1例伴大量蛋白尿的高血壓患者降壓方案合理性分析及干預(yù)

惠紅巖，周祥，陳明，鄭萍

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，河南衛(wèi)輝 453100;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，河南衛(wèi)輝 453100;3.南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510515)

1例伴大量蛋白尿的高血壓患者降壓方案合理性分析及干預(yù)

惠紅巖1，周祥2，陳明1，鄭萍3

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，河南衛(wèi)輝 453100;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，河南衛(wèi)輝 453100;3.南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510515)

探討伴大量蛋白尿的高血壓患者降壓治療的優(yōu)化方案。臨床藥師通過查閱文獻(xiàn)資料,對(duì)1例伴大量蛋白尿的高血壓患者入院前后降壓治療全過程進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)、分析并干預(yù)。結(jié)合患者并發(fā)的基礎(chǔ)疾病,臨床藥師制訂個(gè)體化降壓治療方案。臨床藥師在診療活動(dòng)中及時(shí)、準(zhǔn)確提出優(yōu)化的治療方案,提高了藥物治療的安全性和有效性。

合理用藥；高血壓；降壓方案優(yōu)化；大量蛋白尿

高血壓的治療目的是最大限度地降低心血管事件的發(fā)病率和死亡率,因此要求在治療高血壓的同時(shí)盡可能干預(yù)患者所有的可逆性心血管危險(xiǎn)因素、靶器官損傷和并發(fā)存在的臨床疾病。對(duì)于一般高血壓患者,降壓目標(biāo)是＜140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1],對(duì)于合并糖尿病或腎病等患者,降血壓目標(biāo)是＜130/80 mmHg[1]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association,ADA)建議血壓控制目標(biāo)值為:若24 h蛋白尿＜1 g,目標(biāo)血壓＜130/80 mmHg;若24 h蛋白尿＞1 g,目標(biāo)血壓＜125/75 mmHg。以下是臨床藥師對(duì)1例高血壓患者降壓方案進(jìn)行分析和干預(yù)的實(shí)例,該病例具有高血壓病史長(zhǎng),近半年出現(xiàn)血壓反復(fù),并發(fā)疾病多(糖尿病、糖尿病腎病、大量蛋白尿、高尿酸、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化)等特點(diǎn)。

1 病例介紹

患者,男,59歲,身高160 cm,體質(zhì)量73 kg,因“發(fā)現(xiàn)血壓升高18年,血壓控制不佳1個(gè)月”于2012年12月3日入院。患者于18年前體檢發(fā)現(xiàn)血壓升高,最高170/100 mmHg,口服藥物治療(具體不詳),血壓維持約150/100 mmHg。1年前在我院中醫(yī)科檢查尿蛋白(+),肌酐138 μmol·L-1;尿酸650.6 μmol·L-1, 24 h尿蛋白定量2.48 g,給予貝那普利10 mg,qd,同時(shí)行降尿酸治療,出院時(shí)血壓123/71 mmHg,尿蛋白(++),肌酐111 μmol·L-1,尿酸394.2 μmol·L-1。6個(gè)月前因血壓升高到175/95 mmHg,在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院換用比索洛爾5 mg,qd。1個(gè)月前自測(cè)發(fā)現(xiàn)血壓190/90 mmHg,無頭暈、頭痛等不適,為求進(jìn)一步治療來我院心血管內(nèi)科治療?；颊呒韧悄虿∈?年余,3個(gè)月前有過1次痛風(fēng)發(fā)作,無吸煙、飲酒史,父母均有高血壓病史。入院體檢:體溫36.3℃,脈搏61次·min-1,呼吸:18次·min-1,血壓:176/91 mmHg。?？茩z查未見明顯異常。胸部正側(cè)位X線片示左心室增大,主動(dòng)脈粥樣硬化;心電圖:竇性心動(dòng)過緩,不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。入院診斷:①高血壓3級(jí)(很高危);②2型糖尿病。

