細(xì)胞的缺氧信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

韓菲菲綜述，陳國千審校

0 引 言

氧作為細(xì)胞內(nèi)有氧呼吸電子傳遞鏈中的最終受體和某些酶類的作用底物，為維持人體各種細(xì)胞正常生命代謝所必需。在眾多生理和病理狀況下，一旦氧供應(yīng)和消耗的任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，機(jī)體組織細(xì)胞氧缺乏信號立即通過氧感受器迅速傳遞至細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)相關(guān)效應(yīng)基因或蛋白的表達(dá)，并啟動細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)性反應(yīng)［1］。

1 缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)通路

1.1 HIF 的結(jié)構(gòu)及功能 Wang和 Semenza［2］在紅細(xì)胞生成素基因的3'端發(fā)現(xiàn)一個由約50個核苷酸組成的增強(qiáng)子序列，隨后在缺氧誘導(dǎo)的人宮頸癌細(xì)胞核抽取物中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)一種通過這一序列起作用的轉(zhuǎn)錄因子即HIF。HIF是普遍存在于人和哺乳動物細(xì)胞內(nèi)由α亞基(120 000)和β亞基(94 000)構(gòu)成的異源二聚體，在調(diào)節(jié)細(xì)胞缺氧適應(yīng)性反應(yīng)中起著重要作用。β亞基又稱芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)子，作為結(jié)構(gòu)性亞基在細(xì)胞內(nèi)不受氧濃度影響而持續(xù)性表達(dá)。功能性α亞基作為HIF的活性亞基受缺氧信號的調(diào)控，含有的堿性螺旋-環(huán)-螺旋/PAS結(jié)構(gòu)域，是其形成異源二聚體及與DNA結(jié)合所必需的分子結(jié)構(gòu)［3］。在常氧(21%O2)條件下，α亞基在不斷合成的同時又不斷被細(xì)胞內(nèi)氧依賴性泛素蛋白酶降解途徑所降解，主要由其所含有的氧依賴降解結(jié)構(gòu)域所介導(dǎo)。只有在細(xì)胞缺氧時α亞基降解受抑制而積聚增多，與β亞基結(jié)合形成有活性的HIF完整轉(zhuǎn)錄復(fù)合體并穩(wěn)定表達(dá)。HIF的α亞基有HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α等3種，HIF-1α在所有組織中均有表達(dá)，而HIF-2α僅局限表達(dá)于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、海馬區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞;HIF-1α和HIF-2α為缺氧誘導(dǎo)型基因的潛在激活子，能特異性誘導(dǎo)某些靶基因的表達(dá)，如HIF-1α誘導(dǎo)磷酸甘油酸激酶-1參與能量的新陳代謝，HIF-2α誘導(dǎo)關(guān)鍵蛋白Oct4維持胚胎干細(xì)胞的多功能性;HIF-1α抑制c-myc癌基因的轉(zhuǎn)錄，而HIF-2α則與c-myc癌基因作用促進(jìn)細(xì)胞增殖［4］。HIF-3α是一個負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，在細(xì)胞缺氧時HIF-3α通過選擇性剪接形成含抑制性PAS結(jié)構(gòu)域的蛋白，與HIF-1α結(jié)合形成沒有活性功能的HIF復(fù)合物［5］。

1.2 HIF的調(diào)控機(jī)制 細(xì)胞缺氧反應(yīng)本質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)一系列氧感受器感受細(xì)胞內(nèi)外氧分壓的變化，傳導(dǎo)氧應(yīng)激信號并引起細(xì)胞生物功能的改變。目前認(rèn)為參與HIF調(diào)控的細(xì)胞氧感受器主要有脯氨酸羥化酶、Siah2、天冬氨酸羥化酶、線粒體等［6］。

近年研究表明，HIF-1α翻譯后的磷酸化、羥基化、SUMO化、乙?；⒎核鼗刃揎椩谡{(diào)節(jié)其穩(wěn)定和活性中起著重要作用［4］。氧依賴的脯氨酸羥化酶(prolyl-hydroxylase，PHD)與 α-酮戊二酸、Fe2+、O2等輔因子結(jié)合，羥化HIF-1α中特定的脯氨酰殘基，羥基化的HIF-α被pVHL蛋白(von Hippel-Lindau protein)識別和捕獲，pVHL則結(jié)合延長因子B、延長因子C、Cullin-2、Rbx1形成泛素連接酶復(fù)合體后介導(dǎo) HIF-1α 泛素化，隨后被蛋白酶迅速降解［7－8］。氧依賴的PHD介導(dǎo)HIF-1α羥基化是HIF-1α泛素化降解的關(guān)鍵基礎(chǔ)，而HIF-1α的泛素化是其羥基化的后續(xù)效應(yīng)。PHD作為細(xì)胞氧感受器對低氧極為敏感，當(dāng)細(xì)胞氧濃度降到1%時可引起PHD酶活性下降到50%，因此，缺氧能抑制HIF-1α的羥基化使其穩(wěn)定表達(dá)不被降解，從而與靶基因啟動子區(qū)域的缺氧反應(yīng)元件相結(jié)合，誘導(dǎo)缺氧靶基因的反式激活，調(diào)控一系列效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)［9］，如紅細(xì)胞生成素、糖酵解相關(guān)酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、血管內(nèi)皮生長因子、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、熱休克蛋白、血紅素氧化酶1等。

