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    白內(nèi)障表觀遺傳學(xué)研究的現(xiàn)狀及進(jìn)展△

    2014-03-08 17:38:03管懷進(jìn)康麗華
    眼科新進(jìn)展 2014年7期
    關(guān)鍵詞:研究

    管懷進(jìn) 康麗華

    任何先天性或后天性因素引起的晶狀體混濁使其透明性下降或顏色改變都可以稱為白內(nèi)障,它是全球第一位致盲眼?。?]。隨著人口的增長(zhǎng)和人口老齡化,白內(nèi)障引起的視力損傷將越來越多,白內(nèi)障盲將給社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),全球有(4.0~4.5)千萬盲人,其中一半由白內(nèi)障引起[2]。目前白內(nèi)障的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。表觀遺傳學(xué)研究的出現(xiàn),開拓了白內(nèi)障基礎(chǔ)研究的新途徑。晶狀體內(nèi)的蛋白質(zhì)90%為結(jié)構(gòu)性蛋白——晶狀體蛋白,包括α、β和γ三個(gè)家族。晶狀體蛋白基因的表觀遺傳學(xué)改變,引起蛋白質(zhì)表達(dá)失調(diào)、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,可能是白內(nèi)障形成的直接原因。而晶狀體氧化損傷是白內(nèi)障發(fā)生的主要機(jī)制之一,人體抗衡氧化損傷的過程是通過兩套機(jī)制進(jìn)行的——氧化損傷清除和氧化損傷修復(fù)。氧化損傷相關(guān)基因?qū)儆诜蔷铙w蛋白基因,數(shù)目眾多但含量微小,有關(guān)表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展緩慢。然而,這些基因的功能對(duì)保持晶狀體穩(wěn)態(tài)和透明性至關(guān)重要,它們的改變很可能是白內(nèi)障發(fā)生的始動(dòng)因素,值得我們深入研究。

    1 表觀遺傳學(xué)概述

    1.1 表觀遺傳學(xué) 1942年英國(guó)生物學(xué)家Waddington[3]首次提出“epigenetics”這一專業(yè)術(shù)語,并將表觀遺傳學(xué)定義為“生物學(xué)的一個(gè)分支,研究基因型與表型之間關(guān)系的新的學(xué)科”。傳統(tǒng)的遺傳學(xué)理論認(rèn)為,生物功能與表型完全取決于基因DNA序列,即基因決定表型,然而這不能回答同卵雙胞胎出生后個(gè)體對(duì)疾病易感性等方面的差異,也不能解釋環(huán)境的影響能否傳給下一代;人類常見的疾病如心血管病、糖尿病、腫瘤的發(fā)生,以及眼科復(fù)合型疾病如單皰病毒的潛伏感染、青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)等均不能用傳統(tǒng)的遺傳學(xué)理論解釋。表觀遺傳學(xué)的問世為我們?cè)忈屃擞猩羁躺飪?nèi)涵的生物學(xué)現(xiàn)象,包括衰老[4-5]、炎癥[6]及新生血管形成[7]等新的理論與實(shí)踐基礎(chǔ)。

    1.2 表觀遺傳學(xué)與遺傳學(xué) 表觀遺傳學(xué)認(rèn)為,除DNA結(jié)構(gòu)外,遺傳信息以DNA甲基化、組蛋白修飾及小分子RNA干擾等方式進(jìn)行表達(dá)及遺傳,它主要是量的改變。遺傳學(xué)則認(rèn)為遺傳信息存在于DNA上,而DNA序列的變化,也就是說DNA質(zhì)的變化是基因變化的基礎(chǔ)。表觀遺傳是一個(gè)漸變的過程,而遺傳變異是突變。表觀遺傳變異是可逆的,而遺傳變異是不可逆的。

