沙利度胺聯(lián)合化學(xué)治療肺癌臨床研究進(jìn)展*

謝娜,彭曄,王美芹,李燕,盧海燕,李炳茂

(哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,衡水 053000)

·藥學(xué)進(jìn)展·

沙利度胺聯(lián)合化學(xué)治療肺癌臨床研究進(jìn)展*

謝娜,彭曄,王美芹,李燕,盧海燕,李炳茂

(哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,衡水 053000)

沙利度胺具有致畸作用,人們發(fā)現(xiàn)致畸原因是抗血管生成,而抗血管生成作用已被認(rèn)為是對抗腫瘤生成的一個(gè)重要因素。近年來沙利度胺聯(lián)合化療治療多種實(shí)體瘤均有不同程度的療效。

沙利度胺;化學(xué)治療,聯(lián)合;癌,肺

沙利度胺又名反應(yīng)停,是一種谷氨酸衍生物,化學(xué)名為酞酰亞胺基戊二酰胺。1956年在德國上市,作為鎮(zhèn)靜藥治療妊娠嘔吐,而因其具有致畸作用于20世紀(jì)60年代被停用。研究發(fā)現(xiàn)其致畸原因是由于血管形成受到抑制,而抗血管生成作用已被認(rèn)為是對抗腫瘤生成的一個(gè)重要因素,從而使其作為一種抗腫瘤藥物被廣泛研究。美國食品藥品管理局(Food and Drug Admistraton,FDA)已批準(zhǔn)它為難治性、耐藥性多發(fā)性骨髓瘤一線用藥,同時(shí)對多種實(shí)體瘤也有不同程度的療效。筆者就沙利度胺聯(lián)合化學(xué)治療肺癌的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 沙利度胺治療惡性腫瘤的作用機(jī)制

沙利度胺治療惡性腫瘤作用機(jī)制尚不十分明確,可能與以下幾個(gè)方面相關(guān)。

1.1 抑制血管生成 沙利度胺的抗血管生成作用,因?yàn)閼?yīng)用于妊娠嘔吐致胎兒畸形被發(fā)現(xiàn),這種作用恰恰是其抗腫瘤的機(jī)制之一。血管形成是在血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的刺激下,內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖、分化形成新的毛細(xì)管腔,新生血管持續(xù)不斷地為快速繁殖的腫瘤細(xì)胞提供血液,因此如能抑制血管生成,則能抑制腫瘤的生長。某些細(xì)胞因子如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和VEGF,均是血管生成的刺激劑,他們和特異性受體結(jié)合,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。1999年報(bào)道沙利度胺與舒林酸聯(lián)用增強(qiáng)了對bFGF和VEGF誘導(dǎo)兔角膜血管生成的抑制作用,表明沙利度胺能夠阻斷刺激bFGF、VEGF表達(dá)的信號途徑,從而抑制血管生成[1]。

1.2 免疫調(diào)節(jié) 腫瘤與宿主保持著免疫防御的動態(tài)平衡,一旦這種平衡被打破,腫瘤細(xì)胞得以快速增殖、擴(kuò)散。核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)通過對腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-8的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移,沙利度胺能調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞,抑制IκB激酶(inhibitor of NF-κB,IκB)從而阻止轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活,進(jìn)而抑制TNF-α、IL-8的表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[2]。還可誘導(dǎo)CD+8殺傷細(xì)胞增殖,并增加IL-2和γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)的分泌,IL-2和IFN-γ具有直接抗腫瘤的作用。沙利度胺還能增加T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量,增強(qiáng)細(xì)胞毒作用[3]。

腫瘤的轉(zhuǎn)移和細(xì)胞的惡變與腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏連有關(guān),血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附需整合素的參與,沙利度胺減少整合素亞基的合成,使細(xì)胞表面細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1),淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(lymphocyte function associated antigen-1,LFA-1)等黏附因子表達(dá)明顯下降,并能影響?zhàn)じ揭蜃覫CAM-1、血管細(xì)胞間黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM-1)、E選擇素在細(xì)胞表面的表達(dá),從而調(diào)節(jié)細(xì)胞間的黏附作用[4]。沙利度胺調(diào)節(jié)黏附因子及細(xì)胞因子的表達(dá)、增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性,改善免疫功能,起到抗腫瘤作用。

