癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄程度與卒中再發(fā)的Meta 分析

蘭 晶，曹云鵬

大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery，MCA)狹窄是急性卒中常見(jiàn)的血管損傷［1，2］。MCA 狹窄分為癥狀性和無(wú)癥狀性，癥狀性MCA 狹窄是指短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)或缺血性卒中的患者，癥狀表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)定位在MCA 支配區(qū)域，且影像學(xué)顯示MCA 狹窄。癥狀性MCA 狹窄的卒中再發(fā)率較高，癥狀性MCA 狹窄程度與卒中再發(fā)是否相關(guān)既往有過(guò)多項(xiàng)研究，但研究結(jié)果爭(zhēng)議較大［2～9］。因?yàn)镸CA 狹窄程度與卒中再發(fā)的相關(guān)性對(duì)癥狀性MCA 狹窄的二級(jí)預(yù)防有意義，所以本研究采用Meta 分析方法，評(píng)價(jià)癥狀性MCA 狹窄程度與卒中再發(fā)是否相關(guān)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)1970 年～2013 年國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)癥狀性MCA 狹窄與卒中再發(fā)的研究文獻(xiàn);(2)研究對(duì)象為TIA 或缺血性卒中的患者，且有TIA 或卒中的臨床表現(xiàn)或影像學(xué)證據(jù);(3)入組患者均經(jīng)影像學(xué)檢查(TCD、MRA 或CTA)證實(shí)有MCA 狹窄;(4)研究對(duì)MCA 狹窄程度進(jìn)行分組，并具體描述了分組依據(jù);(5)研究以卒中再發(fā)作為預(yù)后指標(biāo)之一;(6)研究類型為病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究;(7)中位隨訪時(shí)間不少于6 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)樣本量過(guò)小，病例數(shù)少于10 例;(2)無(wú)原始數(shù)據(jù)或無(wú)法查到原文的文獻(xiàn);(3)研究對(duì)象同時(shí)伴有顱外動(dòng)脈或除MCA 以外的其他顱內(nèi)動(dòng)脈的狹窄;(4)研究對(duì)象為無(wú)癥狀性MCA 狹窄。

1.2 檢索策略 數(shù)據(jù)庫(kù):英文文獻(xiàn)檢索選擇Medline、Emabse 和Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù);中文文獻(xiàn)檢索選擇萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文庫(kù)、中國(guó)引文數(shù)據(jù)庫(kù)(中國(guó)知網(wǎng)、清華同方數(shù)據(jù)庫(kù))。文獻(xiàn)年限及語(yǔ)言:1970 年～2013 年的中文及英文文獻(xiàn)全文。關(guān)鍵詞的選擇:中文關(guān)鍵詞包括:顱內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、狹窄、卒中、預(yù)后。檢索時(shí)采用“顱內(nèi)動(dòng)脈or 大腦中動(dòng)脈”and“狹窄”and“卒中or 再發(fā)or 預(yù)后”。英文關(guān)鍵詞包括:intracranial artery、middle cerebral artery、stenosis、stroke、recur、stenosis，采用的關(guān)鍵詞之間的關(guān)系同中文檢索。其他:除了通過(guò)以上關(guān)鍵詞檢索外，從已檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，防止文獻(xiàn)的遺漏。若檢出文獻(xiàn)只有摘要或研究資料數(shù)據(jù)不全，則通過(guò)郵件向文獻(xiàn)通訊作者索取全文以及相關(guān)數(shù)據(jù)資料。

1.3 資料提取 患者數(shù)據(jù)由2 名獨(dú)立的研究員從符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究中提取，這些數(shù)據(jù)包括患者的一般情況、MCA 狹窄程度的分組、各組研究對(duì)象的總數(shù)及隨訪期間卒中再發(fā)的數(shù)量，有爭(zhēng)議的數(shù)據(jù)由第3 位獨(dú)立的研究員進(jìn)行提取。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 應(yīng)用Newcastle-Ottawa 量表［10］進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)項(xiàng)目主要包括對(duì)象選擇、可比性、結(jié)局或暴露3 個(gè)項(xiàng)目，納入≥7 分的研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 數(shù)據(jù)的分析應(yīng)用Review Manager 5.2 軟件。采用Cochrane q 檢驗(yàn)評(píng)價(jià)各個(gè)研究結(jié)果的異質(zhì)性，P≥0.1 表示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性;P＜0.1 表示研究間存在異質(zhì)性。若無(wú)異質(zhì)性則采用固定效應(yīng)模型分析，若存在異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。提取數(shù)據(jù)均為二分類變量資料，采用Mantel-Haenszel法進(jìn)行分析，采用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出256 篇文獻(xiàn)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選后，最終納入6 篇文獻(xiàn)。納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)(見(jiàn)表1)。

表1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 中度狹窄組和重度狹窄組卒中再發(fā)率比較 6 篇文獻(xiàn)均對(duì)中度狹窄組和重度狹窄組的卒中再發(fā)率進(jìn)行了研究，納入研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.83)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示重度狹窄組的卒中再發(fā)率高于中度狹窄組［MD=0.46，95%CI(0.25，0.82)，P=0.009］。

