重癥肌無力的治療現(xiàn)狀

黃玲綜述 尹世敏，王磊審校

綜 述

重癥肌無力的治療現(xiàn)狀

黃玲綜述 尹世敏，王磊審校

重癥肌無力；治療；現(xiàn)狀

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病，其年發(fā)病率為5.3(1.7～21.3)/100萬，患病率為77.7(15～179)/100萬[1]。MG發(fā)病機制錯綜復雜，有多種因素和環(huán)節(jié)影響其發(fā)生、發(fā)展及轉歸，依據(jù)其發(fā)病機制和臨床分型，治療方法也不同[2]。MG是一種可治療的免疫性疾病，本文就其各種治療現(xiàn)狀做一綜述。

1 膽堿酯酶抑制劑(cholinesterase inhibitors，ChEI)

ChEI是對癥治療MG的一線藥物。通過抑制膽堿酯酶活性，抑制乙酰膽堿的降解過程，增加其與受體結合的機會，從而改善肌無力癥狀。對首發(fā)MG的兒童，現(xiàn)仍主張先試用ChEI治療。對于一些早期輕型和單純眼肌型患者單用該藥即可緩解癥狀，但該類藥物對多數(shù)患者的癥狀改善不持久。另外，對肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(MuSK-Ab)陽性的MG患者該類藥物治療效果不佳[3]。該類藥物只是對癥治療，因其對神經(jīng)肌肉接頭遭受的自身免疫攻擊沒有根本的治療作用，所以易掩蓋疾病本身的進展過程，長期應用不利于乙酰膽堿受體(AChR)的修復。臨床最常用的是溴吡斯的明，起始劑量一般為30～60 mg口服，4～6 h 1次，常用量90～720 mg/d[4]。此類藥物不良反應為毒覃堿樣反應，可用阿托品拮抗。溴吡斯的明每天總量超過450 mg時可因神經(jīng)肌肉傳遞去極化阻滯而導致肌無力加重伴肌束震顫，甚至出現(xiàn)膽堿能危象，偶可影響凝血系統(tǒng)而導致出血傾向。

2 胸腺切除

80%以上的MG患者合并胸腺異常，10%～15%的MG患者合并胸腺瘤[5]。其治療機制是通過切除胸腺組織，以終止持續(xù)的抗原刺激、阻止自身免疫反應的抗原產(chǎn)生，去除在胸腺內合成乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)的環(huán)節(jié)。有證據(jù)表明體外培養(yǎng)的胸腺細胞能產(chǎn)生 AChR-Ab，而且MG患者胸腺切除后其細胞免疫、體液免疫均受到抑制，且AChR-Ab抗體減少[6]。

長期以來，MG患者是否進行胸腺切除一直是個研究熱點。對于伴有胸腺瘤的患者，無論MG癥狀輕重均應行胸腺切除治療。多項結果顯示所有應用藥物治療不能獲得臨床緩解的早發(fā)型MG 均應早期切除胸腺，此類患者多存在胸腺增生肥大，宜在致病的特異性T 細胞在外周定居和廣泛播散之前及早切除胸腺。相對較重患者，特別是全身型合并AChR-Ab陽性的MG患者，臨床癥狀則可能在手術后得到緩解。對于MuSK-Ab陽性的患者，有研究者認為胸腺切除對緩解患者癥狀效果較差[3]；AChR-Ab陰性的全身型患者不建議胸腺切除[7]；但胸腺切除能否阻止患者從眼肌型進展為全身型目前尚不清楚。而晚發(fā)型MG是否行胸腺切除則存在爭議。理論上患兒胸腺切除應推遲到青春期后，但對于藥物治療效果不佳、反復發(fā)生肌無力危象、影響身心發(fā)育的患兒建議手術切除胸腺。國外的研究顯示胸腺手術最小年齡為4歲，目前國內5歲患兒行手術切除胸腺也不少見[8]。自開展胸腺切除治療MG后，降低了MG危象發(fā)生率，且病情嚴重者減少；但這尚屬經(jīng)驗性而非循證性，應進行大樣本、隨機、分層、對照試驗，但倫理上尚有一定困難。