    表觀遺傳的變異多發(fā)生在啟動(dòng)子區(qū),而遺傳變異多在編碼區(qū)發(fā)生。DNA序列是這兩種遺傳學(xué)的基礎(chǔ),但表觀遺傳學(xué)涉及何時(shí)、何地、以何種方式去應(yīng)用、表達(dá)遺傳信息及表觀遺傳學(xué)信號(hào)[8]。表觀遺傳學(xué)信息是較DNA編碼的遺傳信息更能對(duì)外界及微環(huán)境改變作出反應(yīng)的生物調(diào)節(jié)因素。在整個(gè)生命過程中,表觀遺傳學(xué)與遺傳學(xué)兩者互相協(xié)同,相輔相成才能保持人體正常功能的發(fā)揮。

    近年來國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn),白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展受遺傳因素和表觀遺傳學(xué)多級(jí)聯(lián)的復(fù)雜調(diào)控[9-12]。我們從年齡相關(guān)性白內(nèi)障(age-related cataract,ARC)人群易感基因調(diào)查中發(fā)現(xiàn):有些ARC患者OGG1和ERCC6等氧化損傷基因并無明顯序列改變[13-14]。但已有研究證實(shí),在老年大鼠晶狀體中OGG1等氧化損傷相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)量顯著降低[15-16]。如此基因的DNA結(jié)構(gòu)和功能的不一致,提示氧化損傷基因的表達(dá)存在調(diào)控問題,即表觀遺傳學(xué)調(diào)控。表觀遺傳學(xué)修飾可以闡明DNA序列不變但編碼的蛋白質(zhì)卻變化這一現(xiàn)象,也可從分子水平解釋ARC的病因及發(fā)病機(jī)制。

    1.3 表觀遺傳學(xué)主要研究?jī)?nèi)容 基因的表達(dá)除受控于DNA序列外,表觀遺傳因素起了極重要的作用?;虻谋磉_(dá)需要改變?nèi)旧|(zhì)的狀態(tài),染色質(zhì)狀態(tài)過度緊密時(shí)基因的轉(zhuǎn)錄活性很低,而染色質(zhì)狀態(tài)疏松時(shí)基因轉(zhuǎn)錄的活性升高,染色質(zhì)的這種狀態(tài)的變化可以受多種表觀遺傳學(xué)修飾的調(diào)控。表觀遺傳現(xiàn)象不僅出現(xiàn)在發(fā)育過程中,而且應(yīng)該是可遺傳的基因改變。表觀遺傳信息可以經(jīng)過有絲分裂或減數(shù)分裂在細(xì)胞核個(gè)體之間傳遞,并不依賴于DNA堿基序列的改變[17]。近幾十年中,人們對(duì)表觀遺傳學(xué)的研究不斷深入。它的主要研究?jī)?nèi)容是:(1)DNA甲基化;(2)組蛋白的修飾;(3)非編碼RNA。

    目前DNA甲基化是研究較多的表觀遺傳現(xiàn)象。它參與了許多重要的生命活動(dòng),如細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育、多能干細(xì)胞發(fā)育、新生血管及腫瘤形成[18-19]。DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase,DNMTs)的催化作用下,將甲基添加到CpG二核苷酸的胞嘧啶5號(hào)碳原子上從而形成5-甲基胞嘧啶的反應(yīng)。這種5-甲基胞嘧啶被稱為基因組的第五堿基。隨后又發(fā)現(xiàn)了5-羥甲基胞嘧啶、5-甲酰基胞嘧啶和5-羧基胞嘧啶,分別稱為基因組第六、第七、第八堿基[20]。研究表明,CpG二核苷酸是主要的DNA甲基化位點(diǎn)。CpG二核苷酸在人類基因組中約占1%,在基因的某些區(qū)域中CpG二核苷酸出現(xiàn)的頻率較高。如基因的啟動(dòng)子區(qū)和第一個(gè)外顯子區(qū),其CG含量>50%,長(zhǎng)度為500~1000 bp的區(qū)域稱為CpG島[21]。人類管家基因約有50%的啟動(dòng)子區(qū)有 CpG島,并且均未甲基化[22]。一般而言,CpG島的甲基化與基因沉默有關(guān),即基因不表達(dá)或表達(dá)產(chǎn)物少,而去甲基化與基因活化有關(guān)?;騿?dòng)子的DNA甲基化對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控尤為明顯[23]。啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化可導(dǎo)致基因表達(dá)的沉默。在對(duì)惡性腫瘤的研究中已發(fā)現(xiàn)大量抑癌基因的啟動(dòng)子區(qū)發(fā)生高甲基化、原癌基因啟動(dòng)子區(qū)低甲基化,以及全基因組DNA的低甲基化[22]。

