胰島β細(xì)胞功能評(píng)估

陳 晨(綜述)，徐向進(jìn)，陳 頻(審校)

(安徽醫(yī)科大學(xué)福州教學(xué)醫(yī)院 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院內(nèi)分泌科，福州 350025)

糖尿病是由于胰島素分泌和(或)作用缺陷引起的以慢性高血糖為主要特征的全身性代謝異常疾病。胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞分泌功能缺陷是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的兩個(gè)主要因素。恰當(dāng)?shù)卦u(píng)估胰島素敏感性及β細(xì)胞胰島素分泌功能對(duì)臨床有效干預(yù)異常糖代謝有重要的指導(dǎo)作用，因此在流行病及臨床研究中也受到越來越多的關(guān)注。體內(nèi)胰島β細(xì)胞功能評(píng)估與胰島素敏感性評(píng)估相比更為困難，存在更多的矛盾和爭論[6]。

1 β細(xì)胞分泌功能臨床評(píng)估

1.1血糖水平 血糖水平是反映β細(xì)胞胰島素分泌功能最簡單可靠的指標(biāo)。一般認(rèn)為，只有胰島素抵抗，而無β細(xì)胞功能缺陷，則不會(huì)發(fā)生糖代謝紊亂或糖尿病，β細(xì)胞功能受損是發(fā)生糖尿病的必要條件[1-3]。故任何血糖的升高都意味著β細(xì)胞功能受損。然而，實(shí)際上并非血糖水平相同的人β細(xì)胞功能都一樣，這是因?yàn)檠撬绞芤葝u素分泌功能及胰島素敏感性雙重影響(血糖水平與β細(xì)胞胰島素分泌功能及胰島素敏感性均呈負(fù)相關(guān))：G∝1/(sen·β),G：血漿葡萄糖，sen：胰島素敏感性，β：β細(xì)胞功能。

當(dāng)血糖相似時(shí)，有胰島素抵抗的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者β細(xì)胞功能比胰島素敏感的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者好。

1.2血漿胰島素水平

1.2.1空腹胰島素 胰島β細(xì)胞的主要功能是分泌胰島素，所以觀測(cè)胰島β細(xì)胞功能主要是測(cè)定血漿胰島素水平。測(cè)定胰島素水平的方法有很多，其中空腹血胰島素測(cè)定最簡單，也能在一定程度上反映β細(xì)胞功能，但因沒有考慮到血糖水平，故實(shí)際上很難反映β細(xì)胞所分泌胰島素的生物活性。但有研究表明，不同空腹胰島素值的T2DM患者行胰島素釋放試驗(yàn)后，大多數(shù)表現(xiàn)為高峰延遲[4]。故對(duì)于診斷明確、病情穩(wěn)定的患者，臨床也可采用復(fù)查血清空腹胰島素代替胰島素釋放試驗(yàn)以指導(dǎo)臨床用藥，從而降低醫(yī)療成本。

1.2.2胰島素峰值/胰島素基礎(chǔ)值(Imax/I0) Imax/I0在臨床上應(yīng)用較為廣泛。由于Imax/I0不涉及血糖值，可以部分反映單位時(shí)間內(nèi)β細(xì)胞分泌胰島素的最大能力，但不能說明單位血糖在單位時(shí)間內(nèi)促進(jìn)胰島素分泌的能力[5]。對(duì)于不同糖耐量水平的人群，糖負(fù)荷后胰島素峰值出現(xiàn)的時(shí)間相差甚遠(yuǎn)，常呈“高值不高”，故單純以絕對(duì)升高倍數(shù)判斷要十分謹(jǐn)慎。另外，以胰島素水平評(píng)估糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)人群的β細(xì)胞功能也比糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)人群“亢進(jìn)”[6]。

