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    黏附分子與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系

    2014-03-08 06:36:29張?jiān)?/span>
    醫(yī)學(xué)研究雜志 2014年2期
    關(guān)鍵詞:整合素胞外基質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞

    張?jiān)?舒 鵬

    胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一,其發(fā)生率位居惡性腫瘤第2位,病死率居惡性腫瘤第3位[1]。胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致大多數(shù)胃癌治療失敗的最常見原因,嚴(yán)重影響患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量,很多患者并非死于腫瘤原發(fā)灶而是因轉(zhuǎn)移灶而死。細(xì)胞黏附是胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要過程,首先癌細(xì)胞從原發(fā)瘤體上分離,此與癌細(xì)胞同質(zhì)間黏附性降低有關(guān)。脫落下來的癌細(xì)胞與腫瘤間質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行黏附,并黏附到細(xì)胞外基質(zhì)。在血管內(nèi),癌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞及其下基膜的異質(zhì)黏附也是轉(zhuǎn)移過程的重要步驟。

    黏附分子位于細(xì)胞表面,是細(xì)胞黏附功能的執(zhí)行者,主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),影響細(xì)胞的增殖、分化、伸展和遷移等生物學(xué)行為,參與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和凋亡等過程。細(xì)胞黏附是黏附分子最基本最重要的功能,在腫瘤中,主要介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的離散、游走和黏附,最終導(dǎo)致腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。目前黏附分子主要包括整合素(integrins)、選擇素(selectins)、鈣黏附蛋白(cadherins)、免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily)和透明質(zhì)酸受體(CD44)等[2]。本文就近年來5類黏附分子在胃癌中的表達(dá)情況及其與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為胃癌的臨床治療提供依據(jù)。

    一、整合素與胃癌的關(guān)系

    1.整合素概述:整合素是由α和β兩個(gè)亞基通過非共價(jià)鍵的形式組成的糖蛋白受體,廣泛分布于細(xì)胞膜表面。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)18種α亞單位和8種β亞單位,他們可以形成24種有功能的異源二聚體[3]。整合素因亞單位的結(jié)構(gòu)不同而形成許多異構(gòu)體,主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)之間的黏附,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和維持細(xì)胞骨架,從而影響腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。整合素在一定程度上還可以誘導(dǎo)并活化蛋白溶解酶進(jìn)而促進(jìn)基膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解,為腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移提供有利條件。

    2.整合素與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移:諸多研究證實(shí),整合素在胃癌及其轉(zhuǎn)移組織中異常表達(dá),并與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)。Lin等[4]研究顯示,Cyr61可能通過AP-1途徑促進(jìn)胃癌細(xì)胞中α2β1的表達(dá),從而增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的黏附力,有利于胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移。Saito等[5]通過研究發(fā)現(xiàn),α3β1可通過與 laminin-5 結(jié)合,有利于腫瘤細(xì)胞分泌降解細(xì)胞外基質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶-9,進(jìn)而提高腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。Ke等[6]進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),整合素β1可以降低ICAM-1在同質(zhì)性胃癌細(xì)胞中的表達(dá),降低胃癌細(xì)胞間黏附能力,為其進(jìn)入血流形成細(xì)胞團(tuán),逃避免疫細(xì)胞的殺傷提供了條件。趙甘婷等[7]通過研究顯示整合素在胃癌組織中呈高表達(dá),并與胃癌的浸潤程度及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。于守江等[8]研究發(fā)現(xiàn),整合素αvβ3不僅具有增強(qiáng)胃癌細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附力,還可以通過改變胃癌細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制并影響其生物學(xué)行為,從而增強(qiáng)其侵襲轉(zhuǎn)移的能力。

    二、選擇素與胃癌的關(guān)系

    1.選擇素概述:選擇素分布于細(xì)胞表面,是一類Ca2+依賴的細(xì)胞黏附分子,能夠特異性識別存在于細(xì)胞表面的糖基并與之結(jié)合,由3個(gè)成員組成,即L-選擇素、E-選擇素、P-選擇素。L-選擇素存在于白細(xì)胞表面,可以特異性識別其他細(xì)胞表面的寡糖分子并與之結(jié)合。E-選擇素除參與內(nèi)皮細(xì)胞與顆粒細(xì)胞及白細(xì)胞結(jié)合外,還是腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合的主要組成。P-選擇素則主要參與腫瘤細(xì)胞與血小板的黏附結(jié)合[9]。選擇素的胞外區(qū)由不同的結(jié)構(gòu)域組成,即N端的C型凝集素結(jié)構(gòu)域、EGF樣結(jié)構(gòu)域和重復(fù)次數(shù)不同的富于半胱氨酸結(jié)構(gòu)域3種。選擇素通過其凝集素結(jié)構(gòu)域與分布于腫瘤細(xì)胞表面和體細(xì)胞表面的糖蛋白以及糖脂分子上的糖配體相識別并與之結(jié)合,介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板的之間黏附,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。

