依達(dá)拉奉在神經(jīng)科疾病中的應(yīng)用

瞿劍峰(綜述)，高志偉(審校)

(1.上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201499； 2.江蘇省南通大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南通 226021)

依達(dá)拉奉(edaravone,MCI-186)，化學(xué)名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)，于2001年在日本上市，作為一種新型的自由基清除劑，能抑制脂氧合酶參與的花生四烯酸代謝，抑制四氧嘧啶誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化，刺激前列環(huán)素的生成，抑制炎性介質(zhì)(如白三烯)形成，猝滅中性粒細(xì)胞產(chǎn)生H2O2和·OH[1]。其在腦缺血的治療中作用肯定[2]，在其他的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也有潛在的作用。

1 腦卒中

1.1缺血性腦卒中 依達(dá)拉奉自上市以來(lái)已被廣泛用于治療缺血性腦卒中。Feng等[3]對(duì)包括Cochrane(科克倫)腦卒中登記組和中國(guó)卒中試驗(yàn)登記組在內(nèi)的三項(xiàng)已完成的試驗(yàn)和四項(xiàng)待評(píng)價(jià)的試驗(yàn)進(jìn)行分析以明確依達(dá)拉奉對(duì)急性缺血性卒中的療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每日靜脈滴注依達(dá)拉奉60 mg，共14 d，能明顯促進(jìn)患者神經(jīng)功能改善，與對(duì)照組相比差異顯著。國(guó)外的實(shí)踐也證明了依達(dá)拉奉安全有效[4]。

1.2腦出血 Nakamura等[5]發(fā)現(xiàn),在大鼠腦出血后立即或2 h時(shí)經(jīng)全身給予依達(dá)拉奉能減少出血24 h后的腦含水量，減輕腦水腫，改善神經(jīng)功能缺損；能減輕腦出血引起的嘌呤/脫嘧啶堿基位點(diǎn)和8-羥基-2′-脫氧鳥(niǎo)苷變化，減輕氧化損傷；降低鐵和凝血酶誘導(dǎo)腦損傷。耿直等[6]將58例腦出血患者隨機(jī)分為兩組，治療組予以依達(dá)拉奉，治療28 d后進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分為顯著低于對(duì)照組，顯效率和有效率分別為48.3%和86.2%，顯著高于對(duì)照組，故認(rèn)為依達(dá)拉奉可促進(jìn)腦出血患者的神經(jīng)功能康復(fù)。

在腦梗死的治療中，溶栓治療具有舉足輕重的地位，但也會(huì)帶來(lái)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。Yagi等[7]對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈短暫閉塞造成缺血/再灌注，予以重組組織型纖溶酶原激活劑及依達(dá)拉奉干預(yù)，發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉能抑制重組組織型纖溶酶原激活劑誘導(dǎo)的腦出血，機(jī)制可能是通過(guò)抑制人微血管內(nèi)皮細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)和核因子κB激活來(lái)實(shí)現(xiàn)的，依達(dá)拉奉有可能使缺血性腦卒中患者應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行溶栓治療更安全。由上述可見(jiàn)，依達(dá)拉奉具有潛在的治療腦出血的作用。

1.3蛛網(wǎng)膜下腔出血 Gao等[8]將大鼠頸內(nèi)動(dòng)脈穿孔制成蛛網(wǎng)膜下腔出血模型，經(jīng)依達(dá)拉奉治療后發(fā)現(xiàn)腦組織丙二醛和細(xì)胞凋亡相關(guān)的胱天蛋白酶3水平降低，超氧化物歧化酶表達(dá)增加，神經(jīng)學(xué)評(píng)分改善，提示依達(dá)拉奉能有效減少蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的早期腦損傷的神經(jīng)元凋亡，防止腦功能喪失。在蛛網(wǎng)膜下腔出血的治療過(guò)程中出現(xiàn)腦血管痙攣會(huì)導(dǎo)致腦缺血并加重蛛網(wǎng)膜下腔出血的不良預(yù)后[9]。最新研究證明，氧合血紅蛋白介導(dǎo)的自由基反應(yīng)通過(guò)激活Rho-激酶而在腦血管痙攣的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，依達(dá)拉奉能通過(guò)減少Rho-激酶的表達(dá)而減少腦血管痙攣的發(fā)生[10]。臨床上，陳銳等[11]用依達(dá)拉奉治療腦動(dòng)脈瘤術(shù)后患者30例，發(fā)生遲發(fā)性腦血管痙攣者僅2例，總有效率為93.3%，提示依達(dá)拉奉可以用來(lái)防治顱內(nèi)動(dòng)脈瘤術(shù)后遲發(fā)性腦血管痙攣。

