鐵缺乏與肺動(dòng)脈高壓的研究進(jìn)展

張 潔綜述，徐 軍審校

0 引 言

肺高血壓(pulmonary hypertension，PH)是一大類以肺動(dòng)脈壓力增高，伴或不伴有肺小動(dòng)脈病變?yōu)樘卣鞯膼盒苑窝芗膊?，現(xiàn)已成為嚴(yán)重威脅人類身心健康的常見病，低氧與肺血管重建是其主要病理學(xué)特征［1］。2011年歐洲的3個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室相繼發(fā)現(xiàn)了在“特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)”及“與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺高壓”患者中存在鐵缺乏與鐵代謝紊亂的現(xiàn)象，但其機(jī)制目前尚不明確［2］。新的PH診斷標(biāo)準(zhǔn)為:在海平面狀態(tài)下、靜息時(shí)、右心導(dǎo)管檢查平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)［3－4］。目前將PAH分為五大類:①肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)，②左心疾病相關(guān)性 PH，③與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的PH，④慢性血栓栓塞性肺高壓，⑤機(jī)制不明或多種因素所致肺高壓。

1 PAH的產(chǎn)生機(jī)制

目前大家比較認(rèn)同的導(dǎo)致PAH的因素主要有內(nèi)皮功能損傷導(dǎo)致的血管活性因子失衡、Rho-GTP酶、基因突變等3種。

1.1 內(nèi)皮功能損傷導(dǎo)致的血管活性因子失衡①內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1):缺氧等因素會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌ET，而NO等擴(kuò)血管物質(zhì)會(huì)抑制其合成。ET有ET-1、ET-2、ET-3等3種亞型，主要起到縮血管的作用，內(nèi)皮細(xì)胞主要分泌ET-1，而ET-1的縮血管作用最強(qiáng)。PAH時(shí)，患者體內(nèi)ET系統(tǒng)過度激活，ET增多，并且研究發(fā)現(xiàn)，ET-1的濃度與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。②前列環(huán)素(prostaglandin I2，PGI2):PGI2通過激活細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體，活化腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸濃度升高，激活蛋白激酶A，發(fā)揮舒張血管的作用。對(duì)PAH患者的研究發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞合成的PGI2有所減少。③NO:NO通過激活鳥苷酸環(huán)化酶使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥苷濃度升高，抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，起到舒張血管的作用。然而研究卻發(fā)現(xiàn)PAH患者，其內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶減少，由此推斷NO缺乏與PAH的發(fā)生密切相關(guān)［8］。

1.2 Rho-GTP酶 此酶是真核細(xì)胞內(nèi)一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其具有GTP酶的活性，在水解GTP時(shí)激活下游的效應(yīng)因子Rho激酶，從而導(dǎo)致一系列如基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞凋亡等細(xì)胞反應(yīng)。該家族中研究的最多的是Cdc42、Rac1及RhoA，ROCK是RhoA下游的激酶。目前有研究表明PAH的發(fā)生過程中存在RhoA/ROCK通路的激活，該通路的激活可導(dǎo)致血管過度收縮、原位血栓形成及細(xì)胞增殖等，這些恰恰符合PAH的病理學(xué)表現(xiàn)［7］。

1.3 基因突變 約60%的遺傳所致的PAH及20%的IPAH患者均存在2型骨形成蛋白受體(bone morphogenetic protein type 2 receptor，BMPR2)基因突變的情況，BMPR2的異常引起細(xì)胞凋亡與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生有關(guān)，但其發(fā)生發(fā)展機(jī)制目前還不明確［7］。

除了上述機(jī)制外，近年來有報(bào)道稱在PAH患者中還發(fā)現(xiàn)了鐵缺乏、鐵代謝異常等現(xiàn)象，這種現(xiàn)象在特發(fā)性及家族性PAH患者中比例更高［5］。對(duì)比無鐵缺乏的患者，鐵缺乏患者的平均肺動(dòng)脈壓更高，研究者由此推測(cè)鐵缺乏可能參與了PAH的發(fā)生和發(fā)展，但其機(jī)制目前尚不明確［6－7］。