1.3 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 腫瘤細(xì)胞不受細(xì)胞凋亡系統(tǒng)的控制,能持續(xù)的分裂與增殖。細(xì)胞凋亡是指細(xì)胞在特定的內(nèi)源和外源信號誘導(dǎo)下,死亡途徑被激活,并在有關(guān)基因如B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)家族caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53的調(diào)控下發(fā)生的程序性死亡過程。caspase家族與Bcl-2家族在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮很重要的作用, caspase-3能夠切割細(xì)胞核內(nèi)、細(xì)胞質(zhì)中的結(jié)構(gòu)蛋白和調(diào)節(jié)蛋白使細(xì)胞凋亡,而Bcl-2家族主要抑制細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞的凋亡受抑制,故而腫瘤細(xì)胞存活期延長,死亡率下降,細(xì)胞數(shù)量增加,表現(xiàn)明顯的生長優(yōu)勢, DNA受損的細(xì)胞得以持續(xù)生存,突變物積聚,腫瘤生長。研究表明沙利度胺能夠激活caspase-3抑制腫瘤細(xì)胞的增值,同時(shí)抑制Bcl-2的表達(dá),使腫瘤細(xì)胞凋亡[5]。

2 沙利度胺聯(lián)合化療治療肺癌的臨床研究

肺癌已成為全世界最常見的惡性腫瘤,在惡性腫瘤相關(guān)死亡原因中占第1位。肺癌中小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)與非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)長期使用常規(guī)的化學(xué)治療(化學(xué))、放射治療(放療)方案治療,如何提高療效,延長患者生存期并保證其安全性一直為國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的難題。

2.1 SCLC SCLC生物學(xué)特性為腫瘤倍增時(shí)間短,較早發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6],對化療、放療治療較敏感,但易復(fù)發(fā),大多數(shù)患者很難獲得長期生存,因此近年來人們較多研究如何有效的控制SCLC腫瘤細(xì)胞的生長,延長無進(jìn)展生存期。PUJOL等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中患者先接受2個(gè)周期的PCDE方案化療[依托泊苷100mg·(m2)-1,第1～3天;順鉑100 mg·(m2)-1,第2天;環(huán)磷酰胺400 mg·(m2)-1,第1～3天;表柔比星40 mg·(m2)-1,第1天],再將92例患者隨機(jī)分為兩組,實(shí)驗(yàn)組49例給予4個(gè)周期PCDE方案化療加沙利度胺400 mg·d-1,對照組43例給予4個(gè)周期PCDE方案化療加安慰藥。隨訪3年后顯示沙利度胺組生存期比安慰藥組長,中位生存期分別為11.7和8.7個(gè)月,結(jié)果顯示沙利度胺延長了化療有效后廣泛期SCLC患者的生存期。隨即進(jìn)行一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)共入組25例SCLC患者,給予沙利度胺聯(lián)合卡鉑和依托泊苷方案維持治療,中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為8.3和10.1個(gè)月,1年生存率為40.0%,1年無進(jìn)展生存率為36.0%,總有效率為68.0%,其中完全緩解率20.0%,部分緩解率48.0%,且與化療相關(guān)的毒性沒有增加,表明沙利度胺有良好的耐受性[8]。國內(nèi)學(xué)者關(guān)于伊立替康(CPT-11)聯(lián)合順鉑(DDP)、沙利度胺作為二線治療復(fù)發(fā)的晚期SCLC[9]及沙利度胺聯(lián)合同步放化療治療SCLC[10]均得到相似的結(jié)果。同時(shí),沙利度胺維持治療將SCLC患者無疾病進(jìn)展時(shí)間延長了0.66個(gè)月[11]。沙利度胺聯(lián)合化療治療SCLC可增加臨床受益。LEE等[12]在2008年報(bào)道沙利度胺聯(lián)合化療治療SCLC有較好的有效率及生存率,但他隨即進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究卻得出了相反的結(jié)果,研究共入組了SCLC患者724例,治療組給予沙利度胺聯(lián)合CE方案化療(卡鉑+足葉乙苷),對照組單純給予CE方案化療,結(jié)果顯示總生存期及無進(jìn)展生存期均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且增加了血栓發(fā)生率。這一結(jié)果說明沙利度胺聯(lián)合化療治療SCLC能否提高療效、增強(qiáng)耐受、延長生存期需更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

2.2 NSCLC NSCLC占肺癌總數(shù)的約80.0%, 45.0%NSCLC患者就診時(shí)已為晚期,目前治療仍以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療為主,如何提高晚期NSCLC患者的療效、延長生存期一直為國內(nèi)外學(xué)者所關(guān)注。沙利度胺聯(lián)合化療治療NSCLC的療效、安全性和對血清VEGF水平的影響尚存在爭議。

