白藜蘆醇防治冠狀動脈粥樣硬化作用機制研究進展

楊東鵬綜述，王曉武，董文鵬審校

0 引 言

白藜蘆醇是具有生物學(xué)多效性的多酚類物質(zhì)，1939年日本人高岡從植物白藜蘆的根莖里提取了這種物質(zhì)，并命名Resveratrol(RES)。1963年，Nonomura等［1］首先提出RES是某些治療炎癥、脂類代謝和心臟疾病等草藥的有效成分。1992年，Siemann EH和Creasy LL［2］發(fā)現(xiàn)紅葡萄酒中有較高含量的RES是對動脈粥樣硬化有保護作用的主要成分。近年來的研究表明，RES是一種天然抗氧化劑、抗突變劑和抗炎劑，具有抗病毒，免疫調(diào)節(jié)等作用，其心血管系統(tǒng)保護作用得到了流行病學(xué)及動物和細胞生物學(xué)實驗的支持。一期臨床試驗結(jié)果顯示RES具有良好的臨床療效和耐受性;因劑量過高(＞1 g/d)引起的腹瀉、頭痛等不良反應(yīng)提示進一步的臨床試驗中 RES 的口服劑量應(yīng) ＜1 g/d［3－4］。

冠狀動脈粥樣硬化(coronary atherosclerosis，CAS)是動脈粥樣硬化中對人類健康危害最大的一種。其病理機制仍不明確?；赗oss等［5］的深入研究，學(xué)界對動脈粥樣硬化的成因，更傾向于是一種炎癥反應(yīng)主導(dǎo)的綜合性疾病，其關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括:①泡沫細胞形成;②炎癥反應(yīng)發(fā)生;③平滑肌細胞(smooth muscle cell，SMC)增生;④內(nèi)皮細胞損傷;⑤脂質(zhì)沉積。大量研究表明RES主要通過抑制血小板聚集、抑制SMC活化增殖遷移、抗氧化、抗炎癥反應(yīng)、擴血管抗 CAS［5－8］。RES 對 CAS 關(guān)鍵環(huán)節(jié)的作用機制逐漸明確，現(xiàn)就此機制作一綜述。

1 RES與泡沫細胞形成

泡沫細胞主要分為2種:單核細胞源性泡沫細胞和SMC源性泡沫細胞;泡沫細胞對脂質(zhì)的吞噬不受負反饋作用的調(diào)節(jié)，最終引起脂質(zhì)超負荷導(dǎo)致泡沫細胞的凋亡和壞死，崩解的泡沫細胞不斷堆積形成CAS的物質(zhì)基礎(chǔ)。RES幾乎參與泡沫細胞形成過程的所有環(huán)節(jié):Boring等［9］通過趨化因子受體2(CC chemokine receptor 2，CCR2)基因敲除小鼠證實CCR2的促CAS作用，單核細胞趨化因子1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)是內(nèi)皮細胞、單核細胞受白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)刺激分泌的，通過激活 G蛋白偶聯(lián)受體CCR2，促使單核細胞遷入血管內(nèi)膜下，在CAS早期泡沫細胞形成中發(fā)揮重要促進作用。Cullen等［10］的離體細胞試驗證實RES通過其抗氧化作用降低細胞內(nèi)CCR2 mRNA水平進而抑制CCR2蛋白表達，通過激活NO、一磷酸腺苷活化的蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI-3K)信號通路抑制MCP-1與CCR2的結(jié)合，通過干擾MCP-1/CCR2軸，抑制單核細胞向血管內(nèi)皮下遷移，在細胞和基因水平上抑制泡沫細胞的形成;同時發(fā)現(xiàn)CCR2還有介導(dǎo)血管炎癥作用，因此RES同時通過該通路發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)作用。

Dong等［11］通過離體人臍靜脈內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cell，HuVEC)試驗發(fā)現(xiàn)，RES抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的MCP-1 mRNA表達，抑制MCP-1生成，抗 LPS誘導(dǎo)的泡沫細胞形成。其機制可能是通過下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPARα)和 PPARβ 的 mRNA 表達抑制脂質(zhì)聚集;同時上調(diào)AMPK和Sirt1的表達，進而激活 cAMP-Sirt1-PPAR 信號 通 路實現(xiàn)［12］。Jeon等［13］利用載脂蛋白 E(Apo lipoprotein E，ApoE)基因敲除肥胖小鼠研究發(fā)現(xiàn)RES減少ApoB而不影響apoA，同時增加脂肪酸氧化，降低血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度蛋白(low density lipoprotein，LDL)、三酰甘油(trigeminal ganglion，TG)及LDL-C的水平;Chachay等［7］的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，RES可顯著降低絕經(jīng)前后女性血清TG、TC、LDL-C及ApoB水平;這一現(xiàn)象勢必從宏觀上發(fā)揮抗泡沫細胞形成的作用。