2 鐵缺乏與PAH

IPAH是PAH的一種，一般認(rèn)為其與BMPR2基因突變相關(guān)。2011年歐洲的3個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室相繼發(fā)現(xiàn)了在IPAH患者中普遍存在鐵缺乏的現(xiàn)象，但其機(jī)制目前尚不明確。我們把鐵缺乏定義為:鐵蛋白＜100μg/L，或者鐵蛋白在100～299μg/L但轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜20%以及血紅蛋白在9.5～13.5 g/dL［3］。研究發(fā)現(xiàn)缺鐵不但會(huì)影響心功能，而且能加重肺部血管對(duì)缺氧的反應(yīng)性以及增加肺動(dòng)脈壓力，并且鐵缺乏可能與PAH的發(fā)病率及死亡率相關(guān)［8］。鐵在肺部血管的平衡穩(wěn)態(tài)中起了重要的作用，它主要是通過調(diào)節(jié)在缺氧環(huán)境下肺血管的收縮而實(shí)現(xiàn)的。鐵是氧運(yùn)輸?shù)闹匾o因子，血紅蛋白生成時(shí)需要鐵，心肌和骨骼肌中的肌紅蛋白也需要鐵，而且鐵在一些線粒體氧化酶和呼吸鏈中都起到了不可替代的作用。當(dāng)鐵缺乏時(shí)，就類似創(chuàng)造了一個(gè)缺氧的環(huán)境，肺部血管會(huì)反射性的收縮，而心肌和骨骼肌缺氧，會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐力的下降。當(dāng)給健康的受試者靜脈注入酸化用鐵鰲合劑去鐵敏后，行超聲心動(dòng)圖檢查其三尖瓣最大跨瓣壓差(由此可推算平均肺動(dòng)脈壓)，證實(shí)實(shí)驗(yàn)前后其三尖瓣最大跨瓣壓差有所變化。接受靜脈注射去鐵敏的受試者，其肺動(dòng)脈收縮壓升高，雖然這與缺氧所誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈壓升高相比，程度要輕微。其他幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)了這種現(xiàn)象:①靜脈注射鐵劑可以緩解在缺氧條件下暴露8 h而引起的急性缺氧所致肺血管收縮，而當(dāng)注射去鐵敏之后卻能增加這種血管反應(yīng)性［9］。②如果將健康的受試者突然置于高海拔處，這種由急性缺氧所導(dǎo)致的PAH可以由靜脈使用鐵劑而得到緩解［10］。③如果給居住在高海拔地區(qū)的患有慢性高原病的居民行間斷靜脈取血術(shù)，人為丟失約2 L血液后，會(huì)因?yàn)槁允а鴮?dǎo)致慢性缺鐵，這同樣會(huì)使收縮期肺動(dòng)脈壓升高。Thomas G.Smith等人也進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，他將由長(zhǎng)期缺氧所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓患者分為鐵劑治療組及安慰劑對(duì)照組，一組予以靜脈補(bǔ)充鐵劑，另一組予以靜脈安慰劑，2周后所有病人行多普勒超聲心動(dòng)圖檢查，對(duì)比實(shí)驗(yàn)前后其肺動(dòng)脈壓的變化。結(jié)果證實(shí):在為期2周的治療后，鐵劑治療組比安慰劑對(duì)照組有了明顯的改善，約有40%的患者其肺動(dòng)脈收縮壓從37 mmHg降低到31 mmHg，平均降低了約6 mmHg。同樣將這些患者至于高海拔地區(qū)再次行相同的實(shí)驗(yàn)，鐵劑治療組只有約25%的患者肺動(dòng)脈收縮壓從37 mmHg升高至46 mmHg，平均升高9 mmHg。這說明靜脈補(bǔ)鐵對(duì)于PAH的患者來說確實(shí)能夠改善癥狀，降低升高的肺動(dòng)脈壓力［8］。2014年發(fā)表在“Hearth，Lung and Circulation”雜志上的一篇文章也對(duì)鐵缺乏與PAH之間的關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)的研究。這項(xiàng)研究表明，在所有IPAH的患者中，存在鐵缺乏的約占44.8%，但存在貧血的只占13.8%，這說明IPAH患者的鐵缺乏現(xiàn)象與貧血并無直接相關(guān)性［11］。此實(shí)驗(yàn)將IPAH患者非為鐵缺乏組與非鐵缺乏組，對(duì)比兩組之間的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，鐵缺乏組患者的mPAP更高，約高出非鐵缺乏組25 mm-Hg。此外，鐵缺乏組的患者心功能更差，心指數(shù)更低，但兩組的活動(dòng)耐力無明顯差異。這項(xiàng)研究與此前對(duì)小鼠的研究相悖，在小鼠身上發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白正常的情況下，鐵缺乏會(huì)影響活動(dòng)耐力，也會(huì)選擇性的導(dǎo)致骨骼肌中新陳代謝的酶改變，而這些癥狀可以通過腹膜內(nèi)注射鐵劑而得到改善［11］。以上幾項(xiàng)研究表明:人體內(nèi)鐵缺乏會(huì)促使肺部的血管收縮進(jìn)而導(dǎo)致PAH，并且鐵缺乏還會(huì)加重原有的肺動(dòng)脈高壓病，且存在鐵缺乏的患者，其并存的其他不適也越多，如心功能不全，心指數(shù)降低等。值得一提的是，長(zhǎng)期的后負(fù)荷增加會(huì)導(dǎo)致右心室肥厚和擴(kuò)張最終導(dǎo)致右心功能衰竭。然而，在左心收縮功能不全的患者中，鐵缺乏依然可作為一個(gè)獨(dú)立的影響預(yù)后的指標(biāo)［12］。有研究指出，PAH合并鐵缺乏的患者相比無鐵缺乏的患者，前者約有46.2%的人存在心功能不全(Ⅲ－Ⅳ級(jí))，而后者只有12.5%的人患有心功能不全［8］。