2 腦和脊髓損傷

2.1創(chuàng)傷性腦損傷 創(chuàng)傷性腦損傷是造成年輕人神經(jīng)功能障礙的主要原因之一[12]。Wang等[13]研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性腦損傷后大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元的數(shù)量降低，經(jīng)依達(dá)拉奉治療后神經(jīng)元數(shù)量明顯增加，提示其能大大減少神經(jīng)元丟失，對(duì)腦外傷有保護(hù)作用，其機(jī)制可能如下：減輕氧化應(yīng)激；減少腦外傷引起的遲發(fā)性神經(jīng)元細(xì)胞程序性死亡；抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活；降低炎性細(xì)胞因子的釋放；改善腦水腫及血-腦屏障的通透性，改善神經(jīng)功能障礙。臨床上，婁曉輝等[14]將60例急性重型顱腦損傷患者隨機(jī)分成依達(dá)拉奉治療組(n=30)和對(duì)照組(n=30)，觀察患者格拉斯哥計(jì)分、顱內(nèi)壓、頭顱CT變化和遠(yuǎn)期療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉可以降低急性重型顱腦外傷患者顱內(nèi)壓的升高幅度，縮短昏迷時(shí)間，降低傷殘率，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后。因此，依達(dá)拉奉是有望成為治療創(chuàng)傷性腦損傷的藥物。

創(chuàng)傷性腦損傷后引起彌漫性軸索損傷，會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，加重社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)。有研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉可通過(guò)抑制外傷性軸索損傷和氧化應(yīng)激來(lái)防止腦損傷后記憶障礙的發(fā)生[15]。

2.2脊髓損傷 Ozgiray等[16]用重物墜落法制成大鼠脊髓損傷模型，檢測(cè)脊髓組織中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性以及脊髓損傷的總抗氧化能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉能鈍化脊髓損傷后的氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)脊髓組織的總抗氧化能力，可能會(huì)使脊髓損傷急性期的繼發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損害最小化。

3 脫髓鞘疾病

多項(xiàng)基礎(chǔ)研究提示，依達(dá)拉奉對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的大鼠有保護(hù)功能[17-18]，能減少細(xì)胞凋亡[19]。腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良是X-連鎖的遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為大腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘。Kawashima等[20]第一次將依達(dá)拉奉用于治療腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，發(fā)現(xiàn)腦脊液中的Diacron-反應(yīng)性氧代謝物急劇下降，經(jīng)體感誘發(fā)電位測(cè)定發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的傳導(dǎo)時(shí)間縮短，但停用后癥狀又逐漸出現(xiàn)，證明依達(dá)拉奉能有效改善腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的癥狀，但尚需要進(jìn)一步更正式的評(píng)估。

4 神經(jīng)退行性及變性病變

4.1阿爾茨海默病 Yan等[21]用神經(jīng)母細(xì)胞瘤N2a制成體外阿爾茨海默病模型。與N2a/Wt細(xì)胞相比，N2a/Swe.Δ9細(xì)胞活力降低，細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激增加，線粒體膜電位降低；依達(dá)拉奉卻能逆轉(zhuǎn)這種情況，通過(guò)降低Bax/Bcl-2比值，釋放細(xì)胞色素C，抑制胱天蛋白酶3活化，從而抑制N2a/Swe.Δ9細(xì)胞中的線粒體依賴(lài)性凋亡途徑，這提示依達(dá)拉奉能保護(hù)神經(jīng)，有可能成為潛在的補(bǔ)充治療阿爾茨海默病的手段。

4.2帕金森病 Yuan等[22]用6-羥多巴胺誘導(dǎo)建立帕金森病模型，經(jīng)體外研究表明，依達(dá)拉奉以劑量相關(guān)方式顯著改善酪氨酸羥化酶陽(yáng)性神經(jīng)元的生存數(shù)、減少細(xì)胞凋亡，證明依達(dá)拉奉的神經(jīng)保護(hù)作用可能是通過(guò)抑制自由基表達(dá)來(lái)而抗凋亡的;在體內(nèi)研究表明，與6-羥多巴胺損傷后24 h再給藥相比，在損傷后30 min給予依達(dá)拉奉能顯著減少安非他明導(dǎo)致的大鼠轉(zhuǎn)圈,依達(dá)拉奉組大鼠紋狀體和黑質(zhì)內(nèi)酪氨酸羥化酶陽(yáng)性神經(jīng)纖維的存活量明顯多于對(duì)照組，提示其對(duì)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)可能會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，早期給予高濃度依達(dá)拉奉，其神經(jīng)保護(hù)作用是很突出的。

4.3肌萎縮側(cè)索硬化癥 肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種累及上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)變性疾病，具有漸進(jìn)性、破壞性，最后因呼吸衰竭而死亡，目前尚無(wú)有效的治療手段。日本2006年公布了依達(dá)拉奉治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[23]，對(duì)20例肌萎縮側(cè)索硬化癥患者經(jīng)依達(dá)拉奉間歇規(guī)則治療，6個(gè)月時(shí)肌萎縮側(cè)索硬化癥功能評(píng)分量表評(píng)分下降，顯著小于依達(dá)拉奉治療前6個(gè)月的評(píng)分；至觀察期結(jié)束，絕大多數(shù)患者腦脊液中3硝基酪氨酸(一種氧化應(yīng)激的標(biāo)志物)減少到接近檢測(cè)不到的水平，表明依達(dá)拉奉可能通過(guò)減少氧化應(yīng)激而延緩肌萎縮側(cè)索硬化癥患者運(yùn)動(dòng)障礙的進(jìn)展。而進(jìn)一步的有利證據(jù)需等到Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布。

