利拉魯肽與脂聯(lián)素關(guān)系的研究進(jìn)展

萬(wàn)杰君，羅彩嫻(綜述)，池蓮祥※(審校)

(1.廣東醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524023； 2.深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳 518101)

糖尿病已成為臨床的主要內(nèi)分泌代謝疾病，主要的致病機(jī)制是胰島β細(xì)胞衰竭，可并發(fā)多種慢性疾病，導(dǎo)致患者器官功能障礙，甚至致殘或致死。利拉魯肽作為一種新型的降糖藥，有改善胰島β細(xì)胞的功能；脂聯(lián)素作為一種保護(hù)因子，有延緩慢性并發(fā)癥進(jìn)展的作用。利拉魯肽的作用機(jī)制之一是可能通過(guò)上調(diào)脂聯(lián)素水平而發(fā)揮作用，現(xiàn)就兩者的關(guān)系予以綜述。

1 利拉魯肽概況

1.1利拉魯肽的歷史背景 在世界各地，2型糖尿病的患病率、發(fā)病率都在持續(xù)上升[1]?？诜堤撬幬锟赏ㄟ^(guò)不同的作用機(jī)制直接或間接地促進(jìn)胰島素分泌或增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，具體包括：胰島素增敏劑(二甲雙胍和噻唑烷二酮類(lèi))；胰島素促泌劑(磺脲類(lèi)或格列奈類(lèi))；糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)[2]。英國(guó)一項(xiàng)前瞻性糖尿病研究發(fā)現(xiàn)，在眾多口服降糖藥物中，二甲雙胍作為一線(xiàn)藥物，對(duì)2型糖尿病患者更有利，磺脲類(lèi)、二甲雙胍、胰島素等傳統(tǒng)藥物治療新診斷的2型糖尿病均無(wú)法延緩進(jìn)行性胰島β細(xì)胞功能減退，并且糖化血紅蛋白水平在第1年之后逐年升高[3-4]。胰高血糖素樣肽1類(lèi)似物利拉魯肽是人工合成產(chǎn)物，有改善胰島細(xì)胞的功能，因此作為一種新型降糖藥物應(yīng)運(yùn)而生。

1.2利拉魯肽的作用機(jī)制

1.2.1利拉魯肽與胰島β細(xì)胞 胰島β細(xì)胞衰竭是糖尿病致病機(jī)制的核心。研究發(fā)現(xiàn)，糖毒性、脂毒性是目前公認(rèn)的導(dǎo)致β細(xì)胞功能受損的主要病理機(jī)制。Drab[4]及Vilsbll[5]研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可改善胰島β細(xì)胞功能。胰高血糖素樣肽1改善血糖的作用不僅是調(diào)節(jié)胰島素分泌，更重要的是調(diào)節(jié)β細(xì)胞功能，通過(guò)促進(jìn)β細(xì)胞新生和分泌，減少β細(xì)胞凋亡而增加β細(xì)胞數(shù)量。研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可明顯改善2型糖尿病患者的1相和2相胰島素分泌水平[6]。體外研究顯示，利拉魯肽可對(duì)抗低密度脂蛋白對(duì)胰島β細(xì)胞增殖的抑制作用，并抑制白細(xì)胞介素1誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞增殖[6-7]。

1.2.2利拉魯肽與體質(zhì)量 利拉魯肽可以通過(guò)抑制胃酸分泌、抑制胃排空、增加大腦中的飽腹感而減少食物的攝入量[8]。Raun等[9]和Inoue等[10]研究顯示,使用利拉魯肽可能通過(guò)上述機(jī)制使體質(zhì)量減輕。

1.3利拉魯肽的不良反應(yīng) 低血糖是各種降糖藥物共同存在的不良反應(yīng)。利拉魯肽對(duì)血糖的降低呈葡萄糖濃度依賴(lài)性，很少引起低血糖，在多項(xiàng)研究中已經(jīng)得到證實(shí)[11]。利拉魯肽最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道不適，患者表現(xiàn)為惡心、嘔吐和腹瀉，其中惡心發(fā)生率居多，且為劑量依賴(lài)性。Novo Nordisk公司在美國(guó)披露利拉魯肽存在嚴(yán)重的安全性風(fēng)險(xiǎn)[12]。大鼠和小鼠實(shí)驗(yàn)已表明,利拉魯肽可劑量依賴(lài)性和用藥持續(xù)時(shí)間依賴(lài)性地誘發(fā)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，但與嚙齒類(lèi)動(dòng)物相比，靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和人的甲狀腺C細(xì)胞上表達(dá)極少量的胰高血糖素樣肽1受體，且屬于無(wú)功能性的受體，因此，目前臨床上并未有確鑿證據(jù)支持利拉魯肽致人甲狀腺C細(xì)胞癌，但有甲狀腺髓樣癌既往家族史或2型多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤綜合征的患者禁用[11]。