2.2.2 重度狹窄組和閉塞組卒中再發(fā)率比較4 篇文獻(xiàn)對(duì)重度狹窄組和閉塞組的卒中再發(fā)率進(jìn)行了研究，納入研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.64)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示重度狹窄組的卒中再發(fā)率高于閉塞組［MD=2.02，95%CI(0.86，4.74)，P=0.10］。

2.2.3 中度狹窄組和閉塞組卒中再發(fā)率比較4 篇文獻(xiàn)對(duì)中度狹窄組和閉塞組的卒中再發(fā)率進(jìn)行了研究，納入研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.58)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta 分析結(jié)果顯示中度狹窄組與閉塞組的卒中再發(fā)率無(wú)顯著差異［MD=0.97，95%CI(0.44，2.14)，P=0.94］。

3 討論

MCA 狹窄可分為癥狀性和無(wú)癥狀性MCA 狹窄。癥狀性MCA 狹窄指影像學(xué)顯示MCA 管腔狹窄，且臨床表現(xiàn)及影像學(xué)定位在MCA 支配區(qū)域的短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)或缺血性卒中。沒(méi)有MCA 支配區(qū)域的TIA 或缺血性卒中的表現(xiàn)，僅有MCA 管腔狹窄的患者稱為無(wú)癥狀性MCA 狹窄。

目前認(rèn)為癥狀性MCA 狹窄的惡性度較無(wú)癥狀性MCA 狹窄高。一方面，無(wú)癥狀性MCA 狹窄的卒中發(fā)生率較小［11，12］;而癥狀性MCA 狹窄的卒中再發(fā)率較高［2，3，13］。研究表明癥狀性MCA 狹窄的缺血事件發(fā)生率約為無(wú)癥狀性MCA 狹窄患者的4 倍，甚至高于癥狀性頸外動(dòng)脈狹窄［14］，考慮這是由于形成MCA 狹窄的斑塊不同所致。癥狀性MCA 狹窄較無(wú)癥狀性MCA 狹窄來(lái)說(shuō)，粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)區(qū)增多，新生血管及血栓形成較多［15］。高分辨率MRI同樣表明兩者斑塊的影像學(xué)表現(xiàn)不同［16，17］，癥狀性MCA 狹窄檢測(cè)到的斑塊內(nèi)出血及斑塊表面不規(guī)則更常見(jiàn)，所形成的MCA 狹窄程度較大。另一方面，癥狀性MCA 狹窄程度較無(wú)癥狀性狹窄更易進(jìn)展［18］，因?yàn)檫M(jìn)展性MCA 狹窄是卒中發(fā)生的獨(dú)立影響因素［3］，所以認(rèn)為癥狀性MCA 狹窄的卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大。卒中再發(fā)指既往有缺血性卒中或TIA 病史的患者再次發(fā)生缺血性卒中或TIA 事件，每年美國(guó)的卒中再發(fā)占所有卒中事件的23.3%［19］。不僅卒中再發(fā)率較高，卒中再發(fā)的致殘率也較高，高達(dá)44%，因此研究癥狀性MCA 狹窄與卒中再發(fā)的相關(guān)聯(lián)系很有意義。通常應(yīng)用MRA 或者TCD 對(duì)MCA狹窄程度進(jìn)行分組。MRA 對(duì)MCA 狹窄程度分組的標(biāo)準(zhǔn)為:管腔直徑＜50%正常管腔直徑為MCA 輕度狹窄;50%～70%為中度狹窄;≥70%為重度狹窄。TCD 可以根據(jù)收縮峰血流流速或平均血流流速進(jìn)行分組:以收縮峰血流流速為標(biāo)準(zhǔn)，160～200 cm/s為輕度狹窄;＞200～280 cm/s 為中度狹窄;≥280 cm/s 為重度狹窄。以平均血流流速為標(biāo)準(zhǔn)，100～120 cm/s 為輕度狹窄;＞120～180 cm/s 為中度狹窄;≥180 cm/s 為重度狹窄。收縮峰血流流速比平均血流流速更精確。TCD 還可以檢測(cè)腦血管舒縮活性和腦血管儲(chǔ)備，研究表明腦血管舒縮活性下降和腦血管儲(chǔ)備受損與狹窄程度相關(guān)。癥狀性MCA狹窄程度與卒中再發(fā)是否相關(guān)既往有過(guò)多項(xiàng)研究，但研究結(jié)果爭(zhēng)議較大。早在1986 年Bogousslavsky J等［8］研究表明，MCA 中度狹窄和重度狹窄的卒中再發(fā)率沒(méi)有明顯差異，僅MCA 中度狹窄的預(yù)警性TIA發(fā)生率遠(yuǎn)高于MCA 重度狹窄。之后Arenillas JF等［3］和Gong X 等［7］研究表明，重度狹窄組的卒中再發(fā)率最高，但差異并不顯著。但國(guó)內(nèi)研究結(jié)果并非如此，劉俊艷等［4］的研究表明，重度狹窄組卒中再發(fā)率高于中度狹窄組和閉塞組，差異顯著，Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)MCA 狹窄程度是卒中再發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。祁風(fēng)等［5］的研究同樣表明重度狹窄組卒中再發(fā)率最高，卒中再發(fā)與血管狹窄程度相關(guān)。但張榮偉等［9］研究認(rèn)為閉塞組卒中再發(fā)率最高，高于中度狹窄組和重度狹窄組，差異顯著。唐圣桃等［6］的研究支持國(guó)外觀點(diǎn)，認(rèn)為重度狹窄患者的卒中再發(fā)比中度狹窄組和閉塞組的再發(fā)率高，但差異并不顯著。

