2型糖尿病認知功能障礙

侯園花(綜述)，任建功(審校)

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院糖尿病2科，蘭州 730030)

2型糖尿病認知功能障礙被目前糖尿病治療策略忽略，2型糖尿病患者可并發(fā)不同程度認知功能障礙，從輕度的認知功能受損到嚴(yán)重的癡呆，輕度認知功能受損是指從正常的認知功能到晚發(fā)型阿爾茨海默病(alzheimer′s disease，AD)的過渡狀態(tài)，患者沒有癡呆但已有記憶力減退，癡呆分為晚發(fā)型AD、血管性癡呆、混合性癡呆及其他類型癡呆[1]。

1 2型糖尿病對認知功能的影響

大量流行病學(xué)調(diào)查顯示，2型糖尿病影響患者的認知功能，可加快患者認知功能減退，糖尿病患者發(fā)生輕度認知功能障礙較非糖尿病患者增加1.5倍[2]，發(fā)生癡呆的風(fēng)險為1.3～3.4倍[3]；另有研究顯示，2型糖尿病患者的AD、血管性癡呆的發(fā)病率顯著高于正常糖耐量人群，糖尿病使發(fā)生血管性癡呆的相對危險性增加2.0～3.4倍，發(fā)生AD的相對危險性增加1.8～2.0倍[4]。這一系列研究均表明，2型糖尿病是認知功能障礙的一個風(fēng)險因素。

2 2型糖尿病導(dǎo)致認知功能障礙可能的發(fā)病機制

2.1高血糖 高血糖通過滲透損害和氧化壓力對大腦神經(jīng)元造成毒性損傷，同時慢性持續(xù)高血糖增加了糖基化終末產(chǎn)物。糖基化終末產(chǎn)物與自由基聯(lián)合產(chǎn)生氧化損害也可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，同時激活大腦的固有免疫細胞-小神經(jīng)膠質(zhì)細胞，對神經(jīng)元造成損傷，進而引起患者認知功能減退[5]。

2.2胰島素抵抗 胰島素在大腦活動中的作用：胰島素與嗅球及丘腦的胰島素受體結(jié)合，控制食物的攝入量、影響認知功能；胰島素也可調(diào)控乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的表達，而乙酰膽堿是認知功能中的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，乙酰膽堿可能與糖尿病神經(jīng)認知功能障礙相關(guān)。2型糖尿病患者以胰島素抵抗或高胰島素血癥為特征，大腦中的胰島素大都來源于胰腺，通過血腦屏障到達大腦，在胰島素抵抗時，內(nèi)皮細胞功能的損傷導(dǎo)致血腦屏障受損，胰島素通過血腦屏障的量減少，大腦中胰島素水平下降，進而可增加糖原合酶激酶3β活性，使tau蛋白過磷酸化形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)[6-7]；另外，大腦胰島素水平下降也可使一些蛋白合成下降，包括胰島素降解酶，使β淀粉樣蛋白降解減少，同時胰島素降解酶的減少使淀粉樣沉積物增多，而tau蛋白過磷酸化及β淀粉樣蛋白沉積是AD的特征性變化。胰島素抵抗導(dǎo)致2型糖尿病患者認知功能減退的具體機制仍需進一步探討。

2.3血管因素 2型糖尿病可引起大腦的大血管病變，促進大腦血管動脈粥樣硬化斑塊形成、動脈內(nèi)膜增厚及鈣化，導(dǎo)致腦組織處于臨床或亞臨床缺血狀態(tài),促使癡呆發(fā)生[8]；斑塊形成、血管狹窄容易引起腦卒中，導(dǎo)致慢性大腦血流灌注不足及腦基礎(chǔ)代謝率減慢，從而加速了與年齡相關(guān)的神經(jīng)變性，促進AD形成，但大血管病變及大腦血流灌注不足在AD進展中的直接影響仍存在爭議；糖尿病可影響微血管內(nèi)皮細胞功能，導(dǎo)致血腦屏障受損而引起神經(jīng)炎性反應(yīng)及神經(jīng)退行性改變；神經(jīng)血管單位(神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)、血管組件之間的血流動力學(xué)耦合)與大腦活動的血流動態(tài)相關(guān)，2型糖尿病加快血管老化、引起血管損傷及星形膠質(zhì)細胞功能障礙，使腦血流減少、神經(jīng)血管單位功能失調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷及凋亡，引起認知功能障礙[9]。