    組蛋白修飾是第二類最常見的表觀遺傳調(diào)節(jié)機(jī)制之一,組蛋白有兩個(gè)活性末端:羧基端與氨基端。氨基端富含賴氨酸,有很多可變區(qū),可以有乙?;?、磷酸化、甲基化等修飾發(fā)生。特別是組蛋白的乙?;c去乙?;男揎棙?gòu)成了組蛋白密碼,它可以被特定的蛋白質(zhì)識(shí)別,以實(shí)現(xiàn)對(duì)特定基因的調(diào)節(jié)。一般而言,乙?;c基因活化有關(guān),而去乙酰化則與基因沉默有關(guān)。組蛋白甲基化通常也會(huì)導(dǎo)致基因的表達(dá)沉默[24]。組蛋白修飾與眾多生理病理現(xiàn)象有關(guān)[25-26]。

    非編碼 RNA 包括 siRNA、microRNA 等[27-28],這些小分子RNA由于不可以翻譯成功能性RNA分子,故被稱為非編碼RNA。很多研究表明,非編碼RNA尤其是microRNA在表觀遺傳修飾中起了非常重要的作用,能在基因水平與染色體水平對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)。microRNA已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一,特別是在腫瘤中,如果某種腫瘤特異性表達(dá)某一種microRNA,則該microRNA就有可能用于腫瘤的早期預(yù)測(cè)。microRNA可以通過各種方式調(diào)控基因表達(dá)與表觀遺傳。microRNA可以直接結(jié)合到DNA,也可以與基因的啟動(dòng)子區(qū)或3’非翻譯區(qū)結(jié)合,從而影響基因的表達(dá)。總之,microRNA影響基因表達(dá)的方式多樣化且復(fù)雜。除此之外,microRNA還可以與DNA甲基化、組蛋白乙酰化等交互作用,構(gòu)成極復(fù)雜的細(xì)胞基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。

    2 表觀遺傳學(xué)與白內(nèi)障

    2.1 DNA甲基化與白內(nèi)障 DNA甲基化在眼部基因表達(dá)中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。異常甲基化已經(jīng)被證實(shí)與白內(nèi)障、AMD、翼狀胬肉和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等眼科疾病相關(guān)[29]。已有很多學(xué)者報(bào)道了αA-晶狀體蛋白(αA-crystallin,CRYAA)對(duì)保持晶狀體的透明起著關(guān)鍵作用[30-32]。Zhou 等[33]研究了15 例核性 ARC患者和15個(gè)年齡匹配的正常透明晶狀體上皮細(xì)胞中CRYAA基因的表達(dá)發(fā)現(xiàn),CRYAA基因在核性ARC患者的晶狀體上皮細(xì)胞中表達(dá)明顯下調(diào),并且該基因啟動(dòng)子區(qū)有明顯的高甲基化。去甲基化藥物處理培養(yǎng)的人晶狀體上皮細(xì)胞株后能使CRYAA基因的表達(dá)上調(diào)。這項(xiàng)研究表明DNA甲基化在核性ARC的形成中起一定的作用。但該研究未能進(jìn)一步闡明DNA甲基化與轉(zhuǎn)錄因子功能之間的關(guān)系。在另外一項(xiàng)研究中,Palsamy等[34]研究了糖尿病性白內(nèi)障。核因子E2相關(guān)因子是能激活多種抗氧化酶的中心物質(zhì),而一種腫瘤抑制因子胞質(zhì)接頭蛋白(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)能夠結(jié)合到核因子E2相關(guān)因子分子中導(dǎo)致其蛋白酶體的降解。Keap1啟動(dòng)子區(qū)在糖尿病患者的晶狀體上皮細(xì)胞中呈低甲基化,而在透明晶狀體上皮細(xì)胞中保持高甲基化,并且發(fā)現(xiàn)在正常透明晶狀體上皮細(xì)胞中隨著年齡的增加其啟動(dòng)子區(qū)的甲基化程度會(huì)降低,所以可能Keap1低甲基化引起蛋白酶體的降解,導(dǎo)致晶狀體上皮細(xì)胞抗氧化能力的下降。這一機(jī)制與糖尿病性白內(nèi)障及ARC的形成可能有密切關(guān)系。在多種腫瘤細(xì)胞株中Keap1啟動(dòng)子區(qū)呈現(xiàn)高甲基化,如前列腺癌[35]、肺癌[36]。至于在白內(nèi)障患者晶狀體上皮細(xì)胞中為何出現(xiàn)低甲基化還需進(jìn)一步研究。

