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    參芪生血顆粒的制備及質(zhì)量研究

    2014-03-07 12:33:10徐曉艷梁永廣賈光偉
    藥學(xué)研究 2014年3期
    關(guān)鍵詞:生血甲苷糊精

    徐曉艷,梁永廣,賈光偉

    (聊城市人民醫(yī)院,山東聊城252000)

    參芪生血顆粒的制備及質(zhì)量研究

    徐曉艷,梁永廣,賈光偉

    (聊城市人民醫(yī)院,山東聊城252000)

    目的制備參芪生血顆粒并進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。方法采用正交試驗(yàn)法對(duì)影響提取分離的關(guān)鍵因素進(jìn)行考察,并參照《中國(guó)藥典》2010年版進(jìn)行質(zhì)量研究。結(jié)果以揮發(fā)油得量為主要考核指標(biāo),確立最優(yōu)提取工藝為:藥材以10倍量水蒸餾4 h。在水提工藝中,以黃芪甲苷含量為主要考察指標(biāo)確立最佳提取工藝為:藥物殘?jiān)?0倍水,提取3次,每次時(shí)間為1.5 h。結(jié)論該制備參芪生血顆粒的工藝可行,質(zhì)量符合要求。

    參芪生血顆粒;制備;質(zhì)量研究

    參芪生血顆粒是在我院自制生血湯的基礎(chǔ)上改造而成[1]。方中含有當(dāng)歸、地黃、人參、黃芪、川芎、仙茅、淫羊藿、茯苓等。臨床上用于治療血虛等癥,目前主要用于治療再生障礙性貧血。

    本文對(duì)其工藝條件進(jìn)一步改進(jìn),主要研究其提取工藝、制備方法、定性鑒別、定量研究等。采用多種指標(biāo)對(duì)制劑提取工藝進(jìn)行考察,明確提取工藝中的關(guān)鍵工藝參數(shù)。對(duì)濃縮干燥工藝進(jìn)行研究,確定干燥溫度、方式、相對(duì)密度等工藝參數(shù)。對(duì)成型工藝進(jìn)行研究考察,明確輔料種類和加入量;考察顆粒度的堆密度、吸濕性等成型工藝參數(shù)。在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中擬對(duì)黃芪、當(dāng)歸、人參、地黃、川芎、淫羊藿進(jìn)行薄層鑒別,采用HLPC法測(cè)定黃芪中黃芪甲苷的含量,提供方法學(xué)考察。通過優(yōu)化各制備過程的有關(guān)參數(shù)使制備工藝更加規(guī)范合理,制備過程更加明確細(xì)化,為該藥能夠更好地發(fā)揮療效提供理論依據(jù)。

    1 生血顆粒的制備

    1.1 儀器與試劑

    1.1.1 儀器 揮發(fā)油提取器(泰安市陽光亮化工程有限公司);高效液相色譜儀Agilent 1100系列高效液相色譜儀;ELSD-Alltech蒸發(fā)光散射檢測(cè)器,TSP-AS3000自動(dòng)進(jìn)樣器;超聲清洗儀HIV-1006(華南超聲設(shè)備);電子分析天平MettlerAE 240;0.45μm微孔濾膜(上海半島實(shí)業(yè)有限公司);色譜柱:Kromasil C18柱(4.6 mm×250 mm,5μm);多功能提取罐;1 000 L三效減壓濃縮罐;噴霧干燥器;顆粒自動(dòng)填充器。

    1.1.2 試劑 淀粉、糊精、乳糖甘露醇、乙醇、正丁醇、甲醇(GR),黃芪甲苷對(duì)照品(批號(hào):0781-200311,中國(guó)藥品生物制品檢定所),生血顆粒(本院制劑室制備),其他試劑均為分析純。

    1.2 生血顆粒的提取分離 首先將當(dāng)歸、川芎在揮發(fā)油提取器中提取得揮發(fā)油,所得揮發(fā)油與β-環(huán)狀糊精(β-CD)包合。提取揮發(fā)油后的當(dāng)歸、川芎與黃芪等共九味藥材回流提取,合并濾液,減壓濃縮得稠浸膏。

    1.2.1 揮發(fā)油提取工藝研究 為了選擇合理的當(dāng)歸、川芎中揮發(fā)油的提取工藝,我們?cè)O(shè)計(jì)了正交試驗(yàn),選用L9(34)正交表,對(duì)影響提取效果的浸泡時(shí)間、蒸餾時(shí)間、溶劑倍數(shù)主要因素進(jìn)行考察,正交試驗(yàn)的因素水平見表1。