針對(duì)上述爭(zhēng)議，本研究納入6 篇文獻(xiàn)，共491 例數(shù)據(jù)，采用Meta 分析對(duì)癥狀性MCA 狹窄程度與卒中再發(fā)的關(guān)系進(jìn)行研究。結(jié)果顯示:重度狹窄組的卒中再發(fā)率顯著高于中度狹窄組和閉塞組，閉塞組和中度狹窄組的卒中再發(fā)率幾乎相同。如何解釋MCA重度狹窄與中度狹窄的卒中再發(fā)率的差異，首先應(yīng)考慮MCA 狹窄的形成機(jī)制。影像學(xué)檢測(cè)到的動(dòng)脈狹窄應(yīng)考慮是由于動(dòng)脈自身原因或者是由于動(dòng)脈栓塞所致。針對(duì)中國(guó)人群的一項(xiàng)研究表明，MCA 狹窄的患者再次復(fù)查TCD 時(shí)，71%的MCA 狹窄仍顯示流速異常［25］。如果MCA 狹窄是由動(dòng)脈栓塞而不是由MCA自身原因所致的狹窄，那么MCA 狹窄可以快速再通，再次復(fù)查TCD 時(shí)應(yīng)能檢測(cè)到MCA 流速恢復(fù)正常。因此考慮這種狹窄是由于MCA 自身原因所致的狹窄，MCA 狹窄程度減輕的可能性相對(duì)較小。

其次應(yīng)考慮卒中再發(fā)的形成機(jī)制。一項(xiàng)對(duì)MCA 狹窄影像學(xué)表現(xiàn)的研究認(rèn)為，血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制是MCA 狹窄導(dǎo)致卒中的重要機(jī)制。因?yàn)镸CA 重度狹窄的遠(yuǎn)端血流動(dòng)力學(xué)較中度狹窄更不穩(wěn)定，卒中再發(fā)率更高。另一方面，MCA 狹窄是一個(gè)動(dòng)態(tài)疾病，能夠進(jìn)展或者退化。研究表明進(jìn)展性MCA 狹窄的卒中再發(fā)率較高［3］。又因?yàn)镸CA 狹窄程度是MCA 進(jìn)展的獨(dú)立影響因素［3，18］，因此MCA 重度狹窄更可能引起進(jìn)展性MCA 狹窄，進(jìn)而導(dǎo)致較高的卒中再發(fā)率。關(guān)于重度與閉塞組的卒中再發(fā)率的差異，同樣應(yīng)該從發(fā)病機(jī)制來(lái)看。卒中再發(fā)多發(fā)生于狹窄血管支配區(qū)域，癥狀性MCA 狹窄卒中再發(fā)也是如此［13］。因?yàn)镸CA 重度狹窄遠(yuǎn)端是由MCA 供血，而MCA 閉塞遠(yuǎn)端是由周圍代償血管供血，所以MCA 重度狹窄遠(yuǎn)端血流動(dòng)力學(xué)更不穩(wěn)定，而MCA閉塞遠(yuǎn)端反而相對(duì)來(lái)說(shuō)血流動(dòng)力學(xué)較穩(wěn)定，因此重度狹窄的卒中再發(fā)率高于閉塞組。本研究對(duì)癥狀性MCA 狹窄卒中再發(fā)的二級(jí)預(yù)防有重要意義?？紤]到MCA 重度狹窄卒中再發(fā)率較高，所以在此類患者的二級(jí)預(yù)防中應(yīng)考慮行強(qiáng)化治療。當(dāng)然，本研究也存在局限性:(1)因?yàn)榧{入研究的數(shù)量有限，所以未做漏斗圖，不排除存在發(fā)表偏倚的可能性;(2)納入研究對(duì)于MCA 狹窄程度的分組標(biāo)準(zhǔn)不完全相同;(3)各項(xiàng)研究的結(jié)局指標(biāo)為腦血管事件再發(fā)，并不是MCA 狹窄支配區(qū)域的卒中再發(fā)，關(guān)于MCA 狹窄支配區(qū)域的卒中再發(fā)尚需相關(guān)研究。

結(jié)論:癥狀性MCA 狹窄程度與卒中再發(fā)相關(guān)，MCA 重度狹窄的卒中再發(fā)率最高。

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