R-FND方案與R-CHOP方案治療MALT淋巴瘤的療效評(píng)價(jià)*

王坤薛宏偉趙燕偉朱靜娟王宣

R-FND方案與R-CHOP方案治療MALT淋巴瘤的療效評(píng)價(jià)*

王坤①薛宏偉①趙燕偉①朱靜娟①王宣①

目的：評(píng)價(jià)利妥昔單抗（R）聯(lián)合FND方案與CHOP方案治療MALT淋巴瘤的療效與安全性。方法：將入組初治MALT淋巴瘤患者隨機(jī)分入CHOP方案組及FND方案組，并根據(jù)是否加用利妥昔單抗分為4組：FND組、R-FND組、CHOP組、R-CHOP組。治療后定期隨訪，評(píng)估無失敗生存（FFS）、總生存（OS）。結(jié)果：54例患者中，F(xiàn)ND組與CHOP組比較，治療總有效率分別為57.1%、46.2%（P=0.25），R-FND組與R-CHOP組比較，治療總有效率分別為92.3%、85.7%（P=0.19）。中位隨訪32.4個(gè)月，F(xiàn)ND組與CHOP組3年FFS率分別為35.9%和34.7%（P=0.39）；R-FND組與R-CHOP組3年FFS率分別為69.8%和75.5%（P=0.01）。結(jié)論：FND 與CHOP方案療效相當(dāng)。兩方案聯(lián)合利妥昔單抗，有效率差異不明顯，但R-CHOP方案在無失敗生存更具優(yōu)勢(shì)，且耐受性優(yōu)于R-FND方案。

MALT淋巴瘤； 利妥昔單抗； 氟達(dá)拉濱； CHOP； FND

黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（MALT lymphoma）現(xiàn)仍無標(biāo)準(zhǔn)化療方案，既往臨床多以CHOP、CVP方案等為主。近年來，以氟達(dá)拉濱為代表的新嘌呤類似物在MALT淋巴瘤中的治療價(jià)值得到明確肯定，氟達(dá)拉濱聯(lián)合烷化劑方案（氟達(dá)拉濱+米托蒽醌+地塞米松，F(xiàn)ND）在臨床治療中得到較廣泛應(yīng)用[1]。CD20單克隆抗體作為B細(xì)胞淋巴瘤的劃時(shí)代藥物，其在MALT淋巴瘤治療中的臨床價(jià)值也被證實(shí)[2]。本次研究旨在探索FND方案聯(lián)合CD20單抗一線治療MALT淋巴瘤的療效及耐受性，比較其與CHOP方案聯(lián)合CD20單抗的療效優(yōu)劣性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院腫瘤中心2008年7月-2012年12月期間確診并收治的54例MALT淋巴瘤患者，所有患者均明確診斷為MALT淋巴瘤且均為初治患者，并未接受過放化療（單純抗HP治療失敗除外）。其中男24例，女30例，年齡27～75歲，中位年齡55歲。15例胃MALT淋巴瘤患者，非胃MALT淋巴瘤39例。

1.2 分組及治療方法 納入患者隨機(jī)分為CHOP方案組和FND方案組，根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)情況加用利妥昔單抗，從而將所有患者劃分為4個(gè)治療組：FND組、R-FND組、CHOP組、R-CHOP組。治療方案：（1）FND方案：氟達(dá)拉濱20 mg/m2，第1～5天，靜脈注射；米托蒽醌10 mg/m2，第1天，靜脈注射；地塞米松10 mg/m2，第1～5天，靜脈注射或口服。聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈注射；每28天重復(fù)一療程，連續(xù)6周期；（2）CHOP方案：環(huán)磷酰胺750 mg/m2，第1天，靜脈注射；阿霉素25 mg/m2，第1天，靜脈注射；長春新堿2 mg/m2，第1天，靜脈注射，強(qiáng)的松50 mg/m2，第1～5天，口服。聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈注射；每21天重復(fù)一療程，連續(xù)6周期；應(yīng)用利妥昔單抗患者在治療結(jié)束后繼續(xù)維持治療1年。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 在入組時(shí)和每個(gè)療程前都要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查和血象指標(biāo)的檢測。在第2、4、6個(gè)療程和治療結(jié)束時(shí)還需進(jìn)行腫瘤發(fā)生部位的檢測從而評(píng)估治療療效。隨訪期的檢查每3個(gè)月進(jìn)行1次，連續(xù)2年，以后每6個(gè)月一次。反應(yīng)率和終點(diǎn)評(píng)估參照國際工作組評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。主要終點(diǎn)是治療6個(gè)療程（6個(gè)月）后的有效性。次要終點(diǎn)是6個(gè)療程化療結(jié)束時(shí)的有效性評(píng)估，無失敗生存（FFS）。FFS是指從入組到治療失敗，復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間間隔，根據(jù)Kaplan－Meier方法計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)或Fisher’s檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組治療療效的比較 FND組14例患者，治療總有效率為57.1%（8/14），CR率為42.9%（6/14）。CHOP組13例患者，治療總有效率為46.2%（6/13），CR率為23.1% （3/13），兩組治療總有效率與CR率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.25、0.18）。R-FND組13例患者，治療總有效率為92.3%（12/13），CR率為84.6%（11/13）；R-CHOP組14例患者，治療總有效率為85.7%（12/14），CR率為71.4% （10/14），兩組治療總有效率與CR率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.19、0.26），見表1。