2.4腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其前體蛋白 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的一員，廣泛分布于大腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，以海馬及皮質(zhì)區(qū)水平最高，海馬區(qū)是對學(xué)習(xí)、記憶至關(guān)重要的大腦結(jié)構(gòu)。BDNF具有雙重效應(yīng)，其與酪氨酸激酶B受體特異性結(jié)合，誘導(dǎo)絲裂原激活蛋白激酶信號通路和其他通路促進核轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的活化，進而誘導(dǎo)抗凋亡蛋白基因Bcl-2的表達，促進神經(jīng)細胞生長；BDNF有調(diào)節(jié)突觸可塑性，增強海馬區(qū)的長時程增強效應(yīng)，長時程增強效應(yīng)為學(xué)習(xí)過程和記憶形成過程的基礎(chǔ)；BDNF可促進神經(jīng)的發(fā)生，尤其是海馬神經(jīng)的發(fā)生。另外，在缺乏酪氨酸激酶受體時，BDNF與p75受體結(jié)合，誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡。2型糖尿病患者血清BDNF水平較對照組明顯下降，而且在調(diào)整年齡、性別、受教育程度等影響因素后，血清BDNF水平的改變?nèi)耘c糖尿病患者的認知功能有關(guān)，說明BDNF參與了糖尿病認知功能障礙的發(fā)病過程[10]。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子前體蛋白(precursor of brain derived neurotrophic factor,proBDNF)是成熟型BDNF的前體形式，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)；其與p75受體及sortilin受體結(jié)合介導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡。AD患者，p75受體表達升高，proBDNF與之結(jié)合后能夠促進海馬長時程抑制；老齡鼠以及AD動物模型前期proBDNF水平增加，而proBDNF可抑制海馬細胞增殖、降低新生細胞的存活率，抑制體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元的增殖、促進細胞凋亡，由此推斷proBDNF可能通過抑制老齡鼠海馬的神經(jīng)發(fā)生、降低海馬突觸可塑性，降低老齡鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[11]。proBDNF在糖尿病患者的認知功能障礙發(fā)生、發(fā)展過程中可能有著重要作用。

糖尿病大鼠額葉皮質(zhì)和海馬發(fā)生凋亡的神經(jīng)元增多,抗凋亡基因Bcl-2表達減少，而促凋亡基因Bax表達增加，提示糖尿病大鼠的認知功能減退與其額葉皮質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡相關(guān)[12]。由此推斷，2型糖尿病患者血清BDNF水平下降，其促進大腦神經(jīng)細胞生長、調(diào)節(jié)突觸可塑性、促進神經(jīng)的發(fā)生的正性效應(yīng)下降導(dǎo)致患者認知功能減退；2型糖尿病患者缺乏酪氨酸激酶受體時，BDNF與p75受體結(jié)合，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡及proBDNF介導(dǎo)的神經(jīng)元細胞的凋亡均可導(dǎo)致患者認知功能減退，具體機制仍需進一步研究。

2.5遺傳因素 遺傳因素可能在2型糖尿病認知功能障礙中起了一定的作用。攜帶載脂蛋白E4等位基因的2型糖尿病患者發(fā)生癡呆的相對危險性增加了3.982倍[13]；BDNF基因是2型糖尿病認知功能障礙易患基因[14]，但這個結(jié)果尚需在不同的人群中進行驗證。

2.6其他 一些炎性介質(zhì)與糖尿病認知功能相關(guān)，炎癥增加了血管性疾病風(fēng)險，同時也有可能直接引起糖尿病患者的認知功能減退。高水平的血清C反應(yīng)蛋白、白細胞介素6，腫瘤壞死因子與2型糖尿病認知功能減退相關(guān)[15]。循環(huán)炎性因子與糖尿病患者認知功能之間的關(guān)系尚待進一步研究。

3 糖尿病相關(guān)性認知功能減退的評估

目前在國際上應(yīng)用和影響力較廣的認知缺損篩查量表是簡易智能精神狀態(tài)檢測量表，包括定向力、記憶力、語言、計算力、視覺空間能力5個方面，但其敏感性不高，而蒙特利爾認知評估量表則具有較高的敏感性，更適合在我國廣泛應(yīng)用，但其在各項認知領(lǐng)域的設(shè)計難度較大,因此不適用于較嚴(yán)重認知功能受損人群,有人建議可將兩者結(jié)合用于認知功能篩查。