2 RES與炎癥反應(yīng)的發(fā)生

Ross［5］的研究表明炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中的核心因素，炎癥反應(yīng)造成內(nèi)皮功能損傷、平滑肌及內(nèi)皮細胞增生，也為脂質(zhì)滲入內(nèi)皮下提供便利。炎癥反應(yīng)中眾多的黏附分子、細胞因子和生長因子之間相互影響、相互作用，構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，觸發(fā)及促進此炎癥反應(yīng)的刺激因子主要有腫瘤壞死因子-α(tumor nectosis factor-α，TNF-α)、環(huán)氧合酶-2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、NO、C 反應(yīng)蛋白、5-脂氧合酶、酰-D-氨基葡萄糖酶-1、干擾素(interferon，IFN)-γ、白介素(interleukins，ILs)、髓過氧化物酶、粒-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)、MCP-1 等［7］。

RES對炎癥反應(yīng)的作用，主要圍繞這些因子展開:Gerlo等［8］研究發(fā)現(xiàn)磷酸二酯酶4(phophooliestera 4，PDE4)抑制劑能抑制炎癥反應(yīng)，改善代謝，而RES可抑制PDE1、PDE2、PDE3的活性，發(fā)揮抗炎作用;同時發(fā)現(xiàn)RES抗炎作用和環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)源性信號因子干擾促炎因子核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的功能有關(guān)，這可能是RES發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)的核心環(huán)節(jié)。Chen等［14］研究發(fā)現(xiàn) RES經(jīng) NF-κB 途徑、Akt/蛋白激酶B以及ERK1/2信號通路增加Nrf2-ARE蛋白水平，促進血紅素氧化酶1的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)。研究表明免疫應(yīng)答在CAS病理進程中發(fā)揮重要作用，馬麗等［15］利用胰島樣細胞簇移植大鼠模型研究表明，RES可顯著抑制免疫應(yīng)答引起的炎癥因子的表達水平，發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)作用，其機制有待進一步研究。劉小龍等［16］通過大鼠體外循環(huán)模型發(fā)現(xiàn)，RES可間接下調(diào) TNF-α，IL-6，MMP-9 等炎癥因子表達，并指出該過程可能是通過抑制IκB的磷酸化，從而抑制 NF-κB 激活，下調(diào) TNF-α，IL-6，MMP-9等相關(guān)炎癥因子的表達，從而起到抗炎癥反應(yīng)作用。

Chachay等［7］的臨床研究發(fā)現(xiàn)RES提高機體抗氧化能力，抑制氧化應(yīng)激損傷及 NF-κB、COX等誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng);RES可降低ROS，直接清除自由基，抑制P47蛋白生成，抑制LDL氧化誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，抑制 NF-κB 合成，降低 NF-κB 誘導(dǎo)的 ILs、TNF-α、P-CRP等炎癥因子的表達水平，發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)作用。Tomé-Carneiro等［17］的心血管高危人群臨床研究結(jié)果表明，血清高敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是機體無癥狀性炎癥反應(yīng)的可靠預(yù)測指標，hs-CRP的降低可明顯降低心血事件的發(fā)生;而攝入富含RES的食物可顯著降低hs-CRP、細胞間黏附分子、纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)及炎癥因子IL-6、TNF-α等的表達，同時增加抗炎因子IL-10的表達水平。

3 RES與SMC增生

增殖是SMC的生理特性之一，SMC異?；罨⑦w移和增殖在血管重構(gòu)與粥樣斑塊形成方面的作用已得到證實，是CAS的成因之一;RES通過諸多途徑調(diào)節(jié)SMC的遷移和增殖，同時對正常SMC具有保護作用。

平滑肌突變是血管平滑肌細胞增生的重要原因［18］。Patel等［3］的臨床研究發(fā)現(xiàn)，RES 通過直接的解毒作用和促進致癌物質(zhì)代謝保護SMC DNA，防止SMC突變。郜攀等［19］利用體外培養(yǎng)大鼠血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)研究表明，較高劑量 RES(30、100 μmol/L)能夠通過激活A(yù)MPK途徑抑制血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)誘導(dǎo)的SMC增殖。Brito等［20］細胞研究發(fā)現(xiàn)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路具有調(diào)節(jié)細胞周期和增殖分化作用，而ox-LDL可激活mTOR及其下游靶點P70S6K，誘導(dǎo)SMC增殖分化，這一過程基于mTOR上游通路PI3K/Akt的活化。RES可通過阻斷ox-LDL誘導(dǎo)的PI3K/Akt/mTOR P70S6K通路，抗SMC增殖。而且這一過程不依賴RES的抗氧化和AMPK活化作用。Tellier等［21］研究發(fā)現(xiàn) ox-LDL、TNF-α 可通過刺激基質(zhì)金屬蛋白酶/鞘脂通路活化，誘導(dǎo)SMC活化增殖，這一過程可被RES阻斷。