3 肺高壓患者缺鐵可能機(jī)制

不少IPAH患者存在鐵缺乏，但鐵缺乏的病因及產(chǎn)生機(jī)制究竟是什么目前尚不清楚。已有一些證據(jù)表明鐵缺乏是由腸道對(duì)鐵的吸收減少所致。研究證實(shí)只有40%的IPAH患者對(duì)口服補(bǔ)充鐵劑有效，而大部分患者口服補(bǔ)鐵后癥狀無明顯改善，這說明腸道對(duì)鐵吸收的減少或參與了鐵缺乏的形成。體內(nèi)鐵的水平可間接反應(yīng)疾病嚴(yán)重程度及腸道的低灌注壓［13］。

血液的丟失也被認(rèn)為是可能引起鐵缺乏的原因之一，因?yàn)樵谀稠?xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)有66%的患者曾經(jīng)服用過維生素K拮抗劑，但后來證實(shí)鐵缺乏的發(fā)生與是否服用維生素K拮抗劑并無直接的關(guān)系［8］。此外，IPAH合并的鐵缺乏的患者，也沒有發(fā)現(xiàn)其有胃腸道及婦科方面的慢性失血。

雖然目前對(duì)鐵缺乏與PAH之間關(guān)系的研究很多，但遺憾的是，對(duì)于其機(jī)制的研究卻尚不深入。

4 肺高壓患者鐵調(diào)控的改變

血循環(huán)中或細(xì)胞內(nèi)鐵濃度的調(diào)控?zé)o論對(duì)紅細(xì)胞的生成亦或是體內(nèi)鐵依賴的其他一些生化代謝過程都是非常重要的。人體沒有專門的途徑和機(jī)制排泄鐵，每天僅失去的微量鐵(1－3 mg)是由于腸黏膜細(xì)胞正常脫落所導(dǎo)致。女性月經(jīng)及其他途徑的失血可以由飲食中對(duì)鐵的攝取得到補(bǔ)充。因此鐵在體內(nèi)的平衡是受嚴(yán)格調(diào)控的，而主要調(diào)控者為——鐵調(diào)素［8］。

