2013年山東省新修訂藥品GMP認(rèn)證檢查情況分析

韓 瑩，許 丹

（山東省藥品審評(píng)認(rèn)證中心，山東濟(jì)南250013）

·工業(yè)藥學(xué)·

2013年山東省新修訂藥品GMP認(rèn)證檢查情況分析

韓 瑩，許 丹

（山東省藥品審評(píng)認(rèn)證中心，山東濟(jì)南250013）

國(guó)家于2011年3月1日正式頒布實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，并給予制藥企業(yè)五年的過(guò)渡期。從本年度（2012年11月－2013年10月）的檢查情況看，企業(yè)在執(zhí)行新版GMP規(guī)范過(guò)程中尚存一定不足。本次調(diào)研旨在通過(guò)對(duì)本年度檢查缺陷項(xiàng)目的調(diào)查、分析，并與上一年度檢查情況對(duì)比，及時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)施新修訂藥品GMP的企業(yè)出現(xiàn)的共性缺陷問(wèn)題，為藥品監(jiān)管系統(tǒng)制定針對(duì)性的監(jiān)管措施，科學(xué)的進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，為藥品生產(chǎn)企業(yè)更加規(guī)范的執(zhí)行實(shí)施新版GMP規(guī)范提供技術(shù)依據(jù)。

藥品；GMP認(rèn)證；2010年修訂；缺陷項(xiàng)目

國(guó)家于2011年3月1日正式頒布實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，并給予制藥企業(yè)五年的過(guò)渡期［1］。自2012年11月1日至2013年10月30日山東省內(nèi)共完成104家／次新版藥品GMP認(rèn)證檢查。檢查缺陷項(xiàng)目情況匯總分析如下。

1 本年度新版GMP實(shí)施情況

1.1 檢查企業(yè)數(shù)量 從2012年11月1日截至2013年10月30日山東省內(nèi)共完成104家／次新版藥品GMP認(rèn)證檢查。104家／次現(xiàn)場(chǎng)檢查共涉及86家企業(yè)（有1家企業(yè)5次申請(qǐng)，3家企業(yè)3次申請(qǐng)，8家企業(yè)2次申請(qǐng)）。

1.2 涉及劑型 涉及劑型22個(gè)，包括口服固體制劑（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、膠劑、滴丸劑）、原料藥（含無(wú)菌原料藥）、口服溶液制劑（干混懸劑、糖漿劑、口服液、合劑）、外用制劑（噴霧劑、洗劑、軟膏劑、乳膏劑、栓劑、凝膠劑、滴眼劑）、中藥飲片、醫(yī)用氧、散劑、煎膏劑。其中涉及口服固體制劑新版認(rèn)證企業(yè)92家／次、原料藥60家／次、口服溶液制劑19家／次、外用制劑18家／次、中藥飲片15家／次、醫(yī)用氧7家／次、散劑6家／次、煎膏劑3家／次。

1.3 分布地區(qū) 86家企業(yè)分布于山東省內(nèi)16個(gè)市，其中濟(jì)寧12家，青島11家，濟(jì)南、濰坊各10家，臨沂、淄博、威海各7家，德州5家，棗莊、菏澤、聊城、煙臺(tái)各3家，萊蕪2家，泰安、日照、濱州各1家。

1.4 現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷項(xiàng)目分類(lèi) 經(jīng)對(duì)檢查組提交中心的現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告審核確認(rèn)，104家／次現(xiàn)場(chǎng)檢查合計(jì)發(fā)現(xiàn)缺陷1 069項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷0項(xiàng)、主要缺陷39項(xiàng)、一般缺陷1 030項(xiàng)，缺陷項(xiàng)目平均每次10.3項(xiàng)。104家／次企業(yè)缺陷項(xiàng)目匯總分類(lèi)見(jiàn)表1。

上述現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的1 069條缺陷項(xiàng)，共涉及規(guī)范內(nèi)容215條，其中出現(xiàn)6次以上（含6次）的缺陷內(nèi)容共有50條，合計(jì)712項(xiàng)，占檢查發(fā)現(xiàn)總?cè)毕蓓?xiàng)目數(shù)的66.6%。高頻次缺陷項(xiàng)目（≥6）具體情況見(jiàn)表2。

表1 本年度GMP（2010年修訂）缺陷項(xiàng)目出現(xiàn)的數(shù)量

2 現(xiàn)場(chǎng)檢查突出共性缺陷項(xiàng)目分析

通過(guò)以上缺陷項(xiàng)目的分析，我們發(fā)現(xiàn)主要缺陷為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（第15條）、企業(yè)人員培訓(xùn)（第27條）、偏差處理（第250條）。這些缺陷項(xiàng)目多集中在質(zhì)量方面，企業(yè)在該項(xiàng)目出現(xiàn)缺陷，會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生潛在影響［2］。因此在該缺陷項(xiàng)目需要引起監(jiān)管系統(tǒng)和制藥企業(yè)的足夠重視。

