氟比洛芬聚丙烯酸樹脂RL/RS固體分散體的制備

劉善峰，徐愛霞，李葉桓，王海龍

(1.沂南縣中醫(yī)院，山東 沂南 276300;2.沂南縣婦幼保健院，山東 沂南 276300;3.濟南大學醫(yī)學與生命科學學院，山東 濟南 250022)

氟比洛芬(Flurbiprofen，F(xiàn)P)作為一種前列腺素酶抑制劑，為新一代的非甾體抗炎藥物，廣泛用于風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強直性脊椎炎，肌肉的扭傷和拉緊等骨骼和關(guān)節(jié)疾病。氟比洛芬在芳基烷酸類解熱鎮(zhèn)痛藥中作用最強，每次劑量120mg可與阿司匹林2g具有同等的功效。但其也具有體內(nèi)生物半衰期短，生物利用度低，易引起消化道潰瘍和出血等缺點，利用緩釋技術(shù)可有效提高藥物的穩(wěn)定性，降低不良反應的發(fā)生率，是該藥物劑型發(fā)展的新方向［1，2］。研究表明，丙烯酸樹脂(Eudragit RL，Endragit RS等)廣泛用于制作不同滲透性能的緩釋材料［3］，利用這一特性將氟比洛芬制成固體分散體，達到緩釋功能，并可提高其釋放度，是制備其他固體劑型的基礎(chǔ)。本實驗采用溶劑法制備了氟比洛芬固體分散體并對其體外釋藥特性進行了考察。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 FA1104B電子分析天平(上海越平科學儀器有限公司);RE－52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠);UV759紫外可見分光光度計(上海佑科儀器儀表有限公司);ZRS－4智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠);CDR－1差熱分析儀(日本島津公司);真空干燥箱(上海一恒科學儀器廠)。

1.2 試劑 氟比洛芬(德國Knoll制藥公司，藥用級);聚丙烯酸樹脂RL/RS(德國羅姆公司，藥用級，批號:990914);卵磷脂(上海太偉磷脂公司，藥用級);甲醇、乙醇、磷酸二氫鉀(天津市廣成化學試劑廠，分析純);其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 氟比洛芬固體分散體的制備 固體分散體的制備采用溶劑法，精密稱取氟比洛芬約0.2g和聚丙稀樹脂RS/RL，加入乙醇作溶劑，使藥物和載體在30～40℃溶解。溶解后的液體用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀40℃左右蒸除溶劑，得白色固體。該固體置真空干燥箱24 h，溫度30℃。干燥后將固體研磨過60目篩，制得氟比洛芬固體分散體。

2.2 含量測定方法學考察

2.2.1 檢測波長的選擇 稱取氟比洛芬適量，置50mL量瓶中，先加少量甲醇使溶解，然后加磷酸鹽緩沖液(pH 7.2，亦為體外溶出介質(zhì)，下同)至刻度，制成濃度約 6 μg·mL－1的溶液，在 200 ～400 nm 波長范圍內(nèi)進行紫外掃描，另取聚丙烯酸樹脂Eudragit RL100、Eudragit RS100及卵磷脂制成濃度約為30 μg·mL－1的溶液，進行紫外掃描，氟比洛芬在247 nm處波長處有最大吸收，聚丙稀樹脂RL/RS及卵磷脂在此波長處幾乎無吸收，不干擾氟比洛芬的測定，故確定檢測波長為247 nm。

2.2.2 標準曲線的制備 精密稱取干燥至恒重的氟比洛芬約20mg置200mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為標準貯備液。分別精密量取上述標準貯備液 1、2、3、4、5、6mL 置 6 支 50mL 量瓶中，加磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)至刻度，搖勻，于247 nm處測定吸光度，以氟比洛芬濃度C對吸光度A進行線性回歸，得回歸方程:A=0.0786 C +0.0015，R2=0.9992，表明在2 ～12 μg·mL－1濃度范圍內(nèi)，氟比洛芬濃度與其吸光度呈現(xiàn)良好線性關(guān)系。

2.2.3 穩(wěn)定性試驗 精密量取氟比洛芬標準貯備液5mL，置于100mL容量瓶中，加入磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)定容，配制 5 μg·mL－1的氟比洛芬溶液，室溫條件下，分別在 0、4、12、24、48、72 h 時測定其吸光度數(shù)值，結(jié)果表明，氟比洛芬溶液在72 h內(nèi)其吸光度數(shù)值基本不變，RSD值為1.26%(n=6)，表明其溶液在72 h內(nèi)保持穩(wěn)定。

2.2.4 加樣回收率試驗 精密稱取制備好的氟比洛芬分散體約80mg，加入500mL磷酸鹽緩(pH 7.2)沖液，放置過夜，使氟比洛芬充分溶出，經(jīng)微孔濾膜過濾后備用。精密量取上述備用溶液9份，每份20mL置25mL量瓶中，3份為一個劑量組，分別精密加入不同量的氟比洛芬標準貯備液，加磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)定容，制成高、中、低三種不同濃度的溶液，在247 nm波長處測定加樣前后吸光度數(shù)值，按回歸方程計算濃度，結(jié)果見明，在加樣量為1.950、7.600、15.220 μg·mL－1的情況下，氟比洛芬的平均回收率為99.7%，RSD為2.38%(n=9)。

