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    Nrf2出核轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及意義的研究進(jìn)展

    2014-03-08 23:01:17段家翔綜述甯交琳魯開智審校
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞核復(fù)合體泛素

    段家翔綜述,甯交琳,魯開智審校

    0 引 言

    核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-E2-related factor 2,Nrf2)屬于C'n'C轉(zhuǎn)錄因子家族,在各種組織細(xì)胞中廣泛表達(dá),是細(xì)胞調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子。主要通過與抗氧化順勢(shì)作用元件(anti-oxidative response element,ARE)結(jié)合以調(diào)控ARE控制基因的表達(dá)。ARE控制基因包括抗氧化酶基因、Ⅱ相解毒酶基因、應(yīng)激基因等[1]。

    Nrf2的缺失會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激條件下ARE控制基因表達(dá)的減少,增加細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性。同時(shí),值得注意的是Nrf2在細(xì)胞核內(nèi)的過度激活也會(huì)造成有害的影響,如缺陷細(xì)胞的持續(xù)存活、腫瘤形成、耐藥性的產(chǎn)生等[2]。因此,適時(shí)終止Nrf2在核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄活性是避免上述有害影響的根本途徑,而出核轉(zhuǎn)運(yùn)正是Nrf2轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性消失的過程。

    1 Nrf2 的分子結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)錄機(jī)制

    Nrf2是C'n'C家族中的一個(gè)具有堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)(basic leucine zipper,bZip)的轉(zhuǎn)錄因子[3],含有6個(gè)高度保守的環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白同源結(jié)構(gòu)域(Nrf2-epichlorohydrin homology,Neh)[3-5],分別為:①Neh1區(qū),含有功能性核定位信號(hào)(nuclear localization signal,NLS)和富含亮氨酸的核輸出信號(hào)(nuclear export signal,NES),參與調(diào)控Nrf2的核轉(zhuǎn)位和降解;②Neh2區(qū),與細(xì)胞質(zhì)蛋白Keap1的Kelch區(qū)相結(jié)合;③Neh3區(qū),是活化轉(zhuǎn)錄所必需的;④Neh4區(qū)和Neh5區(qū),兩者協(xié)同激活環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic AMP response element-binding protein,CREB)結(jié)合蛋白;⑤Neh6區(qū),與Nrf2氧化-還原非依賴的負(fù)性調(diào)節(jié)有關(guān)。

    在基礎(chǔ)條件下,大部分Nrf2與其特異性抑制劑Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(Kelch-like epichlorohydrin-associated protein1,Keap1)相偶聯(lián),在細(xì)胞質(zhì)中通過泛素介導(dǎo)的蛋白降解系統(tǒng)維持Nrf2的基礎(chǔ)水平;另一部分Nrf2以活性狀態(tài)存在于細(xì)胞核中介導(dǎo)下游基因的基本轉(zhuǎn)錄。當(dāng)受到親電子物質(zhì)或氧化劑作用時(shí),Nrf2與Keap1解偶聯(lián)進(jìn)而轉(zhuǎn)移入核,再與其專性伴侶——肌腱膜纖維肉瘤蛋白(musculoaponeuroticfibrosarcoma protein,Maf)結(jié)合成異二聚體,然后識(shí)別并結(jié)合ARE,啟動(dòng)Ⅱ相解毒酶等多種不同類型基因的轉(zhuǎn)錄[4]。在抗氧化反應(yīng)的后期,Nrf2與Maf和ARE序列解離并轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核,在細(xì)胞質(zhì)通過Cullin3依賴的E3泛素連接酶(E3 ubiquitin ligase)機(jī)制進(jìn)行泛素化后降解,使細(xì)胞內(nèi)總的Nrf2活性回到基礎(chǔ)水平[6]。