同時(shí)，一般缺陷出現(xiàn)頻次較高的分別為機(jī)構(gòu)與人員、設(shè)備、文件管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證，具體分析如下。

2.1 機(jī)構(gòu)與人員 新版GMP中本章節(jié)共有條款22條，現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有14條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項(xiàng)目?jī)?nèi)容涉及條款為第27條（59次）。主要缺陷項(xiàng)目涉及的條款也是第27條。主要存在問(wèn)題有：與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)人員的培訓(xùn)不夠。分析其原因在于，企業(yè)雖然對(duì)于崗位人員進(jìn)行理論培訓(xùn)和崗位培訓(xùn)，其培訓(xùn)情況往往不能得到很好的評(píng)估。同時(shí)，企業(yè)培訓(xùn)時(shí)間多為半天，培訓(xùn)力度不夠。

2.2 設(shè)備 新版GMP中本章節(jié)共有條款31條，現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有24條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項(xiàng)目?jī)?nèi)容涉及的條款為第80條（19次）、第86條（25次）、第87條（20次），主要缺陷項(xiàng)目涉及的條款分別為第71條、第98條，存在問(wèn)題如下。

2.2.1 企業(yè)缺少設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和操作規(guī)程 如企業(yè)設(shè)備雖然配有使用記錄，但是經(jīng)常缺少設(shè)備的維護(hù)和維修記錄。稱(chēng)量的天平也缺少使用的起始時(shí)間記錄。

2.2.2 生產(chǎn)設(shè)備缺少明確的狀態(tài)標(biāo)識(shí) 如正在生產(chǎn)的設(shè)備缺少內(nèi)容物的名稱(chēng)、規(guī)格、批號(hào)。清潔狀態(tài)標(biāo)示未標(biāo)明，缺少清潔日期、清潔有效期。

2.3 文件管理 新版GMP中本章節(jié)共有條款34條，現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有23條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項(xiàng)目?jī)?nèi)容涉及的條款為第159條（18次）、第170條（24次）、第174條（17次）、第175條（28次）。主要存在問(wèn)題有：文件制定不合理、不完整，可操作性不強(qiáng)，缺少詳細(xì)的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說(shuō)明；文件復(fù)制、銷(xiāo)毀未按規(guī)定程序管理；文件未按文件管理規(guī)定進(jìn)行文件編號(hào)。記錄填寫(xiě)不規(guī)范，如涂改不規(guī)范，內(nèi)容填寫(xiě)不規(guī)范，監(jiān)控、檢驗(yàn)原始記錄未簽名；批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不完整，缺少生產(chǎn)工藝的具體參數(shù)和控制范圍等。

表2 本年度GMP（2010年修訂）高頻次缺陷項(xiàng)目（≥6）統(tǒng)計(jì)

2.4 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 新版GMP中本章節(jié)共有條款61條，現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有38條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項(xiàng)目涉及條款為第223條（32次）、第226條（39次）；主要缺陷項(xiàng)目?jī)?nèi)容涉及的條款分別為第224條、第226條、第230條、第242條、第249條、第250條。主要存在問(wèn)題有：①檢驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基缺少配制批號(hào)；②對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品缺少來(lái)源和批號(hào)；③留樣不能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品；④企業(yè)對(duì)部分OOS未進(jìn)行徹底調(diào)查或未采取有效的糾正預(yù)防措施；⑤偏差調(diào)查不全面，未對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響進(jìn)行評(píng)估；⑥未對(duì)主要偏差啟動(dòng)糾正預(yù)防措施（CAPA）。

總之，對(duì)于主要缺陷項(xiàng)目需要引起藥監(jiān)系統(tǒng)和制藥企業(yè)的高度重視，藥品質(zhì)量方面的缺陷問(wèn)題不容忽視。同時(shí)，針對(duì)有共性的一般缺陷項(xiàng)目，需要結(jié)合企業(yè)自身的特點(diǎn)有針對(duì)性地制定整改措施，使得藥品質(zhì)量更加安全、可控。