    2.2 組蛋白修飾與白內(nèi)障 許多蛋白質(zhì)的乙?;揭蛟诎變?nèi)障的發(fā)生和發(fā)展過程中起到了一定的作用而受到廣泛的關(guān)注和研究[37-38]。蛋白質(zhì)乙?;侵傅鞍踪|(zhì)賴氨酸殘基上添加乙酰基的過程,而此過程主要由乙?;D(zhuǎn)移酶和去乙?;腹餐{(diào)節(jié)完成,這些酶分別被命名為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferases,HATs)和組蛋白去乙?;?histone deacetylases,HDACs),因?yàn)樗鼈冏畛醢l(fā)現(xiàn)時(shí)是作用于組蛋白的[39]。蛋白質(zhì)的許多特性是通過其賴氨酸位點(diǎn)上的乙?;瘉碚{(diào)節(jié)的,包括DNA與蛋白質(zhì)的相互作用、細(xì)胞定位、轉(zhuǎn)錄活性和蛋白質(zhì)的穩(wěn)定等[40-42]。

    基于HATs序列的相似性,可以分為3組,即Gcn5/PCAF家族,包括 Gcn5、PCAF和Gcn5L;p300/CBP家族,包括CBP和p300;MYST家族,包括Esa1、MOF和 TIP60[43]。在哺乳動(dòng)物中,p300/CBP 在細(xì)胞生長(zhǎng)、肌管分化以及細(xì)胞凋亡的過程中發(fā)揮了重要的作用[44-46]。此外,PCAF在調(diào)節(jié)肌絲收縮活動(dòng)及脂肪細(xì)胞增殖中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[47-48]。TIP60也參與了許多生理過程,包括p53通路的調(diào)節(jié)、DNA損傷的修復(fù)和細(xì)胞的凋亡等[49-51]。

    HDACs是表觀遺傳學(xué)基因組的一種重要調(diào)節(jié)因子。真核生物的HDACs主要分為四類:Ⅰ類是與酵母RPD3具有同源性,主要存在于細(xì)胞核中,包括HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8;Ⅱ類是與酵母HDA1具有同源性,主要存在于細(xì)胞質(zhì)中,但在細(xì)胞核中也有表達(dá),包括 HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10;Ⅲ類是沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶類,它對(duì)HDAC的抑制劑不敏感,包括SIRT1-7[52]。由于HDACs對(duì)轉(zhuǎn)錄抑制起比較重要的作用,近年來大量的HDACs家族成員及其抑制劑成為了一個(gè)研究的熱點(diǎn)。