4 2型糖尿病認知功能障礙患者的治療與管理

4.1血糖的控制 2型糖尿病與認知功能障礙相關(guān)，目前尚不清楚是否嚴(yán)格控制血糖就能夠改善認知功能減退。前瞻性研究顯示，高水平糖化血紅蛋白與認知功能減退相關(guān)[16]。在大型臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白水平與認知功能有一定的相關(guān)性，但干預(yù)性研究結(jié)果顯示：40個月后，強化血糖控制組大腦體積的恢復(fù)較標(biāo)準(zhǔn)血糖控制組明顯，但在認知方面的評估沒有太大的區(qū)別[17]。因為缺乏早期的干預(yù)措施，這個研究結(jié)果需謹(jǐn)慎的解讀。也有研究顯示，輕度2型糖尿病認知功能減退患者通過強化血糖控制，認知功能減退可逆轉(zhuǎn)[18]；餐后高血糖與動脈粥樣硬化及糖尿病并發(fā)癥相關(guān)，而且在一些老年糖尿病患者中控制餐后高血糖可預(yù)防認知功能減退[19]。這表明，血糖代謝的控制有益于改善認知功能，然而合適的血糖水平仍不清楚。嚴(yán)重的低血糖發(fā)作可增加發(fā)生癡呆的相對危險性[20]。低血糖人群的糖尿病的控制策略應(yīng)該在衡量治療的價值與低血糖的風(fēng)險后制訂。

4.2治療糖尿病藥物的選擇 有研究顯示胰島素的應(yīng)用可改善AD患者認知及記憶能力[21]。而糖尿病患者胰島素抵抗意味著需要更多的胰島素去控制血糖，在這種狀態(tài)下，不必使用過多的胰島素，然而，更好的控制血糖的胰島素處方目前尚未確定；胰島素增敏劑(吡格列酮)對AD患者的認知功能也有一定的好處[22]。胰島素增敏劑與胰島素結(jié)合以更好地控制血糖的綜合治療策略，尚需進一步探討。

近期發(fā)現(xiàn)腸促胰素相關(guān)的藥物可治療糖尿病，人體內(nèi)腸促胰素包括胰高血糖素樣肽1及糖依賴性胰島素釋放肽，胰島素抵抗時，兩者活性下降，從而影響了患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，包括認知、突觸形成、神經(jīng)元再生[23]。胰高血糖素樣肽1可預(yù)防AD模型小鼠神經(jīng)元變性的發(fā)展[24]，但仍需進一步保護大腦的前瞻性臨床實驗研究。

4.3BDNF及ProBDNF應(yīng)用 外源性補充BDNF可改善大鼠的記憶能力下降[25]；1997年Yamanaka等[26]率先報道，BDNF能夠調(diào)節(jié)血糖代謝，改善胰島素抵抗；外源性給予BDNF可以改善血糖代謝及保護胰島功能。以上均提示BDNF可能參與了2型糖尿病的發(fā)病過程，也參與了糖尿病認知障礙的發(fā)病過程。BDNF將為糖尿病及并發(fā)認知障礙患者帶來福音。ProBDNF可介導(dǎo)神經(jīng)細胞的凋亡，故假設(shè)促進proBDNF向成熟BDNF轉(zhuǎn)換，也可能為治療糖尿病及認知功能障礙提供一種新的思路。

4.42型糖尿病合并認知功能障礙患者的自我管理 認知功能障礙的糖尿病患者很難進行有效的自我管理，自我管理較差導(dǎo)致了血糖難以控制，而血糖控制欠佳又加重大腦認知功能障礙，致使自我管理能力更差。2型糖尿病合并認知功能障礙患者需要更多的來自家庭及醫(yī)護人員的支持。

4.5運動對2型糖尿病認知功能障礙影響 運動可以改善胰島素抵抗；運動有保護大腦功能的潛在可能性，有氧運動可通過減慢神經(jīng)退行性病變進程及與年齡相關(guān)的神經(jīng)突觸、神經(jīng)纖維網(wǎng)減少的速度，降低腦血管疾病的風(fēng)險等方式來減小認知功能減退及癡呆發(fā)生的風(fēng)險[27]；運動可通過增加組織纖溶酶原激活物活性，促進proBDNF向BDNF轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及突觸的可塑性[28]。運動是治療糖尿病認知功能減退的有效方式。

5 小 結(jié)

高血糖、胰島素抵抗、血管、BDNF等因素可能介導(dǎo)2型糖尿病認知功能障礙的發(fā)病機制，但確切機制仍不清楚，其治療方法也面臨考驗，目前尚未制定合適的血糖控制水平來預(yù)防認知功能減退，治療糖尿病并發(fā)認知功能障礙的藥物也需進一步研究。BDNF有保護大腦及調(diào)節(jié)血糖代謝的雙重作用，對2型糖尿病視網(wǎng)膜病變及周圍神經(jīng)病變均有影響，為治療2型糖尿病及并發(fā)癥提供了一種新的思路，另外，運動是一種有益于2型糖尿病認知功能障礙的非藥物治療方式，值得進一步研究。治療2型糖尿病患者應(yīng)該把保護大腦功能作為考慮因素，并做好認知功能的評估、監(jiān)管。

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