入院第2天給予比索洛爾5 mg,qd,苯磺酸氨氯地平5 mg,qd,臨床藥師建議比索洛爾換用血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張肽受體拮抗藥(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker, ACEI/ARB)類藥物。第3天血壓波動(dòng)在(140～165)/(70～85)mmHg,脈搏66次·min-1,檢查結(jié)果:凝血項(xiàng)、大便常規(guī)、血常規(guī)均正常;肌酐144 μmol·L-1,尿酸668.4 μmol·L-1,血鉀4.11 mmol·L-1,臨床藥師計(jì)算肌酐清除率=50.42 mL·min-1;尿常規(guī):pH 5.5,尿蛋白(++);尿微量清蛋白/尿肌酐292.2 mg·mmol-1;三酰甘油1.75 mmol·L-1,總膽固醇6.63 mmol·L-1,低密度脂蛋白4.45 mmol·L-1,高密度脂蛋白膽固醇0.92 mmol·L-1;頸動(dòng)脈超聲:雙側(cè)頸動(dòng)脈硬化伴斑塊形成。心臟彩色B超:符合高血壓病心臟改變,左室舒張順應(yīng)性減退,射血分?jǐn)?shù)65%。加用奧美沙坦片20 mg, qd,醫(yī)生在臨床藥師建議下將比索洛爾,改為阿羅洛爾10 mg,qd。第4天血壓波動(dòng)在(150～180)/(70～90)mmHg,心率63次·min-1,實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:24 h尿微量清蛋白3 081 mg;24 h尿蛋白定量3.47 g。24 h動(dòng)態(tài)血壓(12-4):平均血壓160/87 mmHg,白天平均血壓163/88 mmHg,夜間平均血壓150/81 mmHg;24 h動(dòng)態(tài)心電圖(12-4):①竇性心率(部分呈竇性心動(dòng)過緩);②偶發(fā)房性期前收縮(1個(gè));③偶發(fā)室性期前收縮(2個(gè));④監(jiān)測(cè)全程ST-T無異常改變。平均心率65次·min-1,最慢心率44次·min-1(5∶13),最快心率105次·min-1(13∶48)。調(diào)整奧美沙坦片劑量為40 mg,qd。第8天冠狀動(dòng)脈CT示冠狀動(dòng)脈硬化。第9天血壓波動(dòng)在(130～160)/(70～85)mmHg,心率74次·min-1,肌酐158 μmol·L-1;尿酸584 μmol·L-1;血鉀:3.9 mmol·L-1,呼吸睡眠暫停監(jiān)測(cè)示重度呼吸睡眠暫停綜合征。臨床藥師建議加用ACEI如培垛普利,從2 mg,qd小劑量起始,未被采納;醫(yī)師將氨氯地平調(diào)整為10 mg,qd。第11天血壓維持在約150/70 mmHg,心率65次·min-1,檢查結(jié)果:肌酐140 μmol·L-1,尿酸516 μmol·L-1?；颊呒覍僖蟪鲈?出院診斷:①高血壓3級(jí)(很高危);②2型糖尿病、糖尿病腎病、慢性腎功能不全代償期;③冠狀動(dòng)脈鈣化;④脂肪肝。出院帶藥:阿羅洛爾片10 mg,qd;苯磺酸氨氯地平片10 mg,qd;奧美沙坦片40 mg,qd。對(duì)患者進(jìn)行出院用藥教育如下:目前3種降壓藥物聯(lián)合治療血壓維持在150/70 mmHg,還未達(dá)標(biāo)(目標(biāo)血壓＜125/75 mmHg)。氨氯地平劑量增加3 d,還未發(fā)揮最大降壓療效,出院后應(yīng)堅(jiān)持每天自測(cè)血壓至少2次并記錄,2周后根據(jù)血壓情況再行決定是否調(diào)整治療方案。