3 2012、2013年度新版GMP檢查中缺陷項(xiàng)目對(duì)比分析

3.1 認(rèn)證企業(yè)和缺陷項(xiàng)目總體情況對(duì)比 經(jīng)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告審核，上一年度（2011年6月1日－2012年10月30日）共有52次新版GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查，涉及申請(qǐng)新版認(rèn)證的企業(yè)有41家；而本年度（2012年11月1日－2013年10月30日）共有104次新版GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查，涉及申請(qǐng)新版認(rèn)證的企業(yè)有86家，是上一年度的兩倍。在申請(qǐng)認(rèn)證的劑型方面上，上一年度申請(qǐng)新版GMP認(rèn)證涉及的劑型有19個(gè)，其中申請(qǐng)次數(shù)最多的劑型是原料藥（29家／次）；而本年度申請(qǐng)新版GMP認(rèn)證涉及的劑型有22個(gè)，其中申請(qǐng)次數(shù)最多的劑型是口服固體制劑（89家／次）。在申請(qǐng)企業(yè)地區(qū)分布方面上，上一年度申請(qǐng)新版認(rèn)證的41家企業(yè)分布于山東省的12個(gè)區(qū)市，其中最多是濟(jì)南市（7家），而本年度申請(qǐng)新版認(rèn)證的86家企業(yè)，分布于除東營(yíng)市以外的山東省的16個(gè)市區(qū)，其中最多的是濟(jì)寧市（12家）?？梢?jiàn)，隨著98版GMP認(rèn)證證書(shū)的到期，申請(qǐng)新版GMP認(rèn)證的企業(yè)無(wú)論是在申請(qǐng)認(rèn)證劑型的數(shù)量上還是申請(qǐng)企業(yè)數(shù)量上，本年度都有明顯的增加。

本年度現(xiàn)場(chǎng)檢查合計(jì)發(fā)現(xiàn)缺陷1 069項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷0項(xiàng)；主要缺陷39項(xiàng)；一般缺陷1 030項(xiàng)。其中出現(xiàn)6次以上（含6次）的高頻率缺陷內(nèi)容共有50條，合計(jì)712項(xiàng)，占檢查發(fā)現(xiàn)總?cè)毕蓓?xiàng)目數(shù)的66.6%。而上一年度現(xiàn)場(chǎng)檢查合計(jì)發(fā)現(xiàn)缺陷556項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷0項(xiàng)；主要缺陷23項(xiàng)；一般缺陷533項(xiàng)。其中出現(xiàn)6次以上（含6次）的缺陷內(nèi)容共有26條，合計(jì)270項(xiàng)，只占檢查發(fā)現(xiàn)總?cè)毕蓓?xiàng)目數(shù)的48.6%。通過(guò)兩個(gè)年度高頻次缺陷項(xiàng)目（≥6）對(duì)比，發(fā)現(xiàn)本年度比例提高了18%。這說(shuō)明不同企業(yè)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目出現(xiàn)明顯的集中趨勢(shì)，出現(xiàn)共性缺陷項(xiàng)目的企業(yè)明顯增多。這說(shuō)明從新版GMP實(shí)施以來(lái)，企業(yè)通過(guò)對(duì)其不斷的加強(qiáng)學(xué)習(xí)、認(rèn)識(shí)、執(zhí)行，自身有著不斷的改進(jìn)和提高。

3.2 檢查缺陷項(xiàng)目所占比例的對(duì)比情況 見(jiàn)圖1。

圖1 兩年度GMP（2010年修訂）缺陷項(xiàng)目所占百分比例的對(duì)比（%）

經(jīng)過(guò)圖1中對(duì)具體的缺陷項(xiàng)目數(shù)量對(duì)比發(fā)現(xiàn)，通過(guò)藥監(jiān)系統(tǒng)的日常監(jiān)管和督促、各級(jí)檢察員的業(yè)務(wù)指導(dǎo)、企業(yè)對(duì)新版法規(guī)的不斷學(xué)習(xí)和自身改進(jìn)，本年度GMP檢查中十三大類(lèi)缺陷項(xiàng)目有七類(lèi)缺陷項(xiàng)目出現(xiàn)比例有明顯地減少（“質(zhì)量管理”、“廠房與設(shè)施”、“物料與產(chǎn)品”、“確認(rèn)與驗(yàn)證”、“文件管理”、“生產(chǎn)管理”、“自檢”）。其中在“廠房與設(shè)施”缺陷項(xiàng)目中由上一年度的14.4%下降到8.6%，下降幅度為40.3%。企業(yè)在生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)空間布局（第47條）、空氣凈化系統(tǒng)（第48條）、產(chǎn)塵操作間避免粉塵擴(kuò)散（第53條）、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的通風(fēng)和照明（第58條）等方面更加的符合新版GMP規(guī)范性要求。特別是上一年度檢查中企業(yè)沒(méi)有設(shè)置專(zhuān)門(mén)儀器室的現(xiàn)象（第65條），在本年度檢查中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。說(shuō)明企業(yè)的“硬件系統(tǒng)”取得了較為顯著的提升。