表1 四種方案治療療效的比較

2.2 四組無失敗生存率的比較 隨訪至2013年12月，個(gè)體隨訪時(shí)間12～65月，中位隨訪32.4個(gè)月，F(xiàn)ND組與CHOP 組3年FFS率分別為35.9%和34.7%（P=0.39）；R-FND組與R-CHOP組3年FFS率分別為69.8%和75.5%（P=0.01）。FND方案組與CHOP方案組間無失敗生存率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

MALT淋巴瘤又被稱為結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤，長期存在的抗原刺激是MALT淋巴瘤發(fā)生的重要病因之一，由于慢性炎癥長期刺激或自身免疫應(yīng)答反應(yīng)誘發(fā)B細(xì)胞的堆積，持續(xù)的應(yīng)答反應(yīng)產(chǎn)生多種細(xì)胞毒性產(chǎn)物，誘使基因畸形和基因突變，誘發(fā)多種機(jī)制例如多種途徑激活B細(xì)胞增殖相關(guān)的NF-κB因子，進(jìn)而引起B(yǎng)細(xì)胞增殖的失控和惡性增殖[3-5]?，F(xiàn)在已探明主要有6種微生物與之相關(guān)：幽門螺桿菌（Hp）、海爾曼菌、丙肝病毒、空腸彎曲菌、伯氏疏螺旋體和鸚鵡熱衣原體[6]。O’Rourke[7]證明長期遷延的Hp感染可以誘使裸鼠發(fā)生胃型MALT淋巴瘤。這也提示了Hp根治治療在早期胃型MALT淋巴瘤治療中的地位。其他病菌在MALT淋巴瘤中的病因?qū)W意義還沒有得到確切揭示。

針對(duì)Hp（+）的胃型MALT淋巴瘤，標(biāo)準(zhǔn)的抗Hp根治治療是早期（Ⅰ～ⅡE期）的首選治療，緩解率為77.5%[8]。但獲得緩解患者仍有約30%～50%在1年內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，另有約15%的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)[9]。即約有50%的Hp（+）的胃型MALT患者在接受抗Hp治療后仍需要進(jìn)一步治療，對(duì)于這些抗Hp失敗的早期患者，以及Hp（-）、非胃型、非局限期MALT淋巴瘤患者的治療目前尚未達(dá)成一致意見。既往采用手術(shù)切除、放療、化療，單一或聯(lián)合應(yīng)用。但近來發(fā)現(xiàn)，即使早期胃型MALT亦多為多灶性病變，手術(shù)往往不能達(dá)到根治，復(fù)發(fā)率較高且術(shù)后患者生活質(zhì)量降低，故手術(shù)切除的地位下降。胃MALT淋巴瘤對(duì)放療敏感，對(duì)局限病灶的小劑量（25～35 Gy）累積野照射，可獲得良好的疾病控制[10]。但近年一宗大型臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，早期胃MALT淋巴瘤化療的7.5年無事件生存率為87%。而手術(shù)根治與放療相當(dāng)，均為52%。提示在此類患者中，單獨(dú)的化學(xué)治療是有效和安全的治療選擇，手術(shù)及放療可作為化療無效患者的保留治療手段[11]。

MALT淋巴瘤的化學(xué)治療參考惰性淋巴瘤的治療。近年來惰性淋巴瘤的治療取得了很大進(jìn)展[11]。新型嘌呤核苷類似物包括氟達(dá)拉濱在惰性非霍奇金淋巴瘤，尤其在慢性淋巴細(xì)胞白血病和濾泡性淋巴瘤中抑制靜止期和分裂期細(xì)胞的作用顯著[12]。氟達(dá)拉濱與烷化劑有協(xié)同作用，鑒于含氟達(dá)拉濱的化療方案與傳統(tǒng)聯(lián)合化療方案相比療效明顯，氟達(dá)拉濱已經(jīng)較多應(yīng)用于惰性淋巴瘤的治療。近期多個(gè)大型臨床研究使用化學(xué)及免疫方法治療胃MALT淋巴瘤，證實(shí)氟達(dá)拉濱在治療MALT淋巴瘤方面具有顯著地抗腫瘤活性[13]。本次研究中單純化療治療組間比較，F(xiàn)ND方案與傳統(tǒng)CHOP方案相對(duì)療效相當(dāng)，提示FND在MALT淋巴瘤治療中可作為一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，因本次研究病例數(shù)較少，未產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但FND方案與CHOP方案比較，完全緩解率、總反應(yīng)率均有提高趨勢(shì)，而無失敗生存率也有升高趨勢(shì)，擴(kuò)大入組病例數(shù)后可能會(huì)使差異變得顯著。劉倩平等[14]也得出與之相類似結(jié)果。