2 入院前降壓治療方案的評(píng)價(jià)及優(yōu)化

患者在本次入院前1年使用貝那普利10 mg,qd,降壓、降蛋白尿治療合理。MICRO-HOPE研究(雷米普利)與AIPRI研究(貝那普利)等均證實(shí)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)類藥物可有效減少尿清蛋白排泄量,延緩腎臟病變的發(fā)展。治療后尿清蛋白排泄量減少越明顯,心血管事件減少也越明顯。并發(fā)2型糖尿病患者,降壓治療以ACEI和ARB為首選[2]。IDNT試驗(yàn)[3]證實(shí)了依貝沙坦對(duì)2型糖尿病患者在不依賴血壓下降的同時(shí)能保護(hù)腎功能,ACEI類藥物呈劑量依賴性地顯著減少尿清蛋白,且這一效應(yīng)與降血壓作用無關(guān)。中等劑量貝那普利對(duì)該患者血壓控制較好,但半年前血壓出現(xiàn)波動(dòng),從側(cè)面說明糖尿病腎病有進(jìn)展趨勢(shì),進(jìn)而導(dǎo)致血壓難以在貝那普利10 mg,qd劑量下得到有效控制,此時(shí)降壓方案的調(diào)整應(yīng)該首選將貝那普利劑量加倍為20 mg,qd,視血壓控制情況再行考慮加用鈣離子拮抗藥(CCB)類藥物。

該患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診后,降壓治療將貝那普利10 mg,qd改為比索洛爾5 mg,qd,該方案調(diào)整不合理。首先,該患者并發(fā)糖尿病、糖尿病腎病、大量蛋白尿、高脂血癥,比索洛爾作為第2代β受體阻斷藥,對(duì)糖脂代謝及胰島素敏感性的不良作用雖然小于第1代,但就該患者而言,至少比索洛爾是無法比擬ACEI類藥物所帶來的降壓、降蛋白尿的獲益;其次,2003年《歐洲高血壓指南》和2005年《中國(guó)高血壓防治指南》均明確規(guī)定β受體阻斷藥在降壓治療中的適應(yīng)證為心絞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、快速性心律失常及妊娠。對(duì)無心肌梗死、心力衰竭、冠心病、心絞痛、快速心房顫動(dòng)或無交感神經(jīng)高度激活狀態(tài)的一般高血壓患者,尤其是并發(fā)糖尿病者β受體阻斷藥不推薦于一線用藥。因此,該患者調(diào)整比索洛爾單聯(lián)降壓治療不合理。在該治療方案下,到患者半年后來我院就診時(shí),肌酐從1年前111μmol·L-1(正常)升高到144 μmol·L-1;24 h尿蛋白定量(UTP)2.48 g增加到3.47 g,雖然按照糖尿病腎病的分期仍屬于Ⅳ期,但腎功能有明顯惡化趨勢(shì)。血壓也沒有得到良好控制(入院時(shí)血壓176/91 mmHg)。

3 入院后降壓治療方案評(píng)價(jià)及優(yōu)化

3.1 藥物種類選擇

3.1.1 β受體阻斷藥的選擇 患者入院初始降壓方案給予氨氯地平5 mg,qd,比索洛爾5 mg,qd。根據(jù)“2”項(xiàng)討論,對(duì)該患者而言,這兩種降壓藥物聯(lián)合非最佳。腹部B超示患者前列腺增大伴鈣化,臨床藥師認(rèn)為,一方面,第3代β受體阻斷藥阿羅洛爾兼有α1、β受體阻滯作用,因其α1受體阻滯而對(duì)前列腺平滑肌有松弛作用,尤其適用于老年人尤其是并發(fā)前列腺疾病的老年患者;另一方面,與第2代β受體阻斷藥相比,阿羅洛爾通過均衡的α1、β受體阻斷藥,減少了對(duì)末梢血管的阻力,同時(shí)α1受體阻斷藥對(duì)血脂和胰島素的抵抗可產(chǎn)生有益的影響。POOLE等[4]報(bào)道,長(zhǎng)期(隨訪5年)使用α、β雙重受體阻斷藥,新發(fā)糖尿病的相對(duì)危險(xiǎn)性較使用選擇性β受體阻斷藥減少22%; BAKRIS等[5]報(bào)道選擇性β受體阻斷藥會(huì)對(duì)HbA1c、三酰甘油及體質(zhì)量產(chǎn)生不良影響,而α、β雙重受體阻斷藥則無不良影響。日本的研究顯示,阿羅洛爾在肥胖(該患者的BMI28.9)的高血壓患者中,有改善胰島素敏感性的傾向,而選擇性β受體阻斷藥美托洛爾則有使胰島素敏感性降低的傾向。從代謝的角度講,比索洛爾脂溶性低,主要從腎臟排泄;阿羅洛爾脂溶性高,多從肝臟排泄?；颊卟l(fā)慢性腎臟疾病,選擇阿羅洛爾優(yōu)于比索洛爾。鑒于以上所述,臨床藥師認(rèn)為,同為β受體阻斷藥,以阿羅洛爾換用比索洛爾對(duì)該患者而言合理。

