他汀類藥物安全性的再認識

李 霞(綜述)，馬依彤(審校)

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心冠心病科，烏魯木齊 830011； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院老年病科，烏魯木齊 830011)

自1987以來，他汀類藥物(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑)被廣泛用于降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，且能顯著降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病率、心血管病病死率乃至全因病死率，他汀類藥物使心血管事件的發(fā)生減少25%～45%[1]。一般來說，大多數(shù)患者對他汀類藥物有很好的耐受性，且不良反應(yīng)小，常見不良反應(yīng)有肌肉病變、肝臟酶學(xué)增高及橫紋肌溶解，停止用藥或減少藥物劑量后這些不良反應(yīng)就會消失[2]。但近年來,國內(nèi)外研究爭論的焦點是他汀類藥物是否會引起認知功能缺陷、腫瘤及糖尿病。

1 他汀類藥物和認知功能

長期使用他汀類藥物是否會引起認知功能缺陷，目前證據(jù)不足，仍在爭論中[3]。因為正常的神經(jīng)元功能活動需要膽固醇的參與，從理論上講，如果過度抑制膽固醇合成途徑，會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)識別功能障礙。Wagstaff等[4]對60例使用他汀類藥物的研究進行分析后認為，他汀類藥物有引起認知功能障礙的可能，這種功能障礙主要表現(xiàn)為近期或遠期記憶力下降、行為改變、注意力不集中、妄想和焦慮。約50%的患者癥狀出現(xiàn)在接受他汀類藥物治療的最初2個月內(nèi)，約42%的患者停止服用他汀類藥物后記憶力得到恢復(fù)。有報道認為，他汀類藥物可以改善患者的認知功能[5]。在一項655例患者使用他汀類藥物治療的研究中，平均隨訪11個月后發(fā)生癡呆的發(fā)生率偏低，而且認知功能的損害程度也較低[6]。同樣，在一項他汀類藥物與安慰劑對照試驗中，隨訪半年后發(fā)現(xiàn)接受他汀類藥物治療的患者認知功能得以改善[5]。也有研究認為，他汀類藥物和認知功能之間無明顯關(guān)系[7]。PROSPER研究中5804例患者每日服用40 mg普伐他汀，每9個月進行一次認知功能評估，平均隨訪42個月后，所有受試者均有認知功能的下降，但更重要的發(fā)現(xiàn)是普伐他汀組對認知功能的影響與安慰劑相比無明顯差異[8]。一項隨機臨床試驗調(diào)查了20 536例受試者[9]，每日服用辛伐他汀40 mg，平均隨訪5.3年，辛伐他汀組與安慰劑組相比，認知功能無明顯差異[10]。Jukema等[1]研究了12項隨機對照試驗使用他汀類藥物與認知功能的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有9項試驗中他汀類藥物和安慰劑對照對認知功能的影響無明顯差異，1項試驗使患者的認知功能下降，還有2項試驗結(jié)果認為他汀類藥物對認知功能是有益的。

關(guān)于他汀類藥物和認知功能關(guān)系的研究大多數(shù)隨訪時間相對比較短，因此限制了兩者關(guān)系的評價。Hyttinen等[11]采取兩種標準化的方法對37例已服用他汀類藥物15年的家族性高膽固醇血癥患者進行認知功能評價，在調(diào)整年齡、性別、教育程度及共病條件等因素后發(fā)現(xiàn)他汀類治療組的記憶力較對照組更好。目前，缺乏前瞻性研究去評價長期服用他汀類藥物對認知功能的影響。綜合所有隨機臨床試驗證據(jù)認為沒有證據(jù)能判定他汀類藥物對認知功能的影響是有利還是有害[1]。

2 他汀類藥物和腫瘤

早期動物實驗發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有致癌性。Newman等[12]報道，他汀類降脂藥物對嚙齒類動物有致癌作用，同時預(yù)測他汀類藥物對人類同樣具有致癌作用。有觀察研究認為，血膽固醇水平較低會增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險，其機制并不明確，引發(fā)人們對他汀致癌的擔(dān)憂[13]。相反，越來越多的證據(jù)表明他汀類藥物可能具有抗癌作用。羥甲基戊二酰輔酶A還原酶是甲羥戊酸途徑的主要限速酶，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類藥物)阻止羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)換為甲羥戊酸，從而引起甲羥戊酸及其產(chǎn)物的生成[14]。甲羥戊酸及其產(chǎn)物是維持細胞膜完整性、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)合成的重要物質(zhì)，因此他汀類藥物可以抑制腫瘤細胞的生成、生長及代謝。大量動物實驗研究證實，他汀類藥物可以誘導(dǎo)細胞凋亡和減弱細胞的侵襲力，上述原因可能是他汀類藥物抑制腫瘤的機制[15]。