1.2.3糖負(fù)荷后胰島素曲線下面積 由于胰島素分泌受糖負(fù)荷和胰島素抵抗的雙重負(fù)荷影響，使用AUCIns(糖負(fù)荷后胰島素曲線下面積)時(shí)存在一些問題。AUCIns只反映機(jī)體糖負(fù)荷后胰島素分泌的總量，而不能反映其達(dá)峰時(shí)間，因而不能區(qū)分曲線下面積相同但其達(dá)峰時(shí)間不同的正常人和T2DM患者的β細(xì)胞功能的差異。李光偉等[7]對(duì)468例Pima印第安人的研究資料分析顯示，AUCIns若不與峰谷比值(Imax/I0)結(jié)合在一起，則在NGT和IGT兩個(gè)人群中都不能用，因?yàn)樗c血糖水平或不相關(guān)或呈正相關(guān)。因受胰島素抵抗影響，會(huì)誤判IGT人群β細(xì)胞功能“亢進(jìn)”，但在胰島素抵抗程度相當(dāng)?shù)娜巳?如T1DM或T2DM患者之間)中進(jìn)行β細(xì)胞功能的比較時(shí)AUCIns仍可作為臨床參考。

1.3精氨酸刺激試驗(yàn) 在糖代謝異常的早期階段，細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)產(chǎn)生下調(diào)效應(yīng)，出現(xiàn)β細(xì)胞對(duì)糖刺激反應(yīng)性降低，即選擇性“葡萄糖盲”。但非糖物質(zhì)(如精氨酸)因作用于β細(xì)胞的不同位點(diǎn)仍可保留對(duì)它的反應(yīng)性。因此，對(duì)糖刺激反應(yīng)很差的人，若精氨酸刺激后仍有良好反應(yīng)，則表明機(jī)體尚存一定數(shù)量的β細(xì)胞；反之則表明β細(xì)胞可能已喪失殆盡[6]。試驗(yàn)方法[8]：30～60 s內(nèi)靜脈推注最大刺激量的精氨酸(5 g)，測(cè)定0、2、4、6 min時(shí)(也有在0、2、3、4、5 min時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)每隔1 min或2 min取血不影響結(jié)果)血胰島素和(或)C肽、胰島素原(proinsulin，PI)、胰高血糖素等水平，主要用于了解第1時(shí)相胰島素分泌情況。目前多以2～6 min胰島素(C肽)均值與空腹胰島素(C肽)的差值(即ΔI或ΔCP)來評(píng)價(jià)β細(xì)胞分泌功能。

1.4胰高血糖素刺激試驗(yàn) 精氨酸刺激試驗(yàn)(arginine stimulation test，AST)難以反映糖尿病晚期的β細(xì)胞功能，而胰高血糖素刺激試驗(yàn)(glucagon stimulation test，GST)主要反映糖尿病中晚期的胰島細(xì)胞功能變化。試驗(yàn)方法：靜脈推注最大刺激量的胰高血糖素1 mg,測(cè)定0、6 min血糖、C肽和(或)胰島素水平。大部分T1DM患者胰島素分泌絕對(duì)缺乏，對(duì)各種刺激(包括胰高血糖素)都缺乏反應(yīng)，與正常人及T2DM患者有顯著差別。故可利用GST來協(xié)助糖尿病分型，預(yù)測(cè)T1DM的發(fā)生或估計(jì)殘存的胰島功能[9]。

1.5尿C肽和尿C肽/肌酐比 生理情況下，C肽主要由腎臟排泄，每日由尿液中排出的C肽總量相當(dāng)于5%的胰島分泌量[10]。尿C肽可反映一段時(shí)間內(nèi)機(jī)體血清C肽的平均值，且留取標(biāo)本簡便、無創(chuàng)，穩(wěn)定性也優(yōu)于血清C肽。