3 免疫抑制劑

免疫抑制劑治療MG的機制為抑制病理性自身抗體的產(chǎn)生，達到誘導維持和緩解疾病的目的，提示此法需要長期治療。

3.1 糖皮質激素(glucocorticoids，GC) 目前治療MG最常用、有效的免疫抑制劑為糖皮質激素。其治療MG的主要作用機制是通過抑制淋巴細胞的活化和增殖，降低細胞因子表達，抑制AChR-Ab的生成，增加突觸前膜ACh的釋放、促使運動終板再生和修復，增加突觸后膜 AChR數(shù)量[9]。其能減少MG患者胸腺生發(fā)中心的數(shù)量、大小[10]。其主要用于ChEI療效不滿意的患者，病情迅速惡化或胸腺切除圍手術期免疫抑制治療者。研究表明在MG早期應用糖皮質激素效果明顯，對于眼肌型重癥肌無力患者，激素治療可延緩及降低其向全身型重癥肌無力的發(fā)生[11]。目前常用的治療方法包括：(1)小劑量遞增療法，該法可用于大多數(shù)MG患者，對于為避免肌無力癥狀一過性加重，且不能耐受大劑量沖擊治療的患者適用。潑尼松按體質量0.5～1.0 mg·kg-1·d-1晨服；或20 mg/d晨服，緩慢加量到最大有效劑量，病情穩(wěn)定后再逐漸減至最小有效劑量維持。缺點是：起效慢，于有些病例難以確定最大有效劑量，易出現(xiàn)高血壓、糖尿病、骨質疏松、柯興綜合征等不良反應。(2)沖擊療法[4]，主要用于重癥患者，目前常用甲潑尼龍1 g靜脈滴注，連用3～5 d；之后遞減至最低有效劑量口服、甚至隔日口服。其優(yōu)點是癥狀緩解迅速，不良反應相對較少。但是，大劑量沖擊可阻滯突觸前膜ACh釋放，導致部分患者的癥狀在用藥后1周左右加重，誘發(fā)肌無力危象。激素治療無一例外需長期維持用藥，雖能改善癥狀，但與劑量相關的不良反應時常發(fā)生。另外，糖皮質激素在減量的過程中肌無力癥狀可能復發(fā)，在減量速度過快時可能誘發(fā)肌無力危象。

3.2 化學免疫抑制劑治療 盡管化學免疫抑制劑多為非特異性免疫抑制劑，但對于MG患者的療效較好，可用于減少激素用量及其不良反應，尤其在激素遞減期。此類藥物可延長緩解期、避免癥狀反復。目前用于MG的化學免疫抑制劑種類繁多，需根據(jù)患者的個人情況、臨床特點分型等運用治療方案、治療藥物劑量個體化治療。

3.2.1 硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)： 該藥是一種嘌呤類化合物，可抑制CD4 T細胞和IL-2受體，抑制細胞及體液免疫，干擾T、B細胞增殖。一般成人初始劑量為50 mg/d，每周增加50 mg/d，至2～3 mg·kg-1·d-1，分2～3次口服。部分患者在接受硫唑嘌呤治療10～14 d內可出現(xiàn)流感樣特異性反應，此時應停藥。通?；颊邔υ撍幍哪褪苄暂^好，不良反應有肝損害、急性胰腺炎、骨髓抑制、增加腫瘤及致畸性的風險，該風險可能與劑量和療程相關。在治療前或治療早期即出現(xiàn)硫唑嘌呤相關性白細胞減少癥者應進行硫代嘌呤甲基轉移酶水平測定，同時減少劑量甚至停用。該藥起效緩慢，一般在4～12個月后起效。硫唑嘌呤曾是輔助激素減量、替代激素治療的首選藥，其使用效果肯定。近些年因其使用與淋巴瘤發(fā)生可疑相關的報道，所以受到了爭議[12]。但因其治療費用相對低廉，在一些地區(qū)仍作為首選藥物使用。

3.2.2 環(huán)孢素-A(cyclosporine-A，CsA)： 環(huán)孢素是目前使用廣泛、可靠的治療MG的化學免疫抑制劑。其作用機制通過阻斷神經(jīng)鈣調蛋白的信號路徑，干擾白細胞介素-II生成，抑制輔助性T細胞功能從而緩解癥狀。起始劑量為4～6 mg·kg-1·d-1，分2次使用，可逐漸增加劑量，其有效血濃度為100～150 ng/L，起效需要1～3個月，6～7個月效果明顯，不良反應小[13，14]。其主要不良反應為腎毒性，減藥或停藥后可恢復，長期使用需要監(jiān)測腎功能。

3.2.3 嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)： 嗎替麥考酚酯是新型的、相對特異的化學免疫抑制劑，其活性代謝產(chǎn)物阻斷了T細胞和B細胞的合成，阻礙淋巴細胞增殖，最終達到免疫抑制的作用[15]。多項研究顯示其治療效果好、安全系數(shù)高。國內有研究顯示[16]，治療MG的MMF劑量為1.5～2.0 g/d，其血藥谷濃度集中在1～3.5 mg/L。大劑量MMF治療可導致骨髓抑制，治療中需要監(jiān)測血常規(guī)及其血藥濃度，其起效在6個月后。