    Dairou等[53]發(fā)現(xiàn)在人晶狀體上皮細(xì)胞中確實(shí)存在 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(N-acetyhransferases,NATs),它們是存在于晶狀體上皮細(xì)胞內(nèi)的具有解毒和代謝藥物、化學(xué)物質(zhì)的酶,包括NATl和NAT2兩種同工酶,分別由NATl基因和NAT2基因編碼。NATs的表達(dá)在氧化應(yīng)激和光氧化應(yīng)激過程中明顯降低,故此人們認(rèn)為NATs的下降可能會(huì)促進(jìn)白內(nèi)障的形成。NAT2基因(定位于11q8)包含許多基因多態(tài)性,可編碼效率快或慢的NATs,已有大量文獻(xiàn)證明NATs慢乙?;c各種癌癥的相關(guān)性。Tamer等[54]發(fā)現(xiàn),在土耳其人群中,NATs慢乙?;后w比NATs快乙?;后w對(duì)于紫外線、煙酒等解毒能力弱,患ARC風(fēng)險(xiǎn)增加,提示NAT2基因多態(tài)性可能對(duì)ARC發(fā)病產(chǎn)生影響。另外,有研究證明βH-晶狀體蛋白內(nèi)確實(shí)存在乙酰化修飾,并且這種修飾是與年齡相關(guān)的[55]。研究表明,人眼晶狀體的皮質(zhì)和核內(nèi)存在N端乙?;摩?、β晶狀體蛋白,雖然它們的功能和特性尚不明確,但如其他改變表面電荷的修飾一樣,乙酰化可能會(huì)影響α晶狀體蛋白的功能,從而影響白內(nèi)障的病理過程[56]。近來還發(fā)現(xiàn)編碼一個(gè)高度保守的乙酰輔酶A轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的突變會(huì)導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的發(fā)生[57]。

    2.3 非編碼RNA與白內(nèi)障 近幾年隨著人們對(duì)microRNA研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)表觀遺傳相關(guān)的三個(gè)主要因素(DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA)是通過互相影響來決定基因表達(dá)的[58]。已有研究發(fā)現(xiàn)多種microRNA在人和大鼠的透明晶狀體和白內(nèi)障晶狀體中表達(dá)有差異[59],microRNA在白內(nèi)障患者房水中表達(dá)亦有不同[60]。Chien 等[61]證實(shí)了microRNA-34a的表達(dá)與核性ARC、皮質(zhì)性ARC或后囊下性ARC晶狀體混濁程度呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明了microRNA-34a的表達(dá)在衰老的晶狀體中發(fā)揮了重要作用。Iliff等[62]也已經(jīng)證實(shí)了 microRNA-184單個(gè)堿基替換會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良、虹膜發(fā)育不全、先天性白內(nèi)障和基質(zhì)變薄(EDICT綜合征)。在小鼠繼發(fā)性白內(nèi)障中,microRNA-184和microRNA-204競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合發(fā)揮RNA網(wǎng)絡(luò)的作用[63]。除了 microRNA在調(diào)節(jié)白內(nèi)障時(shí)發(fā)揮了作用,已有的研究已經(jīng)證明了siRNA也參與白內(nèi)障的形成和發(fā)展。Park等[64]研究發(fā)現(xiàn) NF-κB的 siRNA能有效地抑制體外晶狀體上皮細(xì)胞遷移和增殖,降低白內(nèi)障手術(shù)后后囊膜混濁的形成。Huang等[65]研究也發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障術(shù)后siRNA靶向干預(yù)EGFR可以有效抑制后囊膜混濁。除此之外,Wang等[66]研究發(fā)現(xiàn)microRNA、siRNA可以共同參與調(diào)節(jié)基因表達(dá),通過siRNA干預(yù)SMAD4,microRNA-204-5p可以調(diào)節(jié)后囊膜混濁后上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換。