3.1.2 CCB藥物的選擇 氨氯地平是目前臨床研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最豐富的CCB,2007年ESH/ESC高血壓指南中引用苯磺酸氨氯地平臨床研究高達(dá)40處。ALLHAT、VALUE、ASCOT研究均以苯磺酸氨氯地平為研究用藥,結(jié)果顯示苯磺酸氨氯地平降壓效果優(yōu)于ACEI、ARB及β受體阻斷藥,并且能夠長(zhǎng)期持久控制血壓,從而減少心腦血管事件。該患者選擇氨氯地平作為降壓聯(lián)合用藥之一是合理的。

3.1.3 ARB/ACEI類藥物的選擇 該患者為單純收縮期高血壓,這是2型糖尿病特別是合并腎功能不全患者的一個(gè)常見問題,而高血壓的存在又直接影響糖尿病腎病腎功能損害的進(jìn)展程度,可加速腎衰竭的發(fā)生。該患者目前24 h蛋白尿定量為3.47 g,屬于Ⅳ期糖尿病腎病,即顯性糖尿病腎病。此期的治療主要是控制血壓及血糖,而血壓的控制以ACEI和ARB為首選。

LIFE研究、MARVAL研究、PRIME研究以及ROADMAP研究等隨機(jī)化臨床試驗(yàn)均有力證實(shí)了ARB對(duì)于高血壓與糖尿病患者的慢性腎病具有可靠的治療作用,2010年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》也推薦了ARB類藥物降壓、降蛋白尿作為首選藥物。入院第2天,患者加用奧美沙坦20 mg,qd降壓、降蛋白尿治療是合理的。

入院第8天,患者血壓控制仍不佳,臨床藥師建議可加用ACEI類藥物如培垛普利,從小劑量起始, 2 mg,qd,未采納;臨床醫(yī)師將苯磺酸氨氯地平的劑量調(diào)整為最大劑量10 mg,qd,不符合高血壓治療原則中建議的小劑量聯(lián)合治療原則。臨床藥師仍然認(rèn)為,保持氨氯地平劑量不變,加用ACEI類藥物如培哚普利從小劑量2 mg,qn開始,根據(jù)血壓和腎功能情況逐步調(diào)整劑量。

ARB可以抑制通過非ACE途徑產(chǎn)生的血管緊張肽Ⅱ的活性;ACEI可以抑制由于AT1受體阻斷誘導(dǎo)的代償性血管緊張素生成。二者聯(lián)合使用在降低蛋白尿、減少心血管事件方面增有強(qiáng)作用。MOGENSEN等[6]報(bào)道,在CALM研究中,坎地沙坦組使尿清蛋白下降24%,賴諾普利組為39%,坎地沙坦和賴諾普利聯(lián)合治療組為50%,基線蛋白尿水平越高,RAAS阻斷藥物獲益越大;除尿清蛋白改善以外,血壓降低也較單藥治療更明顯,并且部分參與了腎臟保護(hù)作用。皮耶羅[7]總結(jié)了RAAS雙重抑制對(duì)糖尿病患者蛋白尿影響的主要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),RAAS雙重抑制比單藥治療除了可以更好的控制血壓水平,在抗蛋白尿效應(yīng)上的優(yōu)越性也得到了證實(shí),聯(lián)合用藥比單一藥物治療抗蛋白尿效用更強(qiáng),并不是由于抗高血壓作用增強(qiáng)的結(jié)果,而是由于其可以更有效的抑制RAAS。因此,聯(lián)合應(yīng)用這兩類RAAS抑制藥對(duì)大多數(shù)糖尿病腎病患者來說是可取的。

在不并發(fā)大量蛋白尿的高血壓、糖尿病患者的降壓治療中,一般不考慮ACEI和ARB的聯(lián)合使用,應(yīng)用這種聯(lián)合治療方法使患者暴露于雙重RAAS抑制引起的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)下是沒有必要的,例如高血鉀、急性腎功能惡化。但是,本病例患者高血壓并發(fā)大量蛋白尿, ACEI和ARB的聯(lián)合使用獲益大于可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。臨床藥師認(rèn)為降壓治療方案中可以考慮從小劑量ACEI類藥物如培哚普利2 mg,qn開始給藥。