2 脂聯(lián)素概況

2.1脂聯(lián)素及其受體分子生物學(xué)特性 脂聯(lián)素是一種在脂肪細(xì)胞高度特異性表達(dá)的脂肪因子，相對(duì)分子質(zhì)量為30×103，分子結(jié)構(gòu)包括：N末端信號(hào)序列、一個(gè)可變域、一個(gè)膠原樣域和C末端球蛋白域，與Ⅷ、Ⅹ型膠原和補(bǔ)體C1q高度同源。正常血漿中脂聯(lián)素質(zhì)量濃度為2～25 mg/L，為脂肪分泌蛋白最高者，約占總血漿蛋白的0.01%。脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2均含7個(gè)跨膜域，但結(jié)構(gòu)與功能均不同于G蛋白偶聯(lián)受體。脂聯(lián)素受體1主要表達(dá)在肌肉組織，與球蛋白脂聯(lián)素親和力高；脂聯(lián)素受體2主要表達(dá)在肝臟，與球蛋白脂聯(lián)素和全長(zhǎng)脂聯(lián)素有相似的親和力[13]。

2.2脂聯(lián)素的生理作用

2.2.1脂聯(lián)素與胰島素的關(guān)系 脂聯(lián)素具有拮抗胰島素抵抗的作用。Sowers[14]研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可增強(qiáng)胰島素在骨骼肌和肝組織中的敏感性，刺激骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和脂肪酸氧化，并降低肝組織中的糖原異生，從而改善胰島素抵抗。血漿脂聯(lián)素水平往往由于肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生而下降，所以脂聯(lián)素減少是2型糖尿病的危險(xiǎn)因素；另外，糖尿病前期胰島素第1時(shí)相分泌功能已經(jīng)下降，同時(shí)伴有脂聯(lián)素水平降低[15]。Okamoto等[16]和Lin等[17]研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素在大鼠的體內(nèi)、體外均有誘導(dǎo)胰島素分泌的作用。

2.2.2脂聯(lián)素的其他作用 首先，脂聯(lián)素可減少低密度脂蛋白的攝取及泡沫細(xì)胞的形成，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化病情的進(jìn)展；其次，脂聯(lián)素可抑制炎性反應(yīng)[18-19]?？傊?，脂聯(lián)素作為一種保護(hù)因子，隨著體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)的上升而下降，當(dāng)通過(guò)運(yùn)動(dòng)、控制飲食等方法使BMI下降后，脂聯(lián)素可回升。

2.3脂聯(lián)素的檢測(cè)方法 檢測(cè)血清中脂聯(lián)素的水平，對(duì)于認(rèn)識(shí)其與糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等疾病的發(fā)生、發(fā)展有重要意義。目前，檢測(cè)人血清脂聯(lián)素水平的方法主要有酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法和放射免疫分析法[20]。因酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法操作簡(jiǎn)便、穩(wěn)定性及重復(fù)性好而在臨床上應(yīng)用更廣。

3 利拉魯肽與脂聯(lián)素的關(guān)系

肥胖已經(jīng)成為全球人類(lèi)的健康危機(jī)，最早可在機(jī)體內(nèi)被檢測(cè)到油脂在肌肉內(nèi)的蓄積和胰島素抵抗等異常，并有發(fā)展為2型糖尿病、高血壓及其他心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[21]。肥胖使血清脂聯(lián)素水平下降，低脂聯(lián)素血癥可導(dǎo)致胰島素抵抗[22]。脂聯(lián)素水平隨著B(niǎo)MI的下降而回升，利拉魯肽可降低機(jī)體的BMI，兩者之間是否存在聯(lián)系目前尚未有明確的定論。Esteve等[19]、張志紅等[23]、李龍輝等[24]對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可能通過(guò)上調(diào)血清脂聯(lián)素水平，改善糖脂代謝，進(jìn)而使機(jī)體胰島素敏感性增加，但其具體機(jī)制及環(huán)節(jié)尚待進(jìn)一步研究，利拉魯肽與人血清脂聯(lián)素水平是否也存在同樣的聯(lián)系尚未見(jiàn)明確報(bào)道。

4 小 結(jié)

糖尿病已經(jīng)成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，預(yù)防和治療糖尿病是非常重要的[25]。市場(chǎng)上降糖藥物層出不窮，絕大多數(shù)降糖藥都有引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，利拉魯肽作為一種新型的降糖藥有其獨(dú)特的作用機(jī)制，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，但長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性與有效性仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。脂聯(lián)素作為機(jī)體的一種保護(hù)因子，提高脂聯(lián)素水平更有益于人們的健康，若利拉魯肽可提高人血清脂聯(lián)素水平將擁有更廣闊的前景，然而，兩者之間的關(guān)系及具體的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

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