    2 Nrf2 的出核轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

    既往對(duì)Nrf2的研究主要集中在Nrf2如何與Keap1解離,進(jìn)而轉(zhuǎn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性,以及Nrf2誘導(dǎo)何種下游基因的表達(dá)等方面。近年來,由于認(rèn)識(shí)到Nrf2在核內(nèi)的過度累積會(huì)造成不利影響,于是對(duì)Nrf2在核內(nèi)誘導(dǎo)抗氧化應(yīng)激基因表達(dá)后終止其轉(zhuǎn)錄活性并轉(zhuǎn)運(yùn)出核降解的機(jī)制進(jìn)行深入研究。目前,關(guān)于Nrf2的出核轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制主要有2種研究結(jié)論:①位于Nrf2上的核輸出信號(hào)(nuclear export signal,NES)介導(dǎo)的Nrf2出核轉(zhuǎn)運(yùn);②Keap1介導(dǎo)的Nrf2出核轉(zhuǎn)運(yùn)。

    2.1 Nrf2 NES介導(dǎo)的出核轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 Abhinav等[7]提出,Nrf2的出核轉(zhuǎn)運(yùn)是由位于Nrf2上的NES所介導(dǎo)。目前發(fā)現(xiàn)Nrf2上存在2個(gè)NES結(jié)構(gòu),一個(gè)NES位于Zip二聚體化結(jié)構(gòu)域(537L-K-K-Q-L-ST-LY-L546),稱為 NESzip[7-8]。它具有典型的富含亮氨酸的NES特征,即Φ1XXXΦ2XXΦ3XΦ4,其中4個(gè)Φ的位置必須是疏水性氨基酸殘基如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸和苯丙氨酸,X可以是任何氨基酸[9-10]。另一個(gè) NES位于 Neh5反式激活區(qū)域(175L-L-S-I-P-E-L-Q-C-L-N-I186),稱為 NESTA,TA(transactivation domain)是 Nrf2同 ARE/DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域[11-12]。

    NES在Nrf2出核轉(zhuǎn)運(yùn)中具有重要作用,且Nrf2的NES與Zip結(jié)構(gòu)域存在重疊現(xiàn)象[8]。因此在氧化應(yīng)激的條件下,Nrf2從 Keap1-Nrf2復(fù)合體上解離,由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)入細(xì)胞核。細(xì)胞核中的Maf蛋白識(shí)別并結(jié)合Nrf2上的Zip結(jié)構(gòu)域,同時(shí)遮蓋了NESzip。緊接著Nrf2-Maf異二聚體與ARE結(jié)合,又遮蓋了NESTA。2個(gè) NES結(jié)構(gòu)域的遮蓋使出核轉(zhuǎn)運(yùn)體CRM1不能與 Nrf2結(jié)合,從而無法介導(dǎo)其出核[12-13]。當(dāng)Nrf2轉(zhuǎn)錄激活 ARE基因的功能完成后,與ARE和Maf分離,2個(gè)NES結(jié)構(gòu)域又重新暴露,被CRM1識(shí)別并結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)出核[7]。在Nrf2抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的過程中,如果NES結(jié)構(gòu)域缺失或使用CRM1特異性抑制劑leptomycin B阻斷CRM1與NES的結(jié)合,則Nrf2不能被轉(zhuǎn)運(yùn)出核[7]。

    另外,研究發(fā)現(xiàn)Src家族的亞族成員Fyn,Src,Yes和 Fgr激酶可催化 Nrf2第568位酪氨酸(Try568)發(fā)生磷酸化修飾,該修飾在Nrf2出核轉(zhuǎn)運(yùn)中也發(fā)揮重要作用,即磷酸化的Try568可使Nrf2與CRM1結(jié)合而被轉(zhuǎn)運(yùn)出核[14]。如果將第568位酪氨酸替換為丙氨酸,使該位點(diǎn)不能發(fā)生磷酸化修飾,Nrf2則不能被轉(zhuǎn)運(yùn)出核。實(shí)驗(yàn)已證實(shí)阻斷Fyn等激酶可明顯減少Nrf2出核轉(zhuǎn)運(yùn)。然而Try568磷酸化修飾后通過何種機(jī)制將Nrf2轉(zhuǎn)運(yùn)出核,目前尚不清楚[14-17]。