Liu等［22］通過細胞試驗證實RES還可以通過減少ROS和抑制ERK1/2活化抑制SMC增殖。研究表明RES還能增加冠狀動脈環(huán)鳥苷酸 /激酶-G，進而抑制磷脂酰肌醇3激酶和促分裂原活化蛋白激酶，從而影響細胞期起抗SMC增生作用。Locatell等［23］研究發(fā)現(xiàn)小劑量 RES(6.25～12.5 mmol/L)抑制血管平滑肌增長，但不通過凋亡;更高濃度RES(25mmol/L)導(dǎo)致激活狀態(tài)的血管平滑肌凋亡，但對于靜止狀態(tài)的血管平滑肌無此作用。

4 RES與內(nèi)皮損傷

各種物理、生物、化學(xué)因素均可造成血管內(nèi)皮細胞損傷，血管內(nèi)皮損傷后會使血液中的中性粒細胞及LDL更容易進入內(nèi)皮下，加速動脈粥樣硬化進程;而受損傷的內(nèi)皮細胞及進入內(nèi)皮下的中性粒細胞也會進一步釋放細胞因子，形成級聯(lián)反應(yīng);對離體靜脈壁平滑肌細胞研究表明，RES通過激活A(yù)MPK(高濃度RES)刺激mTORC1通路及AKT活化，激活Sirt1(低濃度 RES)通路誘導(dǎo) AKT活化，促進SMC正常分化，維護血管壁的完整性。Dong等［11］的研究表明，RES通過上調(diào)VGEF和MMP2表達水平，誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細胞活化增殖、遷移、黏附，促進血管再生，限制血栓引起的缺血性損傷;有理由相信RES在心血管內(nèi)皮損傷修復(fù)過程中同樣發(fā)揮重要作用。Ou等［24］以原代培養(yǎng)的 HuVEC為模型，應(yīng)用200 mg/ml ox-LDL處理后發(fā)現(xiàn)，RES預(yù)處理能夠緩解ox-LDL引起的細胞毒性，減少活性氧自由基產(chǎn)生，降低細胞內(nèi)Ca2+積蓄，抑制細胞凋亡，抑制細胞色素c的釋放和凋亡蛋白caspase3的活性。陳明亮等［25］通過細胞研究發(fā)現(xiàn)RES可能通過活化Sirt1抑制解偶聯(lián)蛋白-2表達，削弱t-BHP誘導(dǎo)的細胞內(nèi)ROS生成，從而抑制血管內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激損傷;還能夠抑制HuVEC內(nèi)ROS的產(chǎn)生，降低TNF-α或sCD40L對細胞的氧化損傷，進而發(fā)揮保護血管內(nèi)皮的作用。

Chachay等［7］的臨床研究發(fā)現(xiàn)，RES 抑制 iNOS，增加eNOS，通過增加血管內(nèi)NO生物利用率，提高內(nèi)皮祖細胞水平，發(fā)揮保護血管內(nèi)皮細胞作用;降低ICAM/VCAM水平以抑制血小板聚集引起的炎癥反應(yīng)及相應(yīng)的血管內(nèi)皮損傷。Cheng等［26］研究發(fā)現(xiàn)RES可清除ROS及自由基，通過激活A(yù)MPK/AKT/nNOS通路，增加NO的生成，抗血管收縮，進而發(fā)揮抗內(nèi)皮損傷及SMC增殖作用。

5 RES與脂質(zhì)沉積

1933年Anitschkow提出脂質(zhì)滲入學(xué)說，脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致單核巨噬細胞黏附于內(nèi)皮并移行增殖于內(nèi)膜下。