    3 未來研究方向

    涉及細(xì)胞生長(zhǎng)關(guān)鍵基因的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)失活是ARC疾病發(fā)生發(fā)展的特點(diǎn)。這些表觀遺傳學(xué)機(jī)制主要包括DNA甲基化、組蛋白乙酰化、非編碼RNA等,它們影響基因表達(dá),并且與疾病進(jìn)展相關(guān)。與基因突變相比較,表觀遺傳學(xué)的改變具有潛在的可恢復(fù)性,表觀遺傳學(xué)失活的基因的重新表達(dá)能抑制疾病狀態(tài)或者對(duì)某些疾病治療敏感性起到一定的調(diào)節(jié)作用。能夠逆轉(zhuǎn)表觀基因失活的小分子稱為表觀治療藥,此類藥物未來可能成為ARC疾病防治的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。

    隨著表觀遺傳學(xué)研究的深入,一些新的問題亟待解決。(1)就眼科疾病而言,白內(nèi)障、AMD等均為變性性疾病,這些病的發(fā)病機(jī)制到目前為止尚未完全闡明,其表觀遺傳標(biāo)志是什么,哪些表觀遺傳學(xué)因素在白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展過程中起了關(guān)鍵作用,哪些是次要作用?(2)表觀遺傳因素如何參與維持眼部各種正常生理功能?(3)病理狀態(tài)下,表觀遺傳因素如何調(diào)節(jié)變性及衰老過程,氧化應(yīng)激反應(yīng)、氧化損傷清除與修復(fù)分子又是如何與表觀遺傳分子相互作用的?因此,發(fā)現(xiàn)具有表觀遺傳學(xué)特異性的小分子治療藥是眼科研究突破的當(dāng)務(wù)之急。

    3.1 去甲基化藥物研究應(yīng)用 DNA的甲基化作為表觀遺傳學(xué)的重要調(diào)節(jié)機(jī)制,參與了多種眼病的發(fā)生發(fā)展以及眼部組織的正常發(fā)育[67]。因?yàn)镈NA的甲基化是可逆的,去甲基化藥物可以提高基因的表達(dá),如果確定了某一疾病與高甲基化有關(guān),使用去甲基化藥物干預(yù)后則可起到治療的目的。目前抑制DNA的甲基化酶已成為防治腫瘤的新思路,應(yīng)用DNA甲基化抑制劑 5-氮雜胞苷(5-azacytidine,5-AZA)一類的藥物不僅可以阻斷腫瘤生長(zhǎng),還可使沉默的抑癌基因活化。此外,表觀遺傳學(xué)治療可以提高細(xì)胞對(duì)化療、干擾素及免疫療法的敏感性。表觀遺傳學(xué)治療還展示了對(duì)炎癥、新生血管性疾病及變性病變的良好潛在的治療價(jià)值。最近研究提示,白內(nèi)障手術(shù)后后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生與DNA甲基化有密切關(guān)系,抑制DNA甲基化有可能防止后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生[68]。但是眼病DNA甲基化的調(diào)節(jié)機(jī)制研究還不是很透徹。在基礎(chǔ)研究方面,啟動(dòng)子區(qū)不同位點(diǎn)的CpG甲基化對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控是否有差別影響還不清楚。去甲基化不完全等問題也是該領(lǐng)域值得研究的一個(gè)方面。已有研究表明,如果去甲基化藥物全身給藥會(huì)導(dǎo)致全基因組的低甲基化,從而導(dǎo)致相應(yīng)副作用的產(chǎn)生[22]。大部分眼科疾病其發(fā)病是多因素的,單純從DNA甲基化方面尚不能完全解釋其發(fā)病機(jī)制。當(dāng)前該領(lǐng)域的研究大多為小樣本量,不足以得到明確的結(jié)論。隨著表觀遺傳學(xué)研究的不斷深入,相信DNA甲基化在眼科疾病中的作用會(huì)進(jìn)一步闡明,為一些眼科疾病的防治打開新思路,提供新途徑。