    2.2 Keap1介導(dǎo)的Nrf2出核轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 Velichkova等[18]通過Keap1的蛋白序列分析發(fā)現(xiàn)Keap1上有潛在的NES結(jié)構(gòu)域(第272到322位氨基酸),該區(qū)域是核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CRM1所包繞的部位。由此提出另一種Nrf2的出核轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,即由Keap1介導(dǎo)的Nrf2出核轉(zhuǎn)運(yùn)。進(jìn)一步研究表明[19],CRM1結(jié)合的具體區(qū)域位于第272到315位氨基酸之間,并且被疏水氨基酸所隔開。這些疏水氨基酸通常是亮氨酸或者異亮氨酸,表示為Lx(1-3)Lx(2-4)LxL。該NES位于Keap1的干預(yù)區(qū),并在所有物種之間高度保守。在刪除NES后,Keap1不再大量轉(zhuǎn)移出核,也使Nrf2不再隨之出核,導(dǎo)致了Nrf2在細(xì)胞核內(nèi)的大量累積。因此,Keap1上的NES是維持Keap1和Nrf2存在于胞質(zhì)中的因素。

    基于上述研究,Velichkova等[18]提出 Keap1 和Nrf2作為一個(gè)復(fù)合體而存在于細(xì)胞質(zhì)中。Nrf2有1個(gè)NLS結(jié)構(gòu)域,而Keap1有1個(gè)依賴CRM1介導(dǎo)出核的NES結(jié)構(gòu)域。在非氧化應(yīng)激條件下,NES的作用強(qiáng)于NLS,因此大部分 Keap1-Nrf2復(fù)合體由于CRM1介導(dǎo)的出核轉(zhuǎn)運(yùn)而主要位于胞質(zhì)中,且經(jīng)過泛素化途徑介導(dǎo)而降解。同時(shí),小部分的Nrf2從Keap1-Nrf2復(fù)合體中解離出來進(jìn)入細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄激活A(yù)RE基因,維持ARE基因在基礎(chǔ)條件下的表達(dá)水平。在氧化應(yīng)激條件下,Keap1介導(dǎo)的Nrf2泛素化及降解減弱,同時(shí)由于Nrf2的生成未受影響,于是Keap1上的Nrf2結(jié)合位點(diǎn)被迅速飽和,導(dǎo)致新生成的Nrf2不能繼續(xù)與Keap1結(jié)合而成為游離的Nrf2。游離的Nrf2在自身NLS的介導(dǎo)下進(jìn)入細(xì)胞核中,與Maf蛋白結(jié)合,繼而轉(zhuǎn)錄激活A(yù)RE基因[11]。當(dāng)Nrf2完成轉(zhuǎn)錄激活A(yù)RE基因后,細(xì)胞質(zhì)中的Keap1又進(jìn)入細(xì)胞核,使Nrf2從ARE和Maf的結(jié)合中分離,然后形成Keap1-Nrf2復(fù)合體。CRM1識(shí)別該復(fù)合體Keap1上的NES并與之結(jié)合,繼而將其轉(zhuǎn)運(yùn)出核。在細(xì)胞質(zhì)中,Keap1-Nrf2復(fù)合體與E3泛素化連接酶結(jié)合使Nrf2降解,從而終止Nrf2信號(hào)通路。