果蠅Sina基因在哺乳動物中表達(dá)的同源蛋白物Siah2是一種泛素連接酶E3，在其N端有環(huán)指結(jié)構(gòu)域，且每一環(huán)指結(jié)構(gòu)域連有兩個鋅離子。Siah2活性依賴于環(huán)指結(jié)構(gòu)域，并通過其與泛素結(jié)合酶E2相連［10］。當(dāng)細(xì)胞處于缺氧環(huán)境時可誘導(dǎo)Siah2的表達(dá)和活性水平顯著上調(diào)，導(dǎo)致PHD降解而減少，HIF-1α穩(wěn)定性增加［11］。SPRY2也是 Siah2可降解底物之一，所有的SPRY蛋白在C端有一個高度保守的富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，又是酪氨酸激酶的負(fù)性調(diào)節(jié)因子;缺氧誘導(dǎo)的Siah2其環(huán)指結(jié)構(gòu)域與SPRY2結(jié)合引起SPRY2的蛋白酶體降解及Ras-ERK激酶途徑的激活，從而調(diào)節(jié)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移［10］。

天冬酰胺酰羥化酶或稱天冬氨酸羥化酶，又稱為缺氧誘導(dǎo)因子抑制因子(factor inhibiting HIF，F(xiàn)IH)。FIH蛋白氨基酸序列在哺乳動物中具有高度保守性且廣泛分布于各組織器官，是α-酮戊二酸、Fe2+、O2依賴的加氧酶。作為一種細(xì)胞氧感受器，F(xiàn)IH能夠感受較大范圍氧張力并負(fù)性調(diào)節(jié)HIF活性。研究顯示，F(xiàn)IH可利用氧分子中1個氧原子使HIF-1α反式激活區(qū)域的關(guān)鍵性天冬酰胺殘基Asn803羥基化，阻止反式激活區(qū)與轉(zhuǎn)錄共激活因子p300之間的結(jié)合［12］。另外FIH與pVHL結(jié)合形成的復(fù)合物，通過募集組氨酸脫乙?；敢种艸IF-1α的轉(zhuǎn)錄激活活性［6］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在缺氧條件下Siah表達(dá)增加可促使FIH泛素化降解，進(jìn)而通過上調(diào)PHD3表達(dá)水平間接影響HIF-1α穩(wěn)定性［11］。

在缺氧條件下，線粒體通過釋放產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)起感受細(xì)胞內(nèi)外氧分壓變化。ROS為超氧陰離子、過氧化氫、一氧化氮、羥基自由基等單電子還原產(chǎn)物的總稱，是細(xì)胞代謝過程中不可避免的產(chǎn)物，可高活性氧化細(xì)胞內(nèi)生物大分子物質(zhì)。諸多研究顯示，ROS還可作為信號分子激活3-磷酸肌醇激酶、蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPKs)等，參與調(diào)控多種缺氧相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(包括HIF)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［13］。將細(xì)胞放置于缺氧環(huán)境數(shù)小時后，使用活性氧特異探針2'7'-二氫二氯熒光黃雙乙酸鈉(2'7'-Dichlorodihydrofluorescein diacetate，DCFH-DA)檢測顯示，線粒體在缺氧條件下使細(xì)胞內(nèi)ROS釋放量增加，從而抑制PHD的活性及HIF-1α的降解，但在RHO0、ρ0等缺失線粒體DNA的細(xì)胞中，由于呼吸鏈電子傳遞功能障礙而抑制ROS產(chǎn)生，因而影響缺氧條件下HIF-1 的穩(wěn)定［14］。