Fullerton 和 Steinberg［27］研究表明，AMPK 活化可增加脂肪酸氧化，增加線粒體內(nèi)脂肪酸外流，通過激活過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子-1α(peroxisome proliferators-activated receptorγcoactivator-1α，PGC-1α)增強線粒體生物活性，改善能量代謝，減少ROS及自由基的產(chǎn)生，減少脂質(zhì)在線粒體內(nèi)的聚集。Lam等［28］發(fā)現(xiàn) RES通過能量限制作用，顯著降低機體脂肪蓄積。RES通過激活Sirt1抑制PPAR-γ活性，促進脂肪氧化分解代謝，該通路的機制有待進一步明確;PGC-1α是機體重要的能量調(diào)控元素，Sirt1可直接啟動PGC-1α基因轉(zhuǎn)錄機制，增加PGC-1α表達水平，促進脂肪代謝。RES還可以激活A(yù)MPK，可能通過AMPK/NAD/NADH/Sirt1/PGC-1α 通路促進脂肪分解代謝［27］。Voloshyna 等［6］通過人離體巨噬細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，RES通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白的表達水平，促使脂質(zhì)向胞外轉(zhuǎn)運，通過肝腸循環(huán)代謝掉。血管壁中的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運受三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ATP binding casstle transporter 1，ABCA1)、ABCG1及ApoA1等蛋白的調(diào)節(jié)，而PPAR-γ可顯著抑制這些蛋白的表達，RES通過抑制PPAR-γ的活性解除這一抑制過程。

RES通過抑制泡沫細胞形成、炎癥反應(yīng)等過程，間接的促進了膽固醇的外流并減少脂質(zhì)在血管內(nèi)皮下的沉積。近年來研究也提示RES具有增加纖維帽穩(wěn)定性，發(fā)揮穩(wěn)定斑塊、防止壞死的脂質(zhì)進入血流，進而減少惡性心臟事件發(fā)生的作用，表明RES對未壞死的脂質(zhì)沉積具有逆轉(zhuǎn)作用，而對已壞死機化的脂質(zhì)，則起到穩(wěn)定作用［5，9，29］。

6 相關(guān)臨床研究

隨著RES的藥理作用在動物及細胞實驗中得到了廣泛的驗證和認可，細胞分子機制得到進一步明確，在各種因素的催動下，RES在癌癥、糖尿病、肥胖等方面的臨床試驗也在近幾年得到開展，但結(jié)果差強人意;動脈粥樣硬化相關(guān)的冠心病防治方面的臨床研究開展較晚，也取得了一些成就［30］。

Magyar等［31］在一項針對穩(wěn)定性冠狀動脈病患者的短期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，以RES口服10mg/d可降低患者血清LDL并改善內(nèi)皮細胞和左室收縮功能，但在CRP、TNFα等致動脈粥樣硬化因子表達方面未觀察到明顯改變，同樣的結(jié)果也出現(xiàn)在Fujitaka等［32］的臨床研究報告中;而在同樣的納入人群中，Tomé-Carneiro 等［33］的臨床研究結(jié)果則顯示長期(1年)攝入RES(RES 8 mg+葡萄皮加工品)可明顯提高血清乙二腈水平，使PAI-1及有害膽固醇濃度降低，抑制促炎基因的表達;兩者結(jié)果的差異提示RES對動脈粥樣硬化的防治作用需要長期堅持服用才能見效。Tomé-Carneiro 等［17，34］的另兩項針對心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)高危人群的臨床研究結(jié)果報告還表明，RES可抑制ApoB及LDL氧化，降低hsCRP、TNF-α表達水平，增加IL-10的表達，且在同期服用他汀類藥物的人群中未觀察到不良藥物反應(yīng)，Zamora-Ros等［35］則報告了 CVD高危人群在空腹血糖和心率面的顯著改善，同時兩者都肯定了人群對 RES的良好耐受性;Militaru等［36］的臨床試驗則報告了hsCRP的降低，但未見脂質(zhì)水平的改變。

這些臨床研究結(jié)果的巨大差異，結(jié)果分析的局限，反映了試驗與臨床的距離，也引導(dǎo)我們對這些臨床研究的方法和設(shè)計進行反思。Agarwal等［37］利用含藥血漿培養(yǎng)人冠脈內(nèi)皮細胞，證實了 RES對ICAM、VCAM、IL等動脈粥樣硬化危險因子表達水平的抑制。這種研究中藥的傳統(tǒng)方法為RES的成果轉(zhuǎn)化提供了一個不錯的過渡:依據(jù)其結(jié)果，返尋其機制，更精確預(yù)測臨床療效，不斷循環(huán)。

7 結(jié) 語

RES也是中藥虎杖的主要有效成分，其與炎癥反應(yīng)等致動脈粥樣硬化因素的多層次、多方面作用，得到了廣泛認可，具有生物學(xué)多效性、有益的雙向調(diào)節(jié)作用等特點。

RES在CAS發(fā)生發(fā)展過程中單個環(huán)節(jié)的有益作用，也可以間接作用于其他環(huán)節(jié)的病理進程，這種多方位多層次的有益作用及作用機制已得到初步研究，更多方面的有益作用及作用機制有待深入發(fā)掘。由于RES防治動脈粥樣硬化的結(jié)論都是基于一定的假說，沒有得到明確驗證，這方面的研究有待深入，而臨床研究，我們應(yīng)該積極推進。

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