JAZIEH等[13]對20例晚期NSCLC給予吉西他濱+伊立替康+沙利度胺治療,RP 2例(10.0%),SD 14例(70.0%),中位疾病進(jìn)展時(shí)間為4個(gè)月,1年生存率為36.0%,2年生存率27.0%,表明沙利度胺聯(lián)合化療對晚期NSCLC有一定療效,且不良反應(yīng)可控。DUDEK等[14]報(bào)道了一項(xiàng)沙利度胺聯(lián)合卡鉑、吉西他濱治療ⅡB-Ⅲ期NSCLC的Ⅱ期臨床研究,結(jié)果顯示對于不能手術(shù)的晚期NSCLC患者是安全、有效的,與其結(jié)果相似。李焱等[15]、黃杰[16]分別對沙利度胺聯(lián)合NP方案及沙利度胺聯(lián)合GP方案治療晚期NSCLC進(jìn)行臨床研究顯示:提高了患者臨床獲益率,改善生活質(zhì)量,疾病進(jìn)展時(shí)間延長,顯著降低血清VEGF的表達(dá)水平。沙利度胺聯(lián)合化療用于晚期NSCLC耐受性良好,并有一定的增效減毒作用[17]。有日本學(xué)者曾報(bào)道了1例NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者,在結(jié)束全腦放療后,給予沙利度胺聯(lián)合吉西他濱治療后腦部腫瘤完全消失[18]。

與上述報(bào)道相反,ECOG 3598[19]關(guān)于胸部放療加紫杉醇、卡鉑化療聯(lián)合或不聯(lián)合沙利度胺治療NSCLC的隨機(jī)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn),以無法手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC患者為受試對象,共納入符合標(biāo)準(zhǔn)546例,隨機(jī)分為兩組,紫杉醇、卡鉑(PC)組275例,紫杉醇、卡鉑、沙利度胺(TPC)組271例。中位總生存時(shí)間,無進(jìn)展生存期和總有效率PC組分別為15.3個(gè)月,7.4個(gè)月和35.0%,TPC組分別為16.0個(gè)月(P=0.99),7.8個(gè)月(P=0.96)和38.2%(P=0.47)。結(jié)果顯示:晚期NSCLC患者給予放、化療加沙利度胺治療只增加了毒性,并未延長生存。另一項(xiàng)沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、卡鉑治療晚期NSCLC的隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)同樣得出沙利度胺聯(lián)合化療沒有延長患者的總生存時(shí)間,只增加了血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

3 藥物不良反應(yīng)

沙利度胺最嚴(yán)重的毒副反應(yīng)是深靜脈血栓[21],聯(lián)合化療可增加血栓形成[12,20],但可能與沙利度胺劑量有關(guān),逐漸增加劑量能提高患者耐受性,常見不良反應(yīng)有嗜睡、乏力、便秘、頭暈[2]、神經(jīng)末梢毒性等。利度胺加地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)導(dǎo)致中毒性表皮壞死松解癥,故使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測[22]。其他常見的不良反應(yīng)有頭暈及中性粒細(xì)胞減少。不常見的不良反應(yīng)包括低血壓、頭痛、周圍性水腫、惡心、閉經(jīng)、瘙癢、情緒變化等、因沙利度胺導(dǎo)致體質(zhì)量增加,故可治療癌癥相關(guān)厭食癥[23]。有個(gè)例報(bào)道可出現(xiàn)藥物性肝損害[24]。但在聯(lián)合治療肺癌的報(bào)道中毒副反應(yīng)輕微,耐受性較好[13-14]。

4 結(jié)束語

沙利度胺具有調(diào)節(jié)免疫、抑制腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α的生成等作用[23,25],但沙利度胺治療肺癌的機(jī)制尚未完全闡明,其與化療聯(lián)合應(yīng)用治療肺癌能否提高有效率、臨床獲益率、提高無疾病進(jìn)展時(shí)間、延長生存期,其合適給藥劑量等方面是今后研究的方向。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.022

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A

1004-0781(2014)08-1059-04

2013-08-28

2014-02-12

*衡水市科技局科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(09008A)

謝娜(1980-),女,河北衡水人,主治醫(yī)師,學(xué)士,研究方向:腫瘤內(nèi)科。電話:0318-2181153,E-mail: hengshuixn@sina.com。

彭曄(1974-),女,河北衡水人,副主任醫(yī)師,碩士,研究方向:腫瘤內(nèi)科。電話:0318-2181153,E-mail: pengye666@sina.com。