利妥昔單抗為單克隆的人CD20抗體，其可通過多種途徑殺滅CD20陽性的B淋巴瘤細(xì)胞，如抗體依賴的細(xì)胞毒作用、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用等[15]。研究還發(fā)現(xiàn)其能提高腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，使聯(lián)合化療獲得較好的療效。利妥昔單抗是應(yīng)用于B細(xì)胞淋巴瘤的單克隆抗體，是一種具有劃時(shí)代意義的藥物，在多種B細(xì)胞淋巴瘤治療中，利妥昔單抗單獨(dú)或聯(lián)合常規(guī)化療方案（如CHOP方案）可以明顯提高患者無事件生產(chǎn)率及總體生存率。本次研究中，聯(lián)合利妥昔單抗組療效顯著優(yōu)于未聯(lián)合單抗組，對(duì)比兩聯(lián)合利妥昔單抗治療組，兩組間治療反應(yīng)相當(dāng)，無顯著差異，再次證實(shí)利妥昔單抗在MALT淋巴瘤中的應(yīng)用價(jià)值。筆者考慮利妥昔單抗所帶來的治療有效率收益顯著，可能掩蓋普通化療方案有效率差異。

本研究對(duì)54例MALT淋巴瘤患者施以不同化療方案，將治療后疾病緩解情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)和比較，發(fā)現(xiàn)化療方案聯(lián)合利妥昔單抗后完全緩解率有顯著提高，并能提高無失敗生存時(shí)間，其組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯。在預(yù)后生存方面，單純FND和CHOP方案完全緩解率、緩解率和無疾病進(jìn)展生存時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合利妥昔單抗的R-FND和R-CHOP方案相比較，其完全緩解率、總反應(yīng)率比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但R-CHOP方案較R-FND方案在無失敗生存期方面有一定優(yōu)勢(shì)，筆者考慮可能與FND所出現(xiàn)的嚴(yán)重骨髓抑制副作用相關(guān)。在總體生存方面，因隨訪時(shí)間較短，有待延長隨訪時(shí)間，進(jìn)一步觀察研究。

在毒性方面，血液系統(tǒng)毒性主要以含氟達(dá)拉濱方案為主，較不含氟達(dá)拉濱方案骨髓抑制比率明顯增高，且骨髓抑制程度較重，其中有2例患者4周期化療后因嚴(yán)重、頑固的Ⅳ度骨髓抑制而終止治療。CHOP方案組主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制較氟達(dá)拉濱方案組為輕，有兩例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制后給予集落刺激因子較快好轉(zhuǎn)。在應(yīng)用利妥昔單抗的患者中有5例合并乙型病毒性肝炎，1例合并丙型肝炎，于化療同時(shí)給予抗病毒治療，未出現(xiàn)肝炎病毒爆發(fā)復(fù)制?？傮w各治療組均有較好的耐受性。

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The Efficacy of R-FND Regimen and R-CHOP Regimen in the Treatment of MALT Lymphoma

WANG Kun，XUE Hong-wei，ZHAO Yan-wei，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（12）：041-043

Objective：To study the efficacy of rituximab （R） plus FND chemotherapy and rituximab plus CHOP chemotherapy for MALT lymphoma.Method：The group initially treated MALT lymphoma patients were randomly divided into the CHOP group and the FND group.According to whether the addition of rituximab were divided into 4 groups：FND group，R-FND group，CHOP group，R-CHOP group.Regular follow-up after treatment，failure free survival（FFS），overall survival （OS） were evaluated.Result：There were 54 patients enrolled onto the study.Overall response rates were 57.1%，46.2% for FND group and CHOP group（P=0.25），92.3% and 85.7% for R-FND group and R-CHOP group（P=0.19）. After a median follow-up of 32.4 months，3-year FFS were 35.9%，34.7% for FND group and CHOP group（P=0.39）. And 69.8%，75.5% for R-FND group and R-CHOP group（P=0.01）.Conclusion：FND regimen has same efficacy toCHOP regimen in overall response rates and FFS.But R-CHOP regimen is superior to R-FND regimen in terms of 3-year FFS. In addition，R-CHOP regimen has a better risk-benefit ratio compared with R-FND regimen.

MALT Lymphoma； Rituximab； Fludarabine； CHOP； FND

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.015

2014-02-27） （本文編輯：歐麗）

山東省科技廳攻關(guān)項(xiàng)目（2009GG2302033）

①青島大學(xué)附屬醫(yī)院 山東 青島 266003

薛宏偉

First-author’s address：The Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266003，China