ2=4.523，P=0.036），the negative rate of HBV-DNA was 88.57%，it was higher than 39.47% of the control group（χ2=16.408，P=0.000）.In addition，there was no significant difference in serum ALT，ALB，TBIL and PTA levels between the two groups before treatment（P＞0.05）；After treatment，the ALT，TBIL in the control group were significantly higher than those in the observation group，while ALB，PTA were significantly lower than those in the observation group （P＜0.05）.Conclusion：For the hepatitis B virus resistance leading to chronic severe hepatitis patients，antiviral drugs can reduce the mortality of patients，improve patient HBV-DNA negative conversion rate，improve the liver function tests，worthy of clinical application.

Drug-fast hepatitis B virus； Chronic severe hepatitis； Antiviral therapy； Clinical effect

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.003

2013-12-23） （本文編輯：歐麗）

①河南省人民醫(yī)院 河南 鄭州 450003

尚佳

First-author’s address：The People’s Hospital of Henan，Zhengzhou 450003，China