但是在“機(jī)構(gòu)與人員”、“設(shè)備”、“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”、“委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)”、“產(chǎn)品與召回”、“附錄”6項(xiàng)中本年度檢查中出現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目數(shù)略有增加。特別是在“質(zhì)量控制與質(zhì)量管理”上缺陷項(xiàng)目提高了4.5%。增加的缺陷項(xiàng)目主要集中在企業(yè)質(zhì)量控制的文件不規(guī)范（第221條）、留樣未能夠代表取樣批次（第222條）、對(duì)照品未有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)和開(kāi)啟時(shí)間的記錄（第227條）、企業(yè)缺少偏差記錄（第250條）、對(duì)供應(yīng)商的評(píng)估缺少操作規(guī)程（第256條）。相比上一年度的檢查工作，這些增加的缺陷項(xiàng)目需要更加值得監(jiān)管部門(mén)和制藥企業(yè)關(guān)注。

4 對(duì)做好今后GMP認(rèn)證檢查工作的建議

通過(guò)以上對(duì)新版GMP規(guī)范實(shí)施以來(lái)兩個(gè)年度缺陷項(xiàng)目數(shù)量情況對(duì)比，可以看出制藥企業(yè)對(duì)于新版GMP規(guī)范實(shí)施既存在進(jìn)步，同時(shí)又有不足的地方。每一個(gè)新規(guī)范的實(shí)施必然會(huì)帶來(lái)企業(yè)相應(yīng)的“適應(yīng)周期”［3］。如何縮短對(duì)新法規(guī)的適應(yīng)周期，實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)的安全、可控的目標(biāo)，需要在以下方面提高關(guān)注。

4.1 作為企業(yè)整個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的第一關(guān)鍵要素“人”，值得高度關(guān)注。企業(yè)人員的素質(zhì)得益于定期的培訓(xùn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)人員的培訓(xùn)不僅需要集中在企業(yè)法定代表人和負(fù)責(zé)人，更應(yīng)該到每一位崗位操作員工。同時(shí)，注意培訓(xùn)內(nèi)容和方式的多樣性，要對(duì)培訓(xùn)效果的有效性進(jìn)行評(píng)估。

4.2 企業(yè)通過(guò)對(duì)缺陷項(xiàng)目的關(guān)注，實(shí)施有針對(duì)性的解決方案。同時(shí)，企業(yè)需要以易發(fā)、多發(fā)的缺陷項(xiàng)目為戒，以此作為自檢的有效工具，加強(qiáng)內(nèi)部管理，提高企業(yè)自身水平和能力。

4.3 監(jiān)管系統(tǒng)需要加強(qiáng)GMP檢查員業(yè)務(wù)培訓(xùn)。通過(guò)組織培訓(xùn)，共同探討解決平常檢查時(shí)遇到的共性問(wèn)題，統(tǒng)一檢查企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)和尺度。

4.4 監(jiān)管系統(tǒng)需要在今后的工作中對(duì)易發(fā)、多發(fā)的共性缺陷項(xiàng)目加大監(jiān)督力度。結(jié)合本省企業(yè)的特點(diǎn)，提高對(duì)新版GMP法規(guī)的認(rèn)識(shí)理解，提高監(jiān)督管理水平。

總之，通過(guò)監(jiān)管部門(mén)和藥品生產(chǎn)企業(yè)的共同努力，使藥品GMP認(rèn)證檢查工作走上“規(guī)范、高效、廉潔”的模式，使企業(yè)能夠更好的良性運(yùn)作，構(gòu)建一個(gè)和諧的藥品環(huán)境，保證百姓用藥安全、有效。

［1］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］.衛(wèi)生部令第79號(hào)，2011－1－17.

［2］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011.

［3］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.ICH質(zhì)量管理文獻(xiàn)匯編［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

Analysis on the situation of revised drug GMP certification inspection for Shandong Province in 2013

HAN Ying，XU Dan
（Shandong Center for Drug Evaluation＆Certification，Jinan 250013，China）

Since March 1st in 2011，the Good Manufacturing Practice（revised 2010）had formally promulgated and implemented and also allowed a five－year transition period for pharmaceutical enterprises.In the analysis on the situation of the certification inspection from 2012.11 to 2013.10，there are some deficiencies for pharmaceutical enterprises in implementation ofnew revised drug GMP.This research aims to discover the common deficiencies of implementation in enterprises of revised drug GMP timely by compared the results of inspection in last two years.At the same time，the research provides the specific ideas and scientific assessmentofquality risks for drug regulatory system，also technical basis for pharmaceutical enterprises to carry out the new revised GMPmore normally.

Drug；GMP certification；2010 revision；Deficiency

R951

A

2095－5375（2014）02－0121－004

韓瑩，女，研究方向：GMP認(rèn)證，E－mail：hanying＠sdfda.gov.cn