    2.選擇素與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移:3種選擇素由于附屬調(diào)節(jié)蛋白的不同,功能也各有側(cè)重,但在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中均發(fā)揮著重要的作用。張占東等[10]研究顯示,胃癌組織中P選擇素的表達(dá)明顯高于正常胃黏膜,且其表達(dá)與浸潤程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期密切相關(guān)。提示高表達(dá)的P選擇素可能通過介導(dǎo)胃癌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板的黏附,參與了胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移過程。李紅等[11]研究顯示,胃印戒細(xì)胞癌中P選擇素呈高表達(dá)(P<0.01),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的陽性表達(dá)率明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P<0.05),提示P選擇素與胃癌細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系密切。E-選擇素(E-selectin)作為細(xì)胞黏附分子之一,可以通過介導(dǎo)癌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附從而在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。蔡慧云等[12]研究顯示,胃癌患者血清中可溶性E-selectin濃度與年齡、是否有感染幽門螺桿菌(HP)、腫瘤發(fā)生的部位、腫瘤的分化程度及組織學(xué)類型沒有密切聯(lián)系,而與腫瘤浸潤的深度、有無淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及臨床分期有關(guān)。L-選擇素也是黏附分子中的一種,其功能主要是在淋巴細(xì)胞再循環(huán)中介導(dǎo)淋巴細(xì)胞向周圍淋巴結(jié)歸巢,在腫瘤細(xì)胞向淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用。Borsig等[13]在體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)L-選擇素的表達(dá)缺陷可以降低結(jié)腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率,說明腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程還受到L-選擇素的調(diào)控。

    三、鈣黏附蛋白與胃癌

    1.鈣黏附蛋白概述:鈣黏附蛋白是一類Ca2+依賴性的,介導(dǎo)同種細(xì)胞間互相黏附的跨膜糖蛋白,根據(jù)其分布組織的不同又可分為3種亞型:上皮組織中的E-鈣黏附蛋白(E-cadherin)、成人神經(jīng)和肌肉組織中的N-鈣黏附蛋白(N-cadherin)和胎盤組織中的P-鈣黏附蛋白(P-cadherin)等亞型。鈣黏附蛋白的細(xì)胞外區(qū)有5個(gè)重復(fù)序列,最末端的重復(fù)序列與另一個(gè)鈣黏附蛋白相同的重復(fù)序列相互作用,他們的相互作用需要Ca2+的參與[14]。鈣黏附蛋白通過不同的連接蛋白質(zhì)與細(xì)胞骨架成分相連形成鈣黏附蛋白連接復(fù)合體,在保持細(xì)胞極性和維持細(xì)胞間黏附的穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用。在腫瘤細(xì)胞中,由于這種連接復(fù)合體的缺失,導(dǎo)致細(xì)胞-細(xì)胞間黏附力下降,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶脫落并獲得橫穿基膜的能力,有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移。

    2.鈣黏附蛋白與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移:E-cad蛋白作為鈣黏附蛋白中的重要成員之一,是目前研究較多、與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的鈣黏附蛋白。胃癌從非浸潤性轉(zhuǎn)為浸潤性最為關(guān)鍵的一步就是E-Cad蛋白介導(dǎo)的黏附系統(tǒng)的損壞。聶金桃等[15]研究發(fā)現(xiàn),E-Cad蛋白在胃癌組織中的表達(dá)率明顯低于正常組織,并與胃癌的浸潤深度、分化程度以及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Shih等[16]研究認(rèn)為E-cad蛋白不僅在細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附方面發(fā)揮作用,還直接或間接參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),進(jìn)而影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。李德艷等[17]研究發(fā)現(xiàn)E-cad在胃癌組織中呈低表達(dá),并與其浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),認(rèn)為是E-Cad的低表達(dá)導(dǎo)致胃癌細(xì)胞間黏附力下降,促使胃癌細(xì)胞從原發(fā)病灶上脫離,有利于胃癌向深部的浸潤和遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移。劉慶濱等[18]研究證實(shí)E-Cad蛋白胃癌組織中表達(dá)降低,且與胃癌的分化情況、TNM分期以及淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移呈明顯負(fù)相關(guān),認(rèn)為E-Cad陽性表達(dá)較陰性表達(dá)的胃癌患者預(yù)后要好。