目前他汀類藥物與人類腫瘤的關(guān)系及機制仍不明確。關(guān)于他汀類藥物在腫瘤安全性方面有爭議的文獻已相繼報道。一項病例對照研究表明，他汀類藥物可使發(fā)生結(jié)直腸的相對危險度減少47%[16]。相反，CARE試驗報道使用普伐他汀后可增加乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險[17]。目前，僅有兩項隨機對照試驗報道服用他汀與安慰劑相比癌癥的發(fā)生風(fēng)險增高。一項是PROSPER研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀組發(fā)生癌癥的風(fēng)險比安慰劑組高[8]；另一項研究是LIPID試驗，分析后發(fā)現(xiàn)老年亞組中普伐他汀治療組與安慰劑組相比，腫瘤的發(fā)生風(fēng)險高[18]。Bonovas等[19]研究他汀類藥物對腫瘤的作用，共納入了12項隨機對照研究，評價結(jié)果是他汀類藥物并不會引起腫瘤的發(fā)生，對資料進行Meta分析后發(fā)現(xiàn)普伐他汀組引起癌癥風(fēng)險增高，可能與年齡有關(guān)，高齡組發(fā)生腫瘤的風(fēng)險增加。PROSPER研究結(jié)果顯示，普伐他汀組腫瘤發(fā)生的危險增高可能存在受試者選擇偏倚，延長隨訪期，平均隨訪10年后，發(fā)現(xiàn)他汀治療組與安慰劑組相比，腫瘤的發(fā)生率無明顯差異[8]。Alberton等[2]對33項隨機對照試驗進行Meta分析后發(fā)現(xiàn)他汀治療組和對照組相比，腫瘤的發(fā)生率無明顯差異(35.9% vs 6.0%；OR=0.99,95%CI0.94～1.04,P=0.69)?？傊瑥哪壳暗南到y(tǒng)評價及Meta評價的資料來看，他汀類藥物治療并不增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。

3 他汀類藥物和糖尿病

Freeman等[20]于2001年在 WOSCOP研究中首次報道了他汀類藥物與新發(fā)2型糖尿病的關(guān)系，該研究中5974例患者每日服用40 mg普伐他汀，與安慰劑組比較，發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險下降了30%(RR=0.7,95%CI0.50～0.99)。然而，JUPITER研究報道瑞舒伐他汀與安慰劑相比增加了2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險[21]。WOSCOP和JUPITER研究對他汀類藥物是否能引發(fā)糖尿病得出了有爭議的結(jié)論[20-21]。大量的薈萃分析對他汀類藥物對糖尿病的作用進行了系統(tǒng)評價[22]，共納入13項試驗91 140例受試者，平均隨訪4年，使用他汀類藥物組使新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加了9%(OR=1.09；95%CI1.02～1.17),但是他汀治療組冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的病死率、心肌梗死及腦卒中的發(fā)生率與對照組相比顯著降低，老年患者使用他汀類藥物使新發(fā)糖尿病的風(fēng)險更高。糖尿病是心血管疾病的等危癥，而廣泛使用他汀類藥物又有新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，研究者質(zhì)疑他汀類藥物的安全性。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)使用大劑量的他汀與中等劑量相比發(fā)生新發(fā)糖尿病的風(fēng)險高[23](OR=1.12,95%CI1.04～1.22)，但從臨床的角度觀察，使用大劑量他汀主要心血管事件的發(fā)生與中等劑量相比顯著降低[23](OR=0.84,95%CI0.75～0.94)。因此，他汀類藥物減少主要心血管事件發(fā)生的益處顯著優(yōu)于其引發(fā)糖尿病的風(fēng)險。有研究者認為他汀類藥物引發(fā)新發(fā)糖尿病可能的機制是其抑制了葡萄糖轉(zhuǎn)化過程，也有學(xué)者認為他汀類藥物影響了胰腺β細胞功能，導(dǎo)致胰島素分泌和釋放減少，從而引起血糖代謝異常[24]。

4 小 結(jié)

大量的Meta分析和系統(tǒng)評價表明目前對使用他汀類藥物可引起認知功能改變和引發(fā)腫瘤的證據(jù)還不充分，但可增加新發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險。與他汀類藥物對心血管的保護作用相比，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險是微不足道的，因此對患有心血管疾病的患者和具有心血管高危因素的患者強烈推薦使用他汀類藥物。

[1] Jukema JW,Cannon CP,de Craen AJ,etal.The controversies of statin therapy:weighing the evidence[J].J Am Coll Cardiol,2012,60(1):875-881.