5 癲 癇

Kamida等[24]用鹽酸匹羅卡品致癇大鼠造成癲癇持續(xù)狀態(tài)，在制模前30 min預(yù)先給予依達(dá)拉奉1～30 mg/kg不等，記錄至少3 d 的發(fā)病情況和病死率，比較各組海馬區(qū)細(xì)胞的缺失和一氧化氮合酶的免疫反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1 mg/kg依達(dá)拉奉能明顯阻止癲癇持續(xù)狀態(tài)后大鼠海馬區(qū)細(xì)胞的缺失，同時(shí)更容易誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)；高劑量的依達(dá)拉奉并不能誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，但有增加病死率的趨勢(shì)；其神經(jīng)保護(hù)作用可能與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的降低有關(guān)，而低劑量藥物誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)則可能與一氧化氮的內(nèi)源性抗癲癇作用被阻止有關(guān)。

6 顱神經(jīng)及周?chē)窠?jīng)病變

Takeda等[25]中斷豚鼠巖動(dòng)脈引起實(shí)驗(yàn)性面癱，發(fā)現(xiàn)巖動(dòng)脈中斷后立即注射依達(dá)拉奉能顯著降低注射同側(cè)面神經(jīng)的活性氧類(lèi)，減緩缺血性面癱的進(jìn)展，巖動(dòng)脈中斷后第2日注射依達(dá)拉奉，也能降低面癱發(fā)病率。Iida等[26]在大鼠周?chē)窠?jīng)缺血/再灌注損傷實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)第7日時(shí)依達(dá)拉奉組的神經(jīng)學(xué)和電生理參數(shù)比對(duì)照組明顯改善，但第14日就無(wú)差別了，第21日出現(xiàn)了持久性水腫和神經(jīng)纖維變性，提示依達(dá)拉奉在早期再灌注期間是有效的，但長(zhǎng)期慢性抑制活性氧類(lèi)對(duì)缺血/再灌注損傷后的神經(jīng)再生可能是有害的，需要進(jìn)一步研究以確定依達(dá)拉奉的長(zhǎng)期影響。

7 神經(jīng)病理痛

有研究發(fā)現(xiàn)在脊神經(jīng)結(jié)扎成的大鼠神經(jīng)病理性痛模型中，預(yù)先給予依達(dá)拉奉對(duì)脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠的慢性疼痛具有鎮(zhèn)痛效果，但在脊神經(jīng)結(jié)扎手術(shù)后的第3日再給予依達(dá)拉奉則不能扭轉(zhuǎn)既定的疼痛，只能產(chǎn)生輕微的止痛效果，其機(jī)制可能與依達(dá)拉奉預(yù)處理后抑制H2O2引起的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元去極化有關(guān)[27]。廖興志等[28]也發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉可能通過(guò)降低脊髓和背根神經(jīng)節(jié)中磷酸化c-Jun氨基端激酶的水平而抑制脊神經(jīng)結(jié)扎引起的痛敏現(xiàn)象，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

8 各種腦病

Maeda等[29]用依達(dá)拉奉治療1例32歲女性線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作患者，有效地防止了急性期病情的進(jìn)展，推測(cè)線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作可能通過(guò)氧化應(yīng)激釋放自由基誘導(dǎo)線粒體功能障礙，而依達(dá)拉奉通過(guò)清除自由基，最大限度地減少線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作患者卒中樣發(fā)作后神經(jīng)功能缺損。Yokoo等[30]發(fā)現(xiàn)敗血癥導(dǎo)致腦內(nèi)還原型輔酶Ⅱ氧化酶的活性增加，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶上調(diào)，導(dǎo)致血腦屏障完整性的損失，神經(jīng)元嚴(yán)重變性，但這些組織病理改變能被依達(dá)拉奉阻止，提示依達(dá)拉奉具有治療膿毒性腦病的潛力。在一氧化碳中毒遲發(fā)型腦病中，依達(dá)拉奉也顯示出其預(yù)防和治療效果[31]。

9 結(jié) 語(yǔ)

依達(dá)拉奉作為一種新型的自由基清除劑，顯示出了對(duì)自由基損傷毒性的強(qiáng)大抑制作用，可以清除羥基基團(tuán)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制各種細(xì)胞的氧化損傷，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，對(duì)缺血性腦血管病的治療效果確切，能明顯改善神經(jīng)功能及預(yù)后，對(duì)出血性腦卒中以及慢性退行性疾病、周?chē)窠?jīng)病變、各種腦病等神經(jīng)科的其他疾病也顯示出一定的作用和潛力。神經(jīng)科以外的領(lǐng)域應(yīng)用依達(dá)拉奉的報(bào)道也有見(jiàn)到。盡管目前的研究大部分仍停留在基礎(chǔ)研究上，但隨著對(duì)依達(dá)拉奉應(yīng)用的不斷探索，它的作用機(jī)制將更明了，臨床應(yīng)用的前景更寬廣。

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