已有研究表明，24 h尿C肽水平與血清胰島素及C肽水平相關(guān)性好[11]。然而，24 h尿液標(biāo)本不易收集，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。近年來有學(xué)者通過測(cè)定晨起兩次單次尿液中的C肽，探討尿C肽/肌酐比評(píng)價(jià)β細(xì)胞功能的可行性。有研究表明[10,12-13]，第1次及第2次空腹尿C肽/肌酐比與血清C肽、24 h尿C肽均呈正相關(guān)，與穩(wěn)態(tài)模型β細(xì)胞功能指數(shù)( homeostasis model assessment-β，HOMA-β)也有很好的相關(guān)性；且第2次尿C肽/肌酐比優(yōu)于第1次。以上結(jié)果提示單點(diǎn)尿C肽同樣可以用來評(píng)價(jià)β細(xì)胞功能，且操作更簡便，可能有很好的臨床實(shí)用價(jià)值。

2 科研工作中的β細(xì)胞功能評(píng)估

2.1高葡萄糖鉗夾術(shù) 高葡萄糖鉗夾術(shù)反映的是β細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激的胰島素分泌能力。方法[14]：空腹12 h，抽取基礎(chǔ)血樣后，靜脈輸注葡萄糖，使血漿葡萄糖水平迅速升高到超過基礎(chǔ)水平6.94 mmol/L，隨后每5 min測(cè)一次血漿葡萄糖值，并調(diào)整外源性葡萄糖輸注率，使血糖水平維持在高糖狀態(tài)2～3 h。輸注葡萄糖的前10 min血胰島素水平為第1時(shí)相胰島素分泌量，而穩(wěn)態(tài)后的血胰島素水平均值為最大胰島素分泌量。

高葡萄糖鉗夾術(shù)可直接測(cè)定1相和2相胰島素分泌，使β細(xì)胞對(duì)高糖刺激的反應(yīng)量化，并可直接比較不同個(gè)體在相同葡萄糖水平介導(dǎo)下的胰島素分泌反應(yīng)[15]。該技術(shù)目前被認(rèn)為是評(píng)價(jià)β細(xì)胞功能的標(biāo)準(zhǔn)方法。但它操作復(fù)雜，費(fèi)用較高，不適合大規(guī)模臨床應(yīng)用，僅用于科研。

2.2Bergman最小模型法 Bergman等提出的最小模型法是一種較公認(rèn)的可同時(shí)評(píng)估胰島素敏感性和胰島素分泌量的方法[16]。方法：空腹12 h后，在0～2 min時(shí)靜脈快速注射50%葡萄糖溶液(0.3 g/kg)，在20 min時(shí)靜脈快速注射胰島素(0.03 U/kg)，在30個(gè)左右的時(shí)點(diǎn)分別采集血樣，測(cè)量血糖和胰島素水平，根據(jù)模型計(jì)算注射葡萄糖后的即時(shí)胰島素分泌量及2相胰島素分泌量[17]。β細(xì)胞功能定義為不同時(shí)相對(duì)葡萄糖的敏感性。

Bergman最小模型法不僅被用于臨床上血糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)的評(píng)估，也被用于胰島素分泌及胰島素敏感性對(duì)葡萄糖耐受和T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響等研究[17]。Bergman最小模型法較正糖鉗夾試驗(yàn)操作簡單，費(fèi)用較低，且與后者有很好的相關(guān)性。但由于其采血過頻，限制了它的廣泛應(yīng)用，僅適用于小樣本的精確研究，且所評(píng)估的也不是β細(xì)胞功能[6]。

2.3ΔI30/ΔG30ΔI30/ΔG30是指糖負(fù)荷后30 min凈增胰島素與凈增葡萄糖的比值，與1相胰島素分泌有良好的相關(guān)性，可用于評(píng)價(jià)早相胰島素分泌功能[18]，該指標(biāo)所反映的早相胰島素分泌以1相胰島素分泌為主，但2相胰島素分泌亦有部分貢獻(xiàn)[19]。其存在的主要問題也是評(píng)估時(shí)受胰島素抵抗的干擾。另外，應(yīng)注意ΔI30/ΔG30=(I30-I0)/(G30-G0)不能區(qū)別胰島素分泌曲線平坦人群中β細(xì)胞功能的差異，因?yàn)檫@些人群中I30=I0，則ΔI30=0。