[2] Alberton M,Wu P,Druyts E,etal.Adverse eventsassociated with individual statin treatments for cardiovascular disease:an indirect comparison meta-analysis[J].Q J Med,2012,105(2):145-157.

[3] Rojas-Fernandez CH,Cameron JC.Is statin-associated cognitiveimpairment clinically relevant?A narrative review and clinicalrecommendations[J].Ann Pharmacother,2012,46(4):549-557.

[4] Wagstaff LR,Mitton MW,Arvik BM,etal.Statinassociated memory loss:analysis of 60 case reports and review of the literature[J].Pharmacotherapy,2003,23(7):871-880.

[5] Parale GP,Baheti NN,Kulkarni PM,etal.Effects of atrovastatin on higher functions[J].Eur J Clin Pharmacol,2006,62(4):259-265.

[6] Hajjar J,Schumpert J,Hirth V,etal.The impact of the use of statins on the prevalence of dementia and the progression of cognitive impairment[J].J Gerontol,2002,57A(7):M414-M418.

[7] Shepherd J,Blauw GJ,Murphy MB,etal.Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease(PROSPER):a randomised controlled trial[J].Lancet,2002,360(9346):1623-1630.

[8] Trompet S,van Vliet P,de Craen AJ,etal.Pravastatin and cognitive function in the elderly.Results of the PROSPER study[J].J Neurol,2010,257(1):85-90.

[9] Collins R,Armitage J,Parish S,etal.Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions[J].Lancet,2004,363(9411):757-767.

[10] Clarke R,Xu P,Bennett D,etal.Lymphotoxin-alpha gene and risk of myocardial infarction in 6,928 cases and 2,712 controls in the ISIS case-control study[J].PLoS Genet,2006,2(7):e107.

[11] Hyttinen L,TuulioHenriksson A,Vuorio AF,etal.Long-term statin therapy is associated with better episodic memory in aged familial hypercholesterolemia patients in comparison with population controls[J].J Alzheimers Dis,2010,21(2):611-617.

[12] Newman TB,Hulley SB.Carcinogenicity of lipid-lowering drugs[J].JAMA,1996,275(1):55-60.

[13] 李建軍.他汀類藥物非調(diào)脂作用及其機制[J].中國循環(huán)雜志，2011,26(4)：313-314.

[14] Wong WW,Dimitroulakos J,Minden MD,etal.HMG-CoA reductase inhibitors and the malignant cell:the statin family of drugs as triggers of tumor-specific apoptosis[J].Leukemia,2002,16(4):508-519.

[15] Chan KK,Oza AM,Siu LL.The statins as anticancer agents[J].Clin Cancer Res,2003,9(1):10-19.

[16] Poynter JN,Gruber SB,Higgins PD,etal.Statins and the risk of colorectal cancer[J].N Engl J Med,2005,352(21):2184-2192.

[17] Sacks FM,Pfeffer MA,Moye LA,etal.The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators[J].N Engl J Med,1996,335(14):1001-1009.

[18] Hunt D,Young P,Simes J,etal.Benefits of pravastatin on cardiovascular events and mortality in older patients with coronary heart disease are equal to or exceed those seen in younger patients:results from the LIPID tria[J].Ann Intern Med,2001,134(10):931 940.

[19] Bonovas S,Sitaras NM.Does pravastatin promote cancer in elderly patients?A meta-analysis[J].Can Med Assoc J,2007,176(5):649-654.

[20] Freeman DJ,Norrie J,Sattar N,etal.Pravastatin and the development of diabetes mellitus:evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study[J].Circulation,2001,103(3):357-362.

[21] Ridker PM,Danielson E,Fonseca FA,etal.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J].N Engl J Med,2008,359(21):2195-2207.

[22] Sattar N,Preiss D,Murray HM,etal.Statins and risk of incident diabetes:a collaborative meta-analysis of randomised statin trials[J].Lancet,2010,375(9716):735-742.

[23] Preiss D,Seshasai SR,Welsh P,etal.Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy:a meta analysis[J].JAMA,2011,305(24):2556-2564.

[24] Sampson UK,Linton MF,Fazio S.Are statins diabetogenic?[J].Current Opin Cardiol,2011,26(4):342-347.