2 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一種進(jìn)化十分保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞生長、增殖、分化、細(xì)胞周期調(diào)控等多個方面起到重要作用。活化的mTOR通過磷酸化某些翻譯因子參與多種細(xì)胞功能如蛋白質(zhì)的翻譯合成，其最主要的下游效應(yīng)蛋白是S6核糖體蛋白激酶和4E結(jié)合蛋白1［15］。TSC1/TSC2蛋白復(fù)合物是mTOR信號通路的重要負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，在缺氧情況下，由REDD1(發(fā)育及DNA損傷反應(yīng)調(diào)節(jié)基因1)所介導(dǎo)的TSC1/TSC2蛋白復(fù)合物磷酸化可下調(diào)mTOR表達(dá)水平，減少蛋白翻譯合成、抑制細(xì)胞生長［16］。

3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路

在缺氧、氧化應(yīng)激、異常糖基化反應(yīng)及鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡等情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白增多、錯誤折疊蛋白積聚，當(dāng)超出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的處理能力時可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激適應(yīng)性反應(yīng)，繼而降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)擔(dān)并維持細(xì)胞正常功能。但當(dāng)組織細(xì)胞長期處于重度缺氧條件時，可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白降解途徑相關(guān)基因表達(dá)水平上調(diào)，加速未折疊或錯誤折疊蛋白的降解并啟動細(xì)胞凋亡通路。缺氧通過蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)、肌醇需求酶-1(inositol-requiring enzyme-1，IRE-1)、活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)等3個關(guān)鍵的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)，缺氧誘導(dǎo)的活化蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶使真核翻譯起始因子2瞬間磷酸化而抑制蛋白質(zhì)的翻譯合成，減少新生蛋白進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔，避免內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度負(fù)荷［17］;而活化后的 IRE-1、ATE6提高編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白的基因轉(zhuǎn)錄活性，提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)、折疊、降解蛋白的能力;肌醇需求酶1的活化促進(jìn)X-盒結(jié)合蛋白1(X-box binding protein 1，XBP1)前體mRNA的剪接和成熟，使用SiRNA抑制XBP1后顯著增加在缺氧條件下的細(xì)胞凋亡率［18］。許多分子伴侶如GRP78、ORP150、GRP94等作為未折疊蛋白反應(yīng)的一部分，均可受缺氧誘導(dǎo)［6］。

4 MAPKs通路

MAPKs是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，其信號通路將細(xì)胞外刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞及其核內(nèi)，引起細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)，如細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等。在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)存在著多條并行的MAPKs信號通路包括胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)通路、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N terminal kinase，JNK)通路和p38 MAPK通路等，該信號通路的某些分子發(fā)生突變或其下游基因發(fā)生改變與諸多疾病的病理有關(guān)，如免疫功能異常、缺血/缺氧性疾病、腫瘤發(fā)生發(fā)展等［19］。Kostova 等［20］研究顯示，缺氧誘導(dǎo)釋放的炎癥介質(zhì)高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)可與胞膜受體RAGE結(jié)合激活p38、JNK及p42/p44等信號通路，繼而通過纖溶酶激活基質(zhì)金屬蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤侵潤、轉(zhuǎn)移。

5 冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白(cold-inducible RNA-binding protein，CIRP)通路

Sheikh等［21］最初在轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)紫外線輻射引起DNA損傷時可誘導(dǎo)激活一種冷休克蛋白即CIRP，且具有紫外線劑量依賴性。CIRP是一種相對分子質(zhì)量為18000的核蛋白，在哺乳動物的各種組織細(xì)胞核內(nèi)持續(xù)低表達(dá)，進(jìn)化中氨基酸序列保持高度保守。人和小鼠CIRP蛋白含有172個氨基酸，氨基末端含RNA識別基序(RRM)，羧基末端富含精氨酸-甘氨酸-甘氨酸(RGG)基序。缺失突變體研究顯示RRM或RGG結(jié)構(gòu)域均可獨(dú)立介導(dǎo)CIRP向細(xì)胞質(zhì)的應(yīng)激顆粒遷移，而RGG結(jié)構(gòu)域中精氨酸殘基的甲基化作用是CIRP核漿轉(zhuǎn)位并在應(yīng)激顆粒中聚積所必需的［22］。在低溫、滲透壓應(yīng)激、紫外線、缺血/缺氧等諸多應(yīng)激條件下，CIRP被誘導(dǎo)表達(dá)后從細(xì)胞核遷移到胞質(zhì)應(yīng)激顆粒中，通過與其特異胞膜受體結(jié)合發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)。Wellmann等［23］研究表明，在HIF-1α缺陷的人白血病細(xì)胞系Z-33和HIF-1β缺陷的鼠細(xì)胞系Hepa-1 c4處于輕度缺氧(8%O2)和嚴(yán)重缺氧(1%O2)時，均誘導(dǎo)上調(diào)CIRP的轉(zhuǎn)錄水平。Qiang等［24］運(yùn)用表面等離子共振分析顯示釋放到胞外的CIRP作為內(nèi)源性損傷相關(guān)模式分子(Damage associated molecular pattern molecules，DAMPs)與 Toll樣受體(toll-like receptor 4，TLR4)、髓樣細(xì)胞分化因子-2(myeloid differential protein-2，MD-2)或TLR4-MD2復(fù)合物結(jié)合并激活應(yīng)激反應(yīng)。