2.2.5 精密度試驗 精密量取氟比洛芬標準貯備液2、4、6mL，置于50mL 容量瓶中，按”2.2.2”標準曲線制備項下，自“加磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)至刻度”起，同法操作。每種溶液每日重復測定3次，連續(xù)測定3 d，計算日內(nèi)及日間精密度。結(jié)果表明，3種溶液的平均日內(nèi)精密度RSD值為1.03%(n=9)，日間精密度RSD值為1.49%(n=9)，表明所設(shè)計的方法日內(nèi)、日間精密度良好。

2.3 體外釋藥測定方法 采用《中國藥典》2010年版(二部)釋放度測定的第三法(小杯法)進行實驗。轉(zhuǎn)速為100 rpm，溫度為37.5℃，溶出介質(zhì)采用200mL新配制的磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)。測定方法:精密稱取約相當于4mg氟比洛芬的固體分散體，放入裝有溶出介質(zhì)的250mL溶出杯中，在0.5、1、2、4、6、8、10 h 等 7 個規(guī)定時間點取樣，每次 5mL，同時向溶出杯中補加5mL溶出介質(zhì)。樣品經(jīng)0.8μm微孔濾膜過濾后，以磷酸鹽緩沖液pH 7.2為空白，在247 nm波長處測定吸光度數(shù)值，按“2.2.2”標準曲線制備項下計算藥物濃度及釋放百分率，并擬合Higuchi方程，計算藥物釋放半衰期t1/2。

2.4 單獨聚丙烯樹脂RL或RS作為載體對體外釋放結(jié)果的影響 在固體分散體的制備中，曾考察使用單獨的Eudragit RL或RS作為載體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然單獨的藥物－RL和藥物－RS固體分散體的釋放性能高于藥物原粉，但藥物－RS固體分散體釋放過慢，藥物－RL固體分散體則釋放過快。因此，單一載體使用不容易達到理想的釋放效果。兩種載體聯(lián)合使用，通過改變其配比相互調(diào)節(jié)，能有效地實現(xiàn)固體分散體釋放緩慢、平穩(wěn)、完全，達到提高生物利用度的效果。

2.5 正交試驗設(shè)計與結(jié)果

2.5.1 正交設(shè)計優(yōu)化處方和工藝 氟比洛芬固體分散體和物理混合物的制備用溶劑法，同前所述。選擇影響藥物溶出速度的三個因素:藥物－載體的比例、RL/RS的比例、卵磷脂－載體的比例，采用三因素三水平正交設(shè)計，見表1。

表1 正交試驗因素和水平表

2.5.2 正交試驗結(jié)果 正交試驗篩選結(jié)果及極差分析結(jié)果見表2。由表2可知，各因素對固體分散體溶出影響的順序為A＞B＞C，即藥物載體比例為影響其釋放特性的顯著因素，其次為兩種載體的配比及卵磷脂的濃度。根據(jù)試驗結(jié)果，其優(yōu)化后的處方為A3B2C3，即藥物 － 載體比為1∶9，丙烯酸樹脂RL/RS為2∶1，卵磷脂濃度為0.2%。

表2 正交試驗結(jié)果

2.6 正交優(yōu)化處方體外釋放結(jié)果 根據(jù)正交試驗結(jié)果選擇優(yōu)化后的處方制備固體分散體，與原料藥、藥物－載體物理混合體的體外釋放效果進行比較，結(jié)果見圖1。由圖可知，利用優(yōu)化后的處方得到的固體分散體其釋藥均勻、緩慢，釋放度明顯高于原料藥及未經(jīng)處理的藥物和載體物理混合物。

圖1 處方優(yōu)化后的固體分散體與原料藥、物理混合物體外釋藥性能比較

2.7 固體分散體的鑒別 采用差示掃描熱量法(DSC)進行測定。工作條件為:參比物為 α－Al2O3，氮氣，升溫溫度為10 ℃·min－1，掃描溫度為25～250℃，分別測定氟比洛芬原料藥，聚丙烯酸樹脂RS、RL，氟比洛芬載體物理混合物，氟比洛芬固體分散體的DSC曲線，結(jié)果見圖2。由圖可見，物理混合物與氟比洛芬原料在121℃時有一較寬的吸收峰，認定為藥物結(jié)晶的熔解吸收峰。固體分散體中藥物熔解峰的消失說明在分散相中不存在結(jié)晶相的氟比洛芬。因此可以認為，通過固體分散技術(shù)，藥物在載體中的物理性質(zhì)發(fā)生了變化，高分子材料和藥物存在相互作用，抑制了藥品結(jié)晶的形成，有利于其均勻釋放。

圖2 氟比洛芬及RL/RS載體、固體分散體差熱分析

3 討論

利用固體分散技術(shù)可將藥物高度分散于載體中，藥物在載體中以微米級的粒徑存在，可以有效增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度［4～6］。對于緩、控釋型固體分散體，其常用的載體除Eudragit外［3］，還有乙基纖維素、蠟脂等［7］。

聚丙烯酸樹脂類載體(如 Eudragit E、Eudragit RL和Eudragit RS等)，具有胃液中溶脹，腸液中不溶，不能被人體吸收，無毒無害等優(yōu)點，廣泛被用作制備緩釋固體分散體的載體。藥物在其中具有不同的穿透性能主要基于其含有季銨基團的多少，Eudragit RL和Eudragit RS中，前者含10%氯化三甲胺基甲基丙烯酸酯，后者僅含5%。季銨基含量高者，形成的固體分散體通透性及溶脹性大，故Eudragit RL為高滲型丙烯酸樹脂，Eudragit RS則為低滲型丙烯酸樹脂，兩種材料配合使用可獲得理想的釋藥速率。

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