3.2.4 他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)： FK506是一種強力的新型免疫抑制劑，其作用機制與環(huán)孢素類似，其抑制T細胞的增殖、抑制骨骼肌細胞RyR介導的鈣離子釋放，其對RyR抗體陽性的MG患者癥狀改善持久。多項研究顯示[17，18]，其對難治的、其他免疫抑制劑反應性差的MG等有顯著的療效。起始劑量為0.05～0.1 mg·kg-1·d-1，分2次，直至調整劑量使血漿谷濃度達到5～15 ng/ml[19]。研究發(fā)現(xiàn)給予MG患者FK506治療2年，其療效明顯超過短期應用。通過對CYP3A5基因型的研究，為患者治療劑量選擇、效果評價、節(jié)省治療費用提供了可靠依據(jù)[20]。在治療過程中少數(shù)患者可出現(xiàn)高血壓、血糖、血脂升高和消化道出血等，不良反應相對較小，其腎毒性低于CsA,是目前治療MG比較有前途的藥物。

3.3 環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX) 環(huán)磷酰胺為一種烷化劑，作為細胞毒性藥物其具有抗腫瘤和免疫抑制雙重作用。廣泛用于實體瘤的藥物化療和自身免疫性疾病。環(huán)磷酰胺能破壞細胞內DNA、抑制RNA的合成，抑制體液免疫，對B淋巴細胞抑制作用尤著，在治療MG取得了不錯的療效。多用于胸腺瘤切除患者，也可用于相對難治、病程長的病例。其誘導緩解率近似激素，但不良反應比激素嚴重，包括骨髓抑制、出血性膀胱炎、肝腎損害、胃腸道反應、生殖功能影響等。國內常用起始劑量成人靜脈滴注400～800 mg/周，或100 mg/d，分2次口服，直至總量10 g，一般在4～6 g時起效。有報道還顯示因其對體液免疫的抑制作用使其在大劑量沖擊療法時削弱機體的免疫系統(tǒng)、并起到免疫重建作用，可嘗試用于對其他治療都有抵抗的MG患者[21，22]。

3.4 靜脈注射丙種球蛋白治療(intravenous immunoglobulin，IVIG)和血漿置換(plasma exchange，PE) 對于急性進展迅速惡化、肌無力危象或胸腺切除術前準備等MG患者可應用PE和IVIG進行短期免疫治療，盡快緩解癥狀為后續(xù)治療贏得機會和時間。PE采用健康人血漿和血漿代用品置換患者血漿，通過血漿非選擇性分離，使外周循環(huán)中AChR-Ab濃度迅速降低，達到治療目的。PE可于數(shù)天內改善大部分MG患者的癥狀，其短期治療效果肯定[9，23]。PE改善呼吸肌功能效果好，對 IVIG 抵抗的患者也可能有效，對全身性MG患者療效優(yōu)于IVIG[7]。PE應用純血漿能及時補充丟失的凝血因子，符合生理特點。相比而言，IVIG 的不良反應更小、治療方法簡便安全。IVIG通過使用外源性免疫球蛋白競爭自身抗體與靶向位點結合，中和致病性抗體并減少自身抗體生成達到治療效果。一般于5 d內起效，持續(xù)時間數(shù)周至2個月。此2種治療持續(xù)時間有限，不能阻斷自身抗體的產(chǎn)生，因而不能阻斷疾病進展。

4 特異性免疫治療

特異性免疫治療是針對自身免疫反應靶細胞或靶器官的特異性治療，相比非特異性的免疫抑制劑治療過程中引起的機體免疫功能紊亂，特異性免疫治療清除抗體特異性強、機體不良反應小、作用快速安全、改善癥狀更明顯。免疫吸附療法(immunoabsorption，IA)是用高度特異性的抗原或抗體等制成吸附劑，即可選擇性或特異性地吸附清除體內相應的致病因子，以達到治療疾病的目的[24]。利用與AchR-Ab有特殊親和力的配體制備過濾柱，有效地去除AchR-Ab、相關補體及免疫復合物，恢復患者正常的神經(jīng)肌肉傳導功能，恢復患者的肌力。該法AChR-Ab清除率高而對IgA和IgM清除率低，克服了PE需要補充大量血漿，減少發(fā)生血源性疾病的風險，并減少體內蛋白質和凝血因子的丟失，且治療費用低廉,有望成為替代PE的一種安全有效的治療方法。隨著免疫分子學的發(fā)展，特異性免疫治療是未來MG治療發(fā)展的方向。