鐵調(diào)素是一種急性期蛋白，因?yàn)樵贗PAH患者中白細(xì)胞介素-6(interleukin，IL-6)的水平會(huì)增高，曾有假設(shè)指出鐵調(diào)素是在炎癥時(shí)由IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生的。但是，在進(jìn)一步研究其與鐵調(diào)素之間的關(guān)系的時(shí)候，Rhodes等［7］發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中，鐵調(diào)素水平與IL-6和C反應(yīng)蛋白質(zhì)(C-reactive protein，CRP)之間沒有必然的關(guān)系。Soon等［5］人也發(fā)現(xiàn)了在IPAH患者中，高的IL水平并不伴隨著高的鐵調(diào)素水平。鐵調(diào)素高表達(dá)于肝細(xì)胞，心臟、脊髓、肺也有少量表達(dá)。其表達(dá)受到鐵儲(chǔ)存、貧血、缺氧、炎癥病理情況及細(xì)胞因子等多種信號(hào)的直接或間接調(diào)控。目前，研究較清楚的調(diào)控鐵調(diào)素表達(dá)的信號(hào)通路有兩條:①轉(zhuǎn)化因子超家族的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)-SMAD信號(hào)通路;②炎癥刺激下，炎癥因子通過STAT信號(hào)通路。鐵調(diào)素可以抑制鐵從腸上皮細(xì)胞向血液的流動(dòng)與轉(zhuǎn)運(yùn)。IPAH患者體內(nèi)鐵調(diào)素水平增高，這也參與了鐵缺乏的形成。從腸道吸收鐵的功能受損，也是導(dǎo)致鐵缺乏的一個(gè)原因。鐵調(diào)素會(huì)抑制鐵從腸上皮細(xì)胞向血細(xì)胞的流動(dòng)。一些IPAH患者在鐵缺乏的同時(shí)表現(xiàn)出循環(huán)中高鐵調(diào)素水平的現(xiàn)象，說明鐵調(diào)素抑制經(jīng)胃腸道從食物中攝取鐵的能力可能參與了鐵缺乏的形成機(jī)制［7］。這也解釋了為什么口服鐵劑治療IPAH患者時(shí)，大多數(shù)患者效果甚微。

BMP在調(diào)控鐵調(diào)素的表達(dá)中起了重要的作用，它屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factorβ，TGF-β)超家族。BMP信號(hào)傳導(dǎo)可能參與了IPAH患者體內(nèi)異常鐵調(diào)素水平的表達(dá)。BMP-2因子的下調(diào)可以增加BMP-6和BMP-7的表達(dá)，而后兩者會(huì)引起鐵調(diào)素水平的升高。BMP-6是體內(nèi)最早出現(xiàn)的調(diào)控肝臟鐵調(diào)素表達(dá)的BMP。鐵可以激發(fā)BMP-6的表達(dá)，導(dǎo)致鐵調(diào)素的表達(dá)增多。BMP-6基因被剔除的小鼠會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的鐵負(fù)荷過重以及鐵調(diào)素表達(dá)減少的現(xiàn)象［14－15］。另外有研究發(fā)現(xiàn)，BMPR2的表達(dá)在IPAH患者體內(nèi)會(huì)減少，而BMPR2抑制BMP-6的表達(dá)，所以BMPR2的減少使鐵調(diào)素的表達(dá)增加，這與目前大家較為認(rèn)可的PAH產(chǎn)生機(jī)制的基因?qū)W說相一致［5］。另外，紅細(xì)胞生成信號(hào)比如促紅細(xì)胞生成素與缺氧信號(hào)也調(diào)控鐵調(diào)素的表達(dá)［6］。還有報(bào)道稱，基因才是影響體內(nèi)鐵濃度的本質(zhì)因素［16］?？傊痂F缺乏的確切機(jī)制目前尚不清楚，IPAH患者的鐵攝取功能似乎有所異常，但還需要更確切的證據(jù)來證實(shí)這一點(diǎn)。