    表1 揮發(fā)油提取因素水平表

    表2 揮發(fā)油提取正交試驗(yàn)條件排列組合表

    表3 揮發(fā)油提取正交試驗(yàn)方差及分析結(jié)果表

    從上述方差分析結(jié)果可以看出,正交試驗(yàn)考察的3個(gè)因素中,加水量影響最大,其次為蒸餾時(shí)間,最后為浸泡時(shí)間。C因素有顯著差異(P<0.05),C因素中C3>C2>C1,因此選擇顯著因素最好的水平C3;A、B兩因素差異不明顯(P>0.05),因此A、B兩個(gè)因素為次要因素,根據(jù)節(jié)能省時(shí)、降低成本的原則,選擇A1B1C3為最佳提取工藝路線。即藥材用10倍水蒸餾4 h。并經(jīng)工藝驗(yàn)證證實(shí)所選的工藝條件為較優(yōu)工藝。

    1.2.2 揮發(fā)油的β-CD包合工藝研究 結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)情況,揮發(fā)油的β-CD包合工藝采用飽和水溶液法。同樣采用正交實(shí)驗(yàn)法對(duì)包合工藝進(jìn)行優(yōu)選,選用L9(34)正交表,對(duì)影響包合的β-CD與揮發(fā)油的配比、包合溫度及攪拌時(shí)間進(jìn)行研究。

    由正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,影響揮發(fā)油包合率的主要因素為β-CD與揮發(fā)油的配比,并從節(jié)約能源,縮短生產(chǎn)時(shí)間,降低成本的角度考慮,最后確定的包合工藝條件:β-CD與揮發(fā)油的比為10∶1,40℃攪拌1 h。

    1.2.3 藥材水提工藝研究 將提取了揮發(fā)油后的當(dāng)歸、川芎與處方中的其余藥物合并,然后進(jìn)行水提。我們對(duì)水提工藝的優(yōu)化作了三因素三水平的考察,選用L9(34)正交表,對(duì)提取時(shí)間、加水倍數(shù)及提取次數(shù)三個(gè)主要因素進(jìn)行考察。

    表4 水提工藝因素水平表

    表5 藥材水提正交試驗(yàn)結(jié)果表

    表6 藥材水提正交試驗(yàn)方差及分析結(jié)果表

    上述方差分析結(jié)果得出,對(duì)水提工藝中黃芪甲苷含量的影響大小順序是:提取次數(shù)>加水量>提取時(shí)間,提取次數(shù)對(duì)結(jié)果有顯著性影響。最后確定最佳提取工藝路線為:A2B3C1,即加入的水量為10倍,提取次數(shù)為3次,提取時(shí)間為1 h。

    1.2.4 濃縮工藝研究 藥材經(jīng)過水提取后,提取液需要繼續(xù)濃縮成稠膏才能進(jìn)行干燥。為了更好的保留有效成分,我們確定采用減壓濃縮的方法。結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際,控制減壓濃縮的條件為:65~75℃,-0.08 Mpa。

    1.2.5 干燥工藝研究 目前生產(chǎn)中用到的干燥方法主要有常壓干燥、減壓干燥、噴霧干燥3種。比較3種干燥方法,噴霧干燥的干燥時(shí)間短、溫度低、有效成分破壞少,在實(shí)際生產(chǎn)中已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用。因此為了更好的保留制劑中的有效成分,保證制劑的療效,我們確定采用噴霧干燥的方法進(jìn)行干燥[2]。

    通過實(shí)驗(yàn)確定浸膏相對(duì)密度為1.05~1.10(60℃),進(jìn)料速度為20~24 kg·h-1,進(jìn)風(fēng)溫度為185~200℃、出風(fēng)溫度為80~90℃,塔體溫度選擇為130~135℃,霧化壓力高于0.3 Mpa。在此條件下可得到最優(yōu)的干燥效果。為了確保制劑的質(zhì)量,需要對(duì)藥粉進(jìn)行滅菌,確定采用鈷-60照射滅菌,滅菌的條件控制為:6~8 kGy。

    1.3 生血顆粒制備工藝的研究

    1.3.1 成型工藝的研究 采用已經(jīng)確定的工藝條件,對(duì)藥材提取的得膏率進(jìn)行測(cè)定,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,工藝的出膏率基本穩(wěn)定在14%左右。

    根據(jù)上述結(jié)果,1倍處方量藥材經(jīng)過提取后所得干膏量為:2 300 g×14%=322 g,可以加入適量的淀粉調(diào)整藥粉的總量為5.0 g,為了便于服用顆粒的裝量定為5.0 g/袋。