5 造血干細胞移植(stem cell transplantation，SCT)

對于病情嚴重、肌無力危象、常規(guī)治療無效、甚至可能導致死亡的病例，可選用造血干細胞移植。其治療機制通過大劑量化療和/或放療，使機體免疫過度抑制，然后回輸經(jīng)體外免疫凈化處理的造血干細胞，重建患者的造血和免疫功能，從而糾正其自身免疫功能紊亂，緩解癥狀[25]。該療法國內外治療病例較少，療效尚不確切，許多問題尚需進一步闡明。

6 中醫(yī)藥治療

中藥協(xié)同治療在治療MG方面也發(fā)揮著巨大的優(yōu)勢。祖國醫(yī)學稱重癥肌無力為“痿證”，認為其病機為脾胃虛弱、陽明經(jīng)氣血不足，治療時主要以溫腎健脾、益氣活血為主攻。臨床上多重用黃芪，同時配合針灸等治療MG取得了良好的效果，通過促進機體細胞免疫功能，削弱或者消除抑制性淋巴細胞活性，增強 T淋巴細胞活性，對細胞免疫起到調節(jié)作用[26，27]。相對于西藥治療，中藥治療因無明顯不良反應，值得進一步規(guī)范研究。

7 其他治療

對于少數(shù)難治性MG患者，或不能耐受激素與上述一種或多種免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者，可以考慮應用利妥昔單抗(rituximab)治療[28]，利妥昔單抗屬單克隆抗體類藥物，報道顯示其可改善難治性MG 患者的癥狀，且對MuSK抗體陽性患者有效[29],其不良反應少、對靶向B細胞更有選擇性，治療前景好，但目前運用范圍有限，尚無統(tǒng)一的給藥方法。國內外的研究發(fā)現(xiàn)β2-AR激動劑也可明顯改善MG患者的癥狀[30]。另外有研究報道依那西普(etanercept，重組的人腫瘤壞死因子的p75受體蛋白)對部分慢性激素依賴及多數(shù)頑固 MG患者可能有效。對一般免疫抑制劑治療無效的患者，選用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)也是治療方法之一[31]。另外免疫調節(jié)劑治療例如胸腺肽注射液輔助治療也取得一定的療效。但是這些治療方法目前均缺乏大規(guī)模臨床研究。

8 前 景

與其他自身免疫性疾病一樣，MG的治療一直困擾著廣大患者和醫(yī)務人員。如何延長MG患者癥狀復發(fā)時限、阻止病程進展、提高藥物特異性、減少藥物不良反應、提高患者依從性仍是廣大醫(yī)務人員面臨的重大難題。利用免疫系統(tǒng)的調節(jié)網(wǎng)絡可能是MG的有效治療方向，而從病理免疫產(chǎn)生的機制中尋找新的分子靶點、深入基因治療，盡快研制出既能維持機體免疫功能、又能抑制或清除異常的自身免疫T細胞和抗體反應的新型免疫抑制劑值得我們探索。隨著科學的發(fā)展，價格低廉、不良反應小、治療靶點精確的特效藥物將指日可待。

1 Car AS,Cardwell CR,McCarron PO,et a1.A systematic review of population based epidemiological studies in Myasthenia Gravis[J].BMC Neuro1,2010,10:46．

2 Gilhus NE.Autoimmune myasthenia gravis[J].Expert Rev Neurother,2009,9(3):351-358.

3 Evoli A,Bianchi MR,Riso R,et al.Response to therapy in myasthenia gravis with anti-MuSK antibodies[J].Ann NYAcad Sic,2008,1132:76-83.

4 中國免疫學會神經(jīng)免疫分會,中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)免疫學組.中國重癥肌無力診斷和治療專家共識[J].中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2012，19(6):401-408.

5 高凱軍,王宇,李柱一.重癥肌無力伴胸腺瘤38例病理與臨床分析[J].武警醫(yī)學,2012,23(3):259-261.

6 張慜,李柱一.胸腺與重癥肌無力[J].中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志,2011,18(5):361-364.

7 Guptill JT,Sanders DB.Update on muscle-specific tyrosine kinase antibody positive myasthenia gravis[J].Curr Opin Neurol,2010,23(5):530-535.

8 謝頌平,黃杰.胸腺切除術治療兒童單純眼肌型重癥肌無力的臨床分析[J].臨床外科雜志,2010,18(1):40-41.