ΔI30/ΔG30測(cè)定方便，且能較好地區(qū)別T2DM與NGT，IGT與NGT組間的差別[20]。但在對(duì)468例非糖尿病Pima印第安人葡萄糖鉗研究中發(fā)現(xiàn)，在含NGT人群中選用ΔI30/ΔG30評(píng)估β細(xì)胞功能可能是不合理的，因?yàn)樗c血糖水平不相關(guān)，而在IGT人群中卻可以選用ΔI30/ΔG30[7]。

2.4葡糖糖處置指數(shù) 為正確評(píng)價(jià)β細(xì)胞功能，需同時(shí)考慮到胰島素分泌和胰島素抵抗的問題,兩者呈雙曲線關(guān)系，其乘積是個(gè)常數(shù)[21]，這個(gè)常數(shù)最早被Bergman等稱為“處置因子”[22]，即現(xiàn)在熟知的葡糖糖處置指數(shù)(disposition index，DI)。

DI分為兩種。①cDI：通過正糖鉗夾術(shù)和高糖鉗夾術(shù)獲得的DI；②oDI：通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)獲得的DI。正糖和高糖鉗夾術(shù)操作復(fù)雜，不能廣泛用于臨床研究；而應(yīng)用HOMA模型則相對(duì)簡單。故現(xiàn)在各種研究中常用oDI=ΔI30/ΔG30×1/HOMA-IR(HOMA-IR=22.5/I0×G0)來評(píng)估β細(xì)胞功能。DI排除了胰島素抵抗的影響，是反映β細(xì)胞功能簡單、有效的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，從NGT到IGT再到T2DM，DI逐漸降低，且DI還可以預(yù)測(cè)10年以上的糖尿病進(jìn)展[23]。

2.5空腹?fàn)顟B(tài)下PI/總胰島素比值 胰島β細(xì)胞功能減退不僅表現(xiàn)為對(duì)刺激物的反應(yīng)降低，還表現(xiàn)為PI絕對(duì)或相對(duì)分泌增多，即PI與總胰島素的比值升高。在NGT人群中PI僅占空腹總胰島素的7%～10%，而在糖尿病人群可占28%，甚至更多。任何可致胰島β細(xì)胞應(yīng)激或衰竭的情況均可使胰島素的半成品釋放入血而發(fā)生不呈比例的高胰島素原血癥[6]。

血漿PI不呈比例的增加是胰島素分泌功能缺陷的一個(gè)標(biāo)志。Kim等[24]發(fā)現(xiàn)在T2DM患者中PI和PI/總胰島素是顯著增高的，因此認(rèn)為PI和PI/總胰島素可較好地反映β細(xì)胞功能。Warcham等[25]認(rèn)為高PI水平還可以預(yù)測(cè)T2DM的發(fā)生。另外，在對(duì)非糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，PI與血管病的發(fā)生密切相關(guān)，甚至認(rèn)為高PI水平是心腦血管堵塞性病變的獨(dú)立預(yù)報(bào)指標(biāo)[26-27]。

2.6穩(wěn)態(tài)模型——HOMA-β功能指數(shù) 穩(wěn)態(tài)模型由Matthews等[28]提出，其中胰島素分泌指數(shù)HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)(FINS:空腹胰島素；FPG:空腹血糖)反映的是基礎(chǔ)胰島素分泌功能。其研究發(fā)現(xiàn),HOMA-β與高糖鉗夾術(shù)及靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)所測(cè)得的胰島素分泌相關(guān)性好。

同樣，HOMA-β功能公式會(huì)高估β細(xì)胞功能，其原因是:①易將胰島素抵抗誤判為β細(xì)胞分泌“亢進(jìn)”；②β細(xì)胞功能衰竭只有在糖負(fù)荷時(shí)才能充分顯露，而空腹?fàn)顟B(tài)下只能部分反映β細(xì)胞功能[6]。