    1.3.2 輔料種類及用量的篩選 常用稀釋劑有淀粉、糊精、乳糖、甘露醇等,采用吸濕性試驗(yàn)法篩選。試驗(yàn)中分別以30%的量混入干浸膏粉中,放置在75%相對(duì)濕度中(25℃)84 h。考察浸膏的吸濕率可知糊精、乳糖吸濕率基本一致,從降低成本的角度考慮,確定選擇糊精。

    取一定量藥粉,按不同量加入糊精后,考察藥粉吸濕性的變化情況。稱取混合粉末2 g,平鋪于干燥至恒重的稱量瓶中,干燥至恒重,精密稱定,置盛有硫酸溶液溶液的干燥器中(相對(duì)濕度75%)于25℃恒溫箱中保存84 h,稱重,計(jì)算吸濕率,結(jié)果表明,糊精加入量是干膏的0.3~0.5倍較好。但輔料越多,服用量越大,成本越高,故選擇量為0.3倍為好。

    2 處方的確定及制備

    2.1 處方 黃芪5 000 g、當(dāng)歸3 000 g、人參1 500 g、地黃3 000 g、白芍3 000 g、川芎3 000 g、仙茅1 500 g、茯苓1 500 g、淫羊藿1 500 g。

    2.2 制備 當(dāng)歸、川芎在揮發(fā)油提取器中以10倍水蒸餾提取4 h,得揮發(fā)油6.1 mL。所得揮發(fā)油6.1 mL與61 gβ-CD在40℃攪拌1 h,包合物備用。提取揮發(fā)油后的當(dāng)歸、川芎與黃芪等共九味藥材,加10倍量水,加熱回流提取3次,每次1 h,濾過,合并濾液,減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05~1.10(60℃)的稠浸膏。噴霧干燥,滅菌,加入適量糊精,與包合物混勻,用85%乙醇制顆粒,過20目篩,60℃干燥,整粒,包裝,共制1 000袋,即得。

    2.3 顆粒理化性質(zhì)研究

    2.3.1 性狀 本品為顆粒劑,外觀為棕褐色或黑褐色的顆粒或粉末,氣香,味微苦。

    2.3.2 堆密度 稱取一定量的合格顆粒,裝入10 mL量筒中,以一定高度落下數(shù)次,使松緊適度,以重量除以容積得堆密度,平均堆密度為0.631 6 g·mL-1。

    2.3.3 流動(dòng)性 采用固定漏斗法,計(jì)算出休止角為33.7°(tga=H/R),顆粒的流動(dòng)性較好。

    2.3.4 吸濕性 取樣品4份,各2 g,精密稱定,分別置于4個(gè)已干燥至恒重的稱量瓶中,再分別置于恒濕(不同濃硫酸造成的濕度環(huán)境)的干燥器中,室溫為26℃,1 h后,取出,稱重,計(jì)算吸濕量。結(jié)果顯示RH>65%時(shí)吸濕性強(qiáng),在RH 58%以下時(shí)吸濕性不強(qiáng),因此生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度應(yīng)控制在55%以下。

    3 有關(guān)質(zhì)量研究

    3.1 鑒別研究 按《中國(guó)藥典》2010年版(一部)中有關(guān)規(guī)定對(duì)處方中黃芪、當(dāng)歸、人參、川芎、地黃、白芍和淫羊藿分別采用薄層色譜進(jìn)行鑒別研究[3],檢測(cè)結(jié)果一致,可收入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

    3.2 檢查 按《中國(guó)藥典》2010年版(一部)附錄ⅠC顆粒劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定[3],對(duì)本制劑進(jìn)行了水分、裝量差異、溶化性、粒度和微生物限度等的檢查,各項(xiàng)指標(biāo)都符合要求。

    3.3 黃芪甲苷含量測(cè)定 取3批樣品,平行制備2份供試品溶液,分別測(cè)定黃芪甲苷的含量[4],結(jié)果見表7。

    表7 穩(wěn)定性考察含量測(cè)定結(jié)果

    根據(jù)3批樣品測(cè)定結(jié)果,并結(jié)合藥典中有關(guān)規(guī)定,暫規(guī)定本品每袋含黃芪以黃芪甲苷計(jì)算,不得少于7.4 mg。

    4 討論

    4.1 生血湯原處方為《醫(yī)宗金鑒》中的圣愈湯,臨床應(yīng)用取得滿意效果。制成顆粒劑具有易于溶解,分劑量準(zhǔn)確,性質(zhì)穩(wěn)定,服用、攜帶、儲(chǔ)存方便等特點(diǎn),為較理想的劑型選擇。