6 缺氧誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子的改變

6.1 核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)NF-κB是一類重要的轉(zhuǎn)錄激活因子，參與免疫、炎癥、應(yīng)激等反應(yīng)及細(xì)胞凋亡的調(diào)控。NF-κB的N端含有一個核定位區(qū)域，負(fù)責(zé)與DNA結(jié)合、二聚體化和核易位［25］。細(xì)胞靜息狀態(tài)下NF-κB異源二聚體與其抑制性蛋白ⅠκB非共價結(jié)合，以無活性的三聚體復(fù)合物狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中，NF-κB活化有賴于ⅠκB蛋白的泛素化和磷酸化。當(dāng)細(xì)胞受到氧應(yīng)激時激活ⅠκB激酶，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)NF-κB三聚體復(fù)合物中ⅠκB磷酸化和泛素化，進(jìn)而被蛋白酶體途徑降解從三聚體中解離出來，暴露出NF-κB異源二聚體易位信號和DNA結(jié)合位點，被激活的NF-κB發(fā)生核轉(zhuǎn)位從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用［26－27］。細(xì)胞缺氧應(yīng)答反應(yīng)與NF-κB信號通路密切相關(guān)［25］。研究顯示腫瘤局部低氧環(huán)境中PHD2表達(dá)水平下調(diào)，引起NF-κB活化，上調(diào)IL-8、血管生成素等基因的表達(dá)，引發(fā)腫瘤血管的新生和腫瘤生長增殖［28］。通過對 IκB 激酶-β-/-動物的研究表明，NF-κB 的活性對HIF-1α及其靶基因的表達(dá)是必要的。NF-κB的氧應(yīng)激不僅可上調(diào)基因表達(dá)，也可與組蛋白去乙?；窰DAC2相互作用而下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白1的基因表達(dá)水平［29］。

6.2 轉(zhuǎn)錄激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)AP-1是一類重要核轉(zhuǎn)錄因子，由Jun和Fos兩大家族組成，Jun家族成員之間可形成同源二聚體，也可與Fos家族成員異源聚合，但Fos家族成員只能與Jun家族成員異源聚合。在基礎(chǔ)條件下，AP-1的分子構(gòu)成以Jun-Jun同源二聚體為主，其蛋白濃度和活性極低;當(dāng)細(xì)胞受到刺激時，AP-1蛋白水平迅速升高，并轉(zhuǎn)變?yōu)橐訨un-Fos異源二聚體為主要形式，結(jié)合DNA和誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的能力也隨之升高。AP-1作為環(huán)境生物感受器能夠被多種外界刺激如機(jī)械刺激、氧應(yīng)激、致炎因子等激活，AP-1通過其蛋白中c-Jun的磷酸化而活化，Ser63、Ser73是c-Jun氨基端激活結(jié)構(gòu)域的兩個磷酸化位點，受控于MAPKs的c-Jun氨基末端激酶［30］。缺氧時，MAPKs通路激活，核易位的c-Jun氨基末端激酶與c-Jun的氨基端激活結(jié)構(gòu)域形成復(fù)合物而使c-Jun特異性磷酸化，活化的AP-1可協(xié)同其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控多種靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，參與細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖、分化、凋亡等多種生物學(xué)功能，與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移也密切相關(guān)［6，30］。研究發(fā)現(xiàn)AP-1能作用于NF-κB的p65，并且兩者的促細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)化活性均明顯增強(qiáng)［31］。

7 展 望

在機(jī)體處于高原反應(yīng)、無菌性損傷、感染性炎癥、腫瘤等諸多缺血缺氧情況下，引起組織細(xì)胞缺氧反應(yīng)的氧感受器和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可因細(xì)胞的種類和缺氧時間的長短而不同。介導(dǎo)細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)性反應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并不是孤立存在的，可能是在多因素調(diào)控下由相同或不同的氧感受信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相互協(xié)調(diào)、綜合作用的結(jié)果。目前復(fù)雜而多樣的缺氧感受機(jī)制研究正日益受到重視，將有助于揭示缺氧性疾病病理機(jī)制及為疾病防治提供新的思路和方法。

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