    3.2 組蛋白酶的應(yīng)用 表觀遺傳學(xué)的研究在過去的十幾年里迅速增多,這使我們對(duì)人類的許多疾病有了更好的認(rèn)識(shí)[69]。其中,組蛋白和非組蛋白的乙?;?去乙?;皆谠S多疾病中發(fā)揮了重要的作用,例如帕金森病、膽石病和神經(jīng)退行性疾病等[70-72]。表觀遺傳學(xué)治療已在多種疾病的動(dòng)物模型中進(jìn)行了廣泛研究,5-AZA及組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor,HDACI)已在美國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。除了5-AZA或HDACI分別應(yīng)用外,也有報(bào)道將二者合用可取得很好的協(xié)同效果[73]。僅組蛋白去乙?;敢种苿┠壳熬投噙_(dá)300多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。有研究應(yīng)用組蛋白去乙酰化酶抑制劑丙戊酸治療視網(wǎng)膜色素變性取得了較好的臨床效果[74]。并且組蛋白去乙酰化酶抑制劑SAHA也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)中[75-76]。近年來,對(duì)乙?;谘劭萍膊≈凶饔玫难芯恳苍絹碓蕉?。雖然已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步,但仍然存在著許多的問題和挑戰(zhàn)。蛋白質(zhì)的乙酰化水平在不同的眼科疾病和不同的個(gè)體中是否存在差異?乙?;谠S多眼部疾病中到底發(fā)揮的是關(guān)鍵作用還是輔助作用?蛋白質(zhì)的乙?;皆谠S多致盲性眼病中是否存在標(biāo)記物?如何提高表觀遺傳治療藥靶細(xì)胞的特異性?未來,我們將致力于研究乙?;饔脤?duì)白內(nèi)障的調(diào)節(jié)機(jī)制,通過對(duì)其機(jī)制的研究,進(jìn)一步探究乙酰化的激動(dòng)劑或抑制劑對(duì)白內(nèi)障的治療作用,使之最終成功運(yùn)用于臨床。

    3.3 藥物敏感性基因療法、藥敏基因療法、耐受基因療法 人體的許多性狀表達(dá)差異、對(duì)藥物或某種疾病的易感程度等等都可能與表觀遺傳學(xué)有關(guān)。影響白內(nèi)障患者對(duì)治療反應(yīng)的因素很多,從藥物遺傳學(xué)角度來分析,有很多基因?qū)ζ溆杏绊?,涉及藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、排泄、作用靶點(diǎn)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程的DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳學(xué)均可能影響治療敏感性,因此,尋找表觀遺傳學(xué)與藥物治療敏感性最大關(guān)聯(lián)的因素尤為重要。

    表觀遺傳學(xué)與藥物反應(yīng)的關(guān)聯(lián):藥物的攝入是環(huán)境因素對(duì)人的影響之一,許多藥物的代謝酶、載體及藥物靶點(diǎn)均受表觀遺傳因素的影響。臨床上抗藥性的產(chǎn)生及菌株的變異很可能與表觀遺傳調(diào)控失調(diào)有關(guān)。另外,醫(yī)療實(shí)踐中一個(gè)最常見的現(xiàn)象就是存在有害藥物反應(yīng)的個(gè)體化差異。最近研究發(fā)現(xiàn),這種差異與DNA的甲基化有密切關(guān)系,DNA甲基化尤其是在調(diào)控細(xì)胞色素超家族某些代謝酶中起重要作用。細(xì)胞色素P450的個(gè)體表達(dá)差異是個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)不同的原因,而P450的表達(dá)又受DNA甲基化的調(diào)控[74]。此外,藥物誘導(dǎo)的耐藥性基因的表達(dá)與組蛋白H3的乙?;癏3K4甲基化有關(guān)。因此,研究白內(nèi)障相關(guān)基因的表觀遺傳學(xué)功能,不僅對(duì)人類基因功能研究的完善起到補(bǔ)充作用,同時(shí)對(duì)研究白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制也具有重大意義。

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