9劉玉禎,陳金亮,王殿華,等.重癥肌無力危象96例臨床分析[J].疑難病雜志,2010,9(8):623-624.

10 Berrih-Aknin S,Ragheb S,Le Panse R,et al.Ectopic germinal centers, BAFF and anti-B-cell therapy in myasthenia gravis[J].Autoimmun Rev,2013,12(9, SI):885-893.

11 Kupersmith MJ.Ocular myasthenia gravis: treatment successes and failures in patients with long term follow up[J].Neurology,2009,72(11):A440-A441.

12 Pedersen E,Pottegaard A,Hallas J,et al.Use of azathioprine for Non-Thymoma myasthenia and risk of cancer: a nationwide Case-Control study in Denmark[J].Neurology,2013,80(S):942-948.

13 Juel VC,Massey JM.Autoimmune myasthenia gravis:Recommendations for treatment and immunologic modulation[J].Curr Treat Options Neurol,2005,7(1):3-14.

14 Nagane Y,Suzuki S,Suzuki N,et al.Factors associated with response to calcineurin inhibitors in myasthenia gravis[J].Muscle Nerve,2010,41(2):212-218.

15 Lim A,Donnan G,Chambers B,et al.Mycophenolate mofetil substitution for cyclosporine-dependent myasthenia gravis and nephrotoxicity[J].Intern Med J,2007,37(1):U7-55.

16 陳頔,劉蕾,彭丹濤,等.重癥肌無力患者嗎替麥考酚酯的血藥濃度監(jiān)測[J].中國藥學雜志,2009,44(8):615-619.

17 Ponseti JM,Gamez J,Azem J,et al.Tacrolimus for myasthenia gravis: a clinical study of 212 patients[J].Ann N Y Acad Sci,2008,1132:254-263.

18 陳玉萍，王衛(wèi)，王中魁，等.他克莫司治療重癥肌無力療效及安全性評價[J].中華內科雜志，2013，52(7)：567-569.

19 Yoshikawa H,Kiuchi T,Saida T,et al.Placebo-controlled study of tacrolimus in myasthenia gravis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82(9):970-977.

20 裴耀華,王磊,史延鋒,等.他克莫司治療慢代謝型重癥肌無力的療效[J].廣東醫(yī)學,2012,33(7):1004-1005.

21 馮慧宇，劉衛(wèi)彬，黃鑫，等小劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質激素治療Ⅰ/Ⅱ型重癥肌無力的療效與安全性觀察[J].中華醫(yī)學雜志，2012，92(33)：2323-232.

22 DeZern AE, Styler MJ, Drachman DB, et al.Repeated treatment with high dose cyclophosphamide for severe autoimmune diseases[J].Am J Blood Res, 2013,3:84-90.

23 劉玉禎,陳金亮,王殿華,等.重癥肌無力危象96例臨床分析[J].疑難病雜志,2010,9(8):623-624.

24 Lendiani G,Cipriani S,Passalacquass X,et al.Plasmaperfusion on triptophan columns can improve the clinical outcome of patients affected with myasthenia gravis[J].Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol,2003,31(1):69-79.

25 李亞紅,李凱.血漿置換聯(lián)合自體干細胞移植治療重癥肌無力1例[J].疑難病雜志,2011,10(4):281.

26 員珊,王珩,陳秀菊,等.重癥肌無力的中西醫(yī)治療進展[J].中國醫(yī)藥導報,2013,10(7):27-29.

27 王養(yǎng)富.重癥肌無力中醫(yī)治療研究進展[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2012,5(1):72-74.

28 Lau AYL, YY Chan AYY, Mok VCT. Refractory bulbar and respiratory dysfunction in a young Chinese woman with seronegative, Muscle-specific tyrosine kinase antibody-positive myasthenia gravis: response to cyclophosphamide and rituximab treatment[J].Hong Kong Med J, 2011,17:77-79.

29 Díaz-Manera J,Martínez-Hernández E,Querol L,et al.Long-lasting treatment effect of rituximab in MuSK myasthenia[J].Neurology,2012,78(3):189-193.

30 侯世芳,許賢豪,劉銀紅.沙丁胺醇治療重癥肌無力的臨床觀察[J].中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2011,18(5):325-331.

31 Heckmann JM,Rawoot A,Bateman K,et al.A single-blinded trial of methotrexate versus azathioprine as steroid-sparing agents in generalized myasthenia gravis[J].BMC Neurol,2011，11：97.

100088 第二炮兵總醫(yī)院神經(jīng)內科

王磊，E-mail： hellowanglei068@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.035

2014-07-31)