    盡管研究證實(shí)Nrf2上也含有2個(gè)NES結(jié)構(gòu)域,但是Sun等[11]提出只有Keap1上的NES才真正介導(dǎo)了Nrf2的出核轉(zhuǎn)運(yùn),證據(jù)如下:①Keap1上的NES導(dǎo)致了Keap1-Nrf2復(fù)合體在完成誘導(dǎo)后的出核轉(zhuǎn)運(yùn);②Keap1-Cul3-Rbx1E3泛素化連接酶復(fù)合體在胞質(zhì)中將Nrf2泛素化,證明Nrf2的降解發(fā)生在胞質(zhì),因?yàn)榉核鼗徒到馐桥悸?lián)反應(yīng);③Keap1-Nrf2復(fù)合體不能與ARE結(jié)合,提示Keap1在誘導(dǎo)完成后進(jìn)入細(xì)胞核的目的是為了使Nrf2從ARE上分離,以關(guān)閉抗氧化應(yīng)激反應(yīng);④Keap1可不依賴其他因子轉(zhuǎn)入細(xì)胞核,意味著Keap1可能有1個(gè)非典型的NLS序列,此序列受細(xì)胞質(zhì)氧化還原狀態(tài)的調(diào)控;⑤在誘導(dǎo)完成后,Keap1攜 Nrf2轉(zhuǎn)運(yùn)出核對(duì)抑制Nrf2的活性具有關(guān)鍵作用。Keap1轉(zhuǎn)運(yùn)通路的破壞將延長Nrf2介導(dǎo)的抗氧化應(yīng)激反應(yīng)后恢復(fù)正常氧化還原狀態(tài)的時(shí)間。

    此外,Kaspar等[20]還提出了另一種Keap1介導(dǎo)的Nrf2出核轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制:Keap1與Cul3和Rbx1形成Keap1-Cul3-Rbx1復(fù)合體進(jìn)而介導(dǎo)Nrf2轉(zhuǎn)運(yùn)出核。與Sun等[11]提出的出核轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的不同之處在于:在氧化應(yīng)激時(shí),當(dāng)Nrf2完成激活細(xì)胞保護(hù)基因后,Keap1-Cul3-Rbx1作為一個(gè)復(fù)合體而不是Keap1單獨(dú)進(jìn)入細(xì)胞核結(jié)合Nrf2,形成Keap1-Cul3-Rbx1-Nrf2復(fù)合體。隨后該復(fù)合體中的Keap1第85位酪氨酸發(fā)生磷酸化修飾,導(dǎo)致 Keap1上的 NES暴露,被CRM1識(shí)別并結(jié)合,繼而將Keap1-Cul3-Rbx1-Nrf2復(fù)合體轉(zhuǎn)運(yùn)出核降解。

    3 Nrf2 出核轉(zhuǎn)運(yùn)的意義

    Nrf2通過與ARE基因結(jié)合,可啟動(dòng)多種基因的表達(dá),在抗腫瘤、抗凋亡、抗炎癥反應(yīng)、抗動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)保護(hù)等方面發(fā)揮著廣泛的細(xì)胞保護(hù)功能。然而,隨著近年來研究的深入,發(fā)現(xiàn)Nrf2在細(xì)胞核內(nèi)的過度激活和堆積同樣會(huì)造成細(xì)胞的損害,因此要求Nrf2在完成基因激活后能夠快速降解。雖然目前關(guān)于Nrf2出核轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制存在不同的研究結(jié)論,但普遍認(rèn)同是無論通過哪種機(jī)制,出核轉(zhuǎn)運(yùn)都是Nrf2在胞質(zhì)中快速降解的前提[7]。換言之,出核轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)于避免Nrf2在細(xì)胞內(nèi)過度激活導(dǎo)致細(xì)胞損傷具有重要的意義。

    3.1 維持對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的正常應(yīng)答 正常情況下,Nrf2轉(zhuǎn)換率非常快,測(cè)試結(jié)果顯示其半衰期只有15 min。說明在完成轉(zhuǎn)錄激活功能后,Nrf2即被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)迅速降解[21-22]。因此,Nrf2信號(hào)通路能夠隨著細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的改變而快速啟閉,從而維持細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的正常應(yīng)答。Nrf2的過度激活和長時(shí)間的抗氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激無應(yīng)答,最終造成機(jī)體不可逆的損害。