5 靜脈鐵劑在PAH治療中的作用

肺動(dòng)脈患者存在鐵缺乏是近年來的最新研究發(fā)現(xiàn)。鐵可能從多個(gè)不同的生理學(xué)方面影響了IPAH的發(fā)生。需要指出的是，除了IPAH與缺氧相關(guān)的PAH，其他類型的PH暫未見相關(guān)報(bào)道。PAH患者中鐵缺乏的普遍性和對(duì)預(yù)后的不利影響為治療指明了方向。前已述及，PAH患者通過飲食來攝取吸收鐵的功能可能受到抑制，因?yàn)殍F調(diào)素會(huì)抑制鐵從腸上皮細(xì)胞向血細(xì)胞的流動(dòng)，而一些PAH患者在鐵缺乏的同時(shí)表現(xiàn)出循環(huán)中高鐵調(diào)素水平的現(xiàn)象，說明鐵調(diào)素抑制經(jīng)胃腸道從食物中攝取鐵的能力可能參與了鐵缺乏的形成機(jī)制。這也解釋了為什么口服鐵劑治療時(shí)，大多數(shù)患者效果甚微。2013年發(fā)表在《肺循環(huán)雜志》的一篇文章指出，鐵缺乏存在于IPAH不伴貧血的患者，這可能與體內(nèi)升高的鐵調(diào)素抑制了人體對(duì)鐵的吸收有關(guān)［6］。對(duì)于IPAH患者，靜脈補(bǔ)鐵替代胃腸吸收攝取鐵的安全性目前尚有待考證。對(duì)肺高壓的患者補(bǔ)充鐵劑治療現(xiàn)階段也正處于二期臨床試驗(yàn)階段。Rhodes等［7］人對(duì)60位確診為IPAH的患者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究。將這些患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，分別予以靜脈鐵劑和安慰劑。12周后，在心導(dǎo)管檢查下發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組在安靜狀態(tài)下的肺血管阻力有了明顯改善。接下來將要觀察的還有安靜時(shí)和運(yùn)動(dòng)時(shí)兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)及活動(dòng)耐力的變化以及兩組患者血清鐵含量的各項(xiàng)指標(biāo)、6 min步行實(shí)驗(yàn)、紐約心功能分級(jí)、N末端腦鈉肽以及心臟磁共振所看到的心臟結(jié)構(gòu)和功能方面的變化。我們期待的結(jié)果是靜脈鐵劑的替代治療能夠有效的改善IPAH患者的臨床各項(xiàng)指標(biāo)。如果實(shí)驗(yàn)結(jié)果如預(yù)期，那么靜脈鐵劑將有可能成為一類新的作為治療肺高壓的安全有效的藥物。我們也將進(jìn)入到第三期臨床試驗(yàn)階段。2010年中國(guó)肺高血壓診治指南列出了目前上市的作為治療PAH的所有藥物，包括CCBs類(如地爾硫卓)、前列環(huán)素類(如依前列醇)、內(nèi)皮素受體拮抗劑類(如波生坦)、5型磷酸二酯酶抑制劑類(如西地那非)以及Rho激酶抑制劑類(如法舒地爾)等［6，17］。目前尚未將鐵劑作為治療IPAH的臨床治療藥物，研究者們正在進(jìn)行一系列大規(guī)模研究，就是為了進(jìn)一步證明通過胃腸外靜脈補(bǔ)鐵可以治療PAH，達(dá)到改善患者癥狀及預(yù)后的目的，從而開啟IPAH的治療新時(shí)代。

6 展 望

PAH是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生存期的惡心血管疾病，目前雖有多種藥物相繼問世，但治療效果并不理想。PAH患者存在鐵缺乏的現(xiàn)象這一新發(fā)現(xiàn)，為PAH的治療提供了新的思路。我們應(yīng)該結(jié)合現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步明確其發(fā)生機(jī)制，為PAH的治療另辟蹊徑。

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