    四、免疫球蛋白超家族與胃癌

    1.免疫球蛋白超家族概述:免疫球蛋白超家族(Ig-SF)蛋白是一種單鏈蛋白。他們在細(xì)胞外區(qū)有Ig重復(fù)系列,不同成員的Ig重復(fù)序列的數(shù)目不同,但只有末端的兩個(gè)重復(fù)序列決定相互作用的特異性。免疫球蛋白超家族包括ICAM(細(xì)胞間黏附分子)、VCAM-1(血管細(xì)胞黏附分子)、N-CAM(神經(jīng)細(xì)胞黏附分子)、CEA(癌胚抗原)和DCC等,他們均具有介導(dǎo)細(xì)胞黏附,參與細(xì)胞間信息傳遞等多種功能,并與腫瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移有關(guān)。

    2.免疫球蛋白超家族與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移:目前Ig-SF中研究最為深入的是ICAM-l,他是一種重要的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白,主要由3部分組成,即N-末端的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和C-末端的胞質(zhì)區(qū)。ICAM-1廣泛存在于上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等多種細(xì)胞表面,他由細(xì)胞合成后組裝于細(xì)胞膜或分泌至細(xì)胞外基質(zhì),參與細(xì)胞間的黏附和運(yùn)動(dòng)過程。周國強(qiáng)等[19]研究發(fā)現(xiàn),ICAM-1基因在胃癌組織中呈高表達(dá),并與胃癌TNM分期和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),提示ICAM-1可能參與介導(dǎo)了胃癌細(xì)胞與基質(zhì)之間的黏附,從而促進(jìn)胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的發(fā)生。邵建富等[20]研究顯示sICAM-1在胃癌患者血清中的表達(dá)明顯高于健康人,且其含量與胃癌浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期相關(guān)。張明儀等研究發(fā)現(xiàn),ICAM-1陽性表達(dá)與胃癌浸潤深度和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。但也有報(bào)道,胃癌組織中ICAM-1呈低表達(dá),其表達(dá)水平與胃癌的轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān),認(rèn)為在機(jī)體在對胃癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)過程中,ICAM-1有著明顯的促進(jìn)免疫殺傷作用,進(jìn)而抑制、逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。

    五、CD44與胃癌

    1.CD44概述:CD44是細(xì)胞黏附分子家族中的重要一員,廣泛表達(dá)于各種上皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞。CD44基因位于人類11號染色體的短臂(11p13)上,長度約為50~60bp,包括兩組外顯子。由于基因外顯子的表達(dá)方式不同,CD44基因編碼的蛋白也不同,主要分為標(biāo)準(zhǔn)型CD44(CD44s)和變異型 CD44(CD44v)兩種蛋白。CD44作為一種跨膜蛋白,能識別細(xì)胞中的透明質(zhì)酸、纖維蛋白等特異性受體并與之結(jié)合,參與細(xì)胞的同質(zhì)性和異質(zhì)性黏附,并可介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的歸巢及細(xì)胞的遷移。

    2.CD44與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移:近年來研究發(fā)現(xiàn),人體多種惡性腫瘤(如胃癌、結(jié)腸癌)的發(fā)生、發(fā)展及其侵襲轉(zhuǎn)移過程都與CD44v6的異常表達(dá)密切相關(guān)。孟冬月等研究認(rèn)為CD44v6的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。汪金峰等研究發(fā)現(xiàn),胃癌患者血清中CD44v6的表達(dá)高于健康人,其在胃癌組織中的表達(dá)也比癌旁組織中顯著增高。劉一新等通過對文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,明確了 CD44v6在胃癌組織中高表達(dá),且高表達(dá)的CD44v6有利于胃癌的的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。張濤通過臨床研究發(fā)現(xiàn),胃癌組織中高表達(dá)的CD44v6與患者的性別、年齡、胃癌體積的大小及胃癌分化情況無相關(guān)性,但與胃癌的浸潤深度和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

    胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)多種因素共同參與的復(fù)雜過程,其中黏附分子介導(dǎo)的細(xì)胞黏附是該過程中的重要步驟,無論是胃癌細(xì)胞從原發(fā)病灶上的脫離,還是與細(xì)胞外基質(zhì)以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,都離不開黏附分子的調(diào)節(jié)作用。然后,黏附分子對胃癌細(xì)胞的作用不僅僅局限于介導(dǎo)細(xì)胞黏附,還可以激活或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,進(jìn)而影響胃癌細(xì)胞的生物學(xué)行為。因此,進(jìn)一步深入研究黏附分子對胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的調(diào)控機(jī)制,將為胃癌的診斷和治療提供新思路和新方法。盡管隨著現(xiàn)代科技和分子生物學(xué)的發(fā)展,針對黏附分子在胃癌發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移過程中作用的研究已經(jīng)取得了很多成就,但其作用機(jī)制仍未完全明了,還存在許多的未知數(shù),需要更多的研究者投入到這個(gè)領(lǐng)域中,共同為人類的健康作貢獻(xiàn)。

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