    3.2 防止耐藥性的產(chǎn)生 由于Nrf2誘導(dǎo)解毒酶和抗氧化酶的性質(zhì),使其在耐藥性的產(chǎn)生中扮演了重要角色[23-30]。持續(xù)過度表達(dá)Nrf2導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物如順鉑、阿霉素、依托泊苷產(chǎn)生耐藥性。而在很多癌癥的治療過程中,耐藥性的產(chǎn)生是阻礙治療效果的關(guān)鍵因素,如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌和肺癌。Nrf2在這些腫瘤中的上調(diào)增加了細(xì)胞對(duì)化療藥物的抵抗,而下調(diào)則可增加細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。如果在化療藥物的使用過程中輔以Nrf2的抑制劑可使腫瘤細(xì)胞最大程度死亡。因此,推測(cè)在使用化療藥物治療不同組織來源的腫瘤時(shí),Nrf2抑制劑可增強(qiáng)療效。然而,在使用化療藥物治療的患者中,同時(shí)服用Nrf2的特異性抑制劑對(duì)療效有何種影響還有待動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證[26]。另外值得注意的是,對(duì)于Nrf2誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生機(jī)制的研究還處于初級(jí)階段,Nrf2調(diào)控下游基因表達(dá)導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生的路徑的研究較局限,抑制 Nrf2或激活/誘導(dǎo)Keap1的表達(dá)是否能夠逆轉(zhuǎn)耐藥性尚不明確。

    3.3 防止腫瘤形成 研究發(fā)現(xiàn)Nrf2-Keap1信號(hào)通路在很多肺癌癌組織和肺癌細(xì)胞株中都被削弱了[27-28]。推測(cè)這種削弱使Nrf2水平升高,繼而轉(zhuǎn)入細(xì)胞核增加其下游基因的表達(dá),導(dǎo)致依賴Nrf2的防御性反應(yīng)在這些癌組織和細(xì)胞株中被完全激活。這樣,腫瘤細(xì)胞通過消除Keap1介導(dǎo)的對(duì)Nrf2的負(fù)性調(diào)控從而使自己獲得有利生長的條件。Donnie等[31]從頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的91.5%腫瘤組織中都發(fā)現(xiàn)Nrf2的過度表達(dá)有力地證明了上述假設(shè)。此外,基因突變也會(huì)發(fā)生在Nrf2的編碼區(qū),尤其是有吸煙史的癌癥患者或鱗狀細(xì)胞癌的患者[32]。這些突變破壞了Nrf2與Keap1的連接,使Nrf2表達(dá)失調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致了細(xì)胞中Nrf2強(qiáng)烈而持久的激活。這不僅給癌細(xì)胞的生存創(chuàng)造了有利條件,而且使癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生抵抗作用,最終導(dǎo)致腫瘤的形成。

    3.4 其他 敲除Keap1的小鼠發(fā)生后天性死亡,可能是由于食管和胃賁門處過度角化而導(dǎo)致的營養(yǎng)失調(diào)。推測(cè)這種情況可能是由于細(xì)胞核Nrf2的堆積,因?yàn)镹rf2的活性影響某些鱗狀上皮基因的表達(dá)水平[33]。

    4 結(jié) 語

    Nrf2是內(nèi)源性抗損傷系統(tǒng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,Nrf2在細(xì)胞核內(nèi)完成轉(zhuǎn)錄激活功能后及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)出核降解與Nrf2在氧化應(yīng)激條件下的激活同樣重要。因此,越來越多的研究開始將方向轉(zhuǎn)向?qū)rf2的負(fù)性調(diào)控機(jī)制上。然而到目前為止,研究還存在很多不足之處。不同的研究團(tuán)隊(duì)提出了不同的Nrf2出核轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,其主要分歧點(diǎn)在于Nrf2是通過自身的NES介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)出核還是通過Keap1介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)出核。但是無論研究結(jié)果傾向于何種機(jī)制,其研究數(shù)據(jù)都不能完全否認(rèn)其他出核轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的存在,因此推測(cè)可能同時(shí)存在多種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制調(diào)控Nrf2的出核轉(zhuǎn)運(yùn)。但何種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制占主導(dǎo)地位或何時(shí)占主導(dǎo)地位目前尚不明確。此外,雖然各種出核轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制最終的生理意義相同,但是不同的機(jī)制將會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)或臨床干預(yù)的靶點(diǎn)不同,所以進(jìn)一步研究明確其具體機(jī)制具有重要意義。

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