2.7李-Bennett胰島β細(xì)胞功能指數(shù) 李光偉等[29]推導(dǎo)出了β細(xì)胞功能修正指數(shù)(modified beta-cell function index,MBCI)，又稱李-Bennett胰島β細(xì)胞功能指數(shù)。計(jì)算方法為(FINS×FPG)/(PG2h+PG1h-2FPG)(PG1h、PG2h：OGTT1h、2h血糖)。他們?cè)趯?duì)468例Pima印第安人研究資料分析中發(fā)現(xiàn)，MBCI與胰島素敏感性相結(jié)合可解釋OGTT 2 h血糖的36%和OGTT平均血糖的41%。所以在IGT和NGT人群中該公式可較實(shí)際地反映隨血糖水平下降β細(xì)胞功能的降低，比HOMA-β、ΔI30/ΔG30及第1時(shí)相胰島素分泌優(yōu)越[7]。分析中還發(fā)現(xiàn)，MBCI能預(yù)測(cè)糖尿病的發(fā)生[7]；我國大慶糖尿病研究也顯示MBCI對(duì)糖尿病的預(yù)測(cè)能力較HOMA-β強(qiáng)[30]。

3 合理選擇評(píng)估方法

由于胰島素分泌方式具有復(fù)雜性，糖尿病不同階段β細(xì)胞功能又有其不同特點(diǎn)，如何選擇合適的方法對(duì)正確評(píng)估β細(xì)胞功能有重要意義。一般建議在正常糖調(diào)節(jié)階段可通過高糖鉗夾試驗(yàn)來了解高危人群β細(xì)胞存在的潛在缺陷；在胰島β細(xì)胞功能逐漸減低過程中，選用靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)、OGTT早期評(píng)估胰島素分泌；而在臨床糖尿病階段，可通過AST及OGTT兩個(gè)時(shí)相胰島素分泌反應(yīng)的變化來判斷病情輕重；在β細(xì)胞功能衰竭階段，多選擇GST來判斷其衰竭程度。為更合理地應(yīng)用β細(xì)胞功能評(píng)估方法，還應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①要注意選擇合適的研究對(duì)象。如應(yīng)用第1時(shí)相胰島素分泌，最好避開急性期胰島素分泌已消失的人群；如選用ΔI30/ΔG30，應(yīng)盡量避免I30=I0的人群。②血糖水平受胰島素抵抗及β細(xì)胞功能的雙重影響，故對(duì)胰島素敏感性不同的人群應(yīng)進(jìn)行多因素分析以排除干擾。③C肽的檢測(cè)不受外源性胰島素及胰島素抗體的影響，故對(duì)于使用胰島素治療者測(cè)定C肽來計(jì)算指標(biāo)能更準(zhǔn)確地反映β細(xì)胞功能。④比較正常人和糖尿病人群胰島分泌功能時(shí)最好測(cè)定真胰島素以避免PI的干擾，而在T2DM人群中檢測(cè)真胰島素和普通胰島素均可。⑤沒有任何一個(gè)指標(biāo)能單獨(dú)反映β細(xì)胞功能全貌，多個(gè)反映不同時(shí)相胰島素分泌指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用更為合理[6]。

4 小 結(jié)

胰島β細(xì)胞功能評(píng)估方法眾多，且各有優(yōu)缺點(diǎn)。選擇β細(xì)胞功能測(cè)定的方法及指標(biāo)要根據(jù)檢測(cè)目的并結(jié)合患者在糖尿病自然病程中所處的階段進(jìn)行綜合考慮，這對(duì)評(píng)估病情、制訂個(gè)性化治療方案、科學(xué)判斷預(yù)后有很大意義。β細(xì)胞功能評(píng)估方法仍在不斷探索中，只有合理應(yīng)用、取長補(bǔ)短，才能為臨床科研工作帶來更大貢獻(xiàn)。

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