    4.2 從制劑的處方可見,黃芪為方中的君藥,其主要成分為黃芪甲苷,因此選擇了黃芪甲苷作為水提效果的考察指標(biāo)。

    4.3 處方中的當(dāng)歸、川芎含有大量的揮發(fā)油,長(zhǎng)時(shí)間煎煮容易揮發(fā)。為了更好的保留有效成分,我們確定先提取揮發(fā)油并對(duì)其進(jìn)行包合。通過正交實(shí)驗(yàn)對(duì)影響提取效果的浸泡時(shí)間、蒸餾時(shí)間、溶劑用量及影響包合的β-CD與揮發(fā)油的配比、包合溫度及攪拌時(shí)間等主要因素進(jìn)行考察,確立最佳提取工藝為:10倍水蒸餾4 h。確立最佳包合工藝為:β-CD與揮發(fā)油的比為10∶1,40℃攪拌1 h。

    4.4 在水提工藝研究中,通過正交實(shí)驗(yàn)對(duì)影響提取效果的提取時(shí)間、溶劑倍數(shù)及提取次數(shù)等主要因素進(jìn)行考察,確立最佳提取工藝為:藥材各以10倍量水提取3次,每次1 h。

    4.5 以吸濕率為考察指標(biāo),對(duì)輔料的種類和用量進(jìn)行篩選,確立最佳稀釋劑為糊精,用量為浸膏量的0.3倍為佳。

    4.6 通過對(duì)顆粒的理化性質(zhì)考察,結(jié)果顯示堆密度為0.631 6 g·mL-1,平均休止角為33.7°,結(jié)果表明顆粒的流動(dòng)性良好,為確保產(chǎn)品的質(zhì)量,環(huán)境的相對(duì)濕度控制應(yīng)在55%以下。

    4.7 在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中,對(duì)方中黃芪、當(dāng)歸、人參、白芍、川芎、地黃、仙茅、淫羊藿等進(jìn)行薄層鑒別,并規(guī)定黃芪甲苷含量限度為不少于7.4 mg/袋。

    4.8 當(dāng)歸也是本品的君藥,目前,多以測(cè)定阿魏酸制含當(dāng)歸類樣品的質(zhì)量,但阿魏酸純品不易得到,且經(jīng)試驗(yàn)用HPLC法測(cè)阿魏酸含量,重現(xiàn)性不理想,故未將其納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

    5 總結(jié)

    生血顆粒是在生血湯的基礎(chǔ)上改進(jìn)而來,本文對(duì)其提取分離制備工藝進(jìn)行研究,并得到最優(yōu)的工藝路線??纱蟠蠼档蜕a(chǎn)成本,創(chuàng)造更多的產(chǎn)業(yè)價(jià)值,并能增強(qiáng)患者的順應(yīng)性。通過對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的考察,可以為進(jìn)一步應(yīng)用于大生產(chǎn)提供理論依據(jù)。下一步將對(duì)其藥理藥效進(jìn)行深入研究,為更好的應(yīng)用于臨床提供基礎(chǔ)。

    [1]張雪花,梁永廣,崔淑云.生血湯的制備、質(zhì)量控制及臨床觀察[J].中國(guó)藥師,2006,9(10):940-941.

    [2]韓俊,張明偉,張長(zhǎng)弓.噴霧干燥與沸騰造粒法制備熱咳停顆粒[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2006,25(2):146-147.

    [3]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典2010年版(一部)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:6.

    [4]代磊,戚繼紅.HPLC-ELSD法測(cè)定復(fù)方石韋膠囊中黃芪甲苷的含量[J].藥學(xué)研究,2013,32(7):391-393.

    The preparation and quality research of Shenqi Shengxue Granules

    XU Xiao-yan,LIANG Yong-guang,JIAGuang-wei
    (Liaocheng People′s Hospital,Liaocheng 252000,China)

    ObjectiveTo prepare Shenqi Shengxue Granules and evaluate its quality.MethodsThe orthogonal experiment was used to screen the key factors affecting the extraction and separation.The quality was investigated according to the Chinese pharmacopoeia 2010.ResultsWith volatile oil quantity as themain evaluation indexes,the optimal extraction conditionswere:10 times water for stilling four hours.In the water extraction process,with astragalusmembranaceusmethyl glucoside content as themain investigation indexes,the optimal extraction technology were:the drug residue with 10 times water,extracted three times,each time for1.5 hours.ConclusionThe preparation technology of Shenqi Shengxue Granules was feasible,and the quality conformed to the requirements.

    Shenqi Shengxue Granules;Preparation;Quality research

    R927.1

    :A

    2095-5375(2014)03-0158-004

    徐曉艷,女,主管藥師,研究方向:醫(yī)院藥學(xué)及藥劑學(xué),E-mail:1435570293@qq.com

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