3.2 服藥時(shí)間 根據(jù)患者動(dòng)態(tài)血壓結(jié)果,與白天相比,患者夜間血壓下降幅度為收縮壓8.3%,舒張壓8.1%,屬于非杓型血壓。在晝夜血壓水平相同或相似的情況下,血壓晝夜節(jié)律減弱或消失者,靶器官損害及心腦血管事件的危險(xiǎn)性明顯增加。因此,在降壓治療中有效控制夜間血壓并抑制清晨血壓快速上升,維持正常的血壓晝夜節(jié)律,對(duì)預(yù)防心血管事件具有重要的臨床意義。

易秋華等[8]研究非杓型高血壓患者口服氨氯地平5 mg,qd,血壓晝夜節(jié)律異常糾正的比例是晨起服藥組18.14%,夜間服藥組52.6%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);晚上服藥組清晨時(shí)段收縮壓和舒張壓顯著低于晨起服藥組。

從高血壓的時(shí)間治療學(xué)[9]考慮,該患者應(yīng)該將氨氯地平安排在夜間(19∶00～20∶00)服用,夜間服用本品在有效平穩(wěn)降壓的同時(shí),可恢復(fù)血壓正常晝夜節(jié)律,控制晨起高血壓,從而保護(hù)靶器官,減少心、腦、腎血管疾病的發(fā)生。

4 結(jié)束語(yǔ)

目前的循證醫(yī)學(xué)對(duì)降壓藥物聯(lián)合使用僅停留在小數(shù)量研究,或大規(guī)模研究中的一些亞組,尚未進(jìn)一步較全面地(尤其應(yīng)用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè))、深入細(xì)致地研究各種不同藥物組合及不同劑量搭配的協(xié)同降壓作用。當(dāng)然,循證醫(yī)學(xué)只能提供一個(gè)參數(shù)或指導(dǎo),每例高血壓患者個(gè)體差異極大,必須辨證施治,因人而異地合理搭配進(jìn)行個(gè)體化用藥。

本病例患者為代謝綜合征[2]并發(fā)慢性腎臟疾病、大量蛋白尿、高尿酸(曾有痛風(fēng)發(fā)作史)、前列腺增大伴鈣化,降壓的同時(shí)要兼顧其他伴發(fā)疾病(如降蛋白尿)。ACEI/ARB類藥物是該患者的首選,二者聯(lián)合使用有獨(dú)立于增強(qiáng)降壓作用之外的降低蛋白尿作用; CCB藥物因降壓作用強(qiáng),幾乎無不良反應(yīng)而成為降壓治療的基石;第3代β受體阻斷藥兼有α受體阻斷作用,尤其適用于老年人伴有前列腺疾病的患者,該患者同時(shí)合并重度呼吸睡眠暫停,夜間易因?yàn)槿毖醵霈F(xiàn)反射性交感神經(jīng)興奮,使用阿羅洛爾可以降低呼吸暫停指數(shù)和血氧飽和度指數(shù)[10]。

綜上所述,臨床藥師認(rèn)為,該患者的最佳降壓治療方案為氨氯地平5 mg,qn加奧美沙坦40 mg,qd加阿羅洛爾10 mg,qd加培哚普利2 mg,qn,根據(jù)血壓變化及腎功能情況逐漸增加培哚普利的用量。通過該病例分析,希望提高臨床藥師評(píng)價(jià)高血壓個(gè)體化降壓治療方案的能力,在臨床診療活動(dòng)中,能夠及時(shí)、準(zhǔn)確提出優(yōu)化的降壓治療方案。

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DOI 10.3870/yydb.2014.03.037

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R972;R969

A

1004-0781(2014)03-0397-04

2013-07-05

2013-08-12

惠紅巖(1980-),女,河南南陽(yáng)人,主管藥師,碩士,研究方向:心血管臨床藥學(xué)。電話:0373-4404491,E-mail：xiang8zi@163.com。

鄭萍,女,碩士,副主任藥師。E-mail：zpm321@126.com。