心搏驟停后腦損傷機制及腦復(fù)蘇的研究進展

張英杰，王 絢(綜述)， 李培杰(審校)

(蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)2科，蘭州 730000)

隨著急救醫(yī)療體系的完善和心肺復(fù)蘇技術(shù)的提高,患者發(fā)生心搏驟停后最初心肺復(fù)蘇成功率可達13%～59%[1]，但是出院生存率卻令人沮喪，降至5%～10%，存活患者中仍有40%～50%出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)功能障礙，包括順行性記憶缺失、學(xué)習(xí)困難、情緒和社會行為改變、抑郁，嚴(yán)重的出現(xiàn)昏迷、持續(xù)植物狀態(tài)直至死亡。這種狀況無論對家庭、健康服務(wù)業(yè),還是社會醫(yī)療資源都構(gòu)成沉重負(fù)擔(dān)。成功的心肺復(fù)蘇不僅是成功地恢復(fù)自主循環(huán)，其最終目的是保護或盡可能恢復(fù)完整的腦功能[2]。

1 心搏驟停后腦損傷機制

1.1缺血缺氧-再灌注損傷 腦組織的代謝率高，氧耗量大，但能量儲備很有限，即“高耗低儲”的器官，腦質(zhì)量只占體質(zhì)量的2%，但卻消耗25%的能量，其中葡萄糖消耗占65%，從心搏驟停到細(xì)胞壞死的時間以腦細(xì)胞最短，心搏驟停是全腦缺血缺氧的一種形式，腦血流停止10 s有氧代謝終止，15 s出現(xiàn)昏迷，2～4 min無氧代謝終止，無ATP生成；4～5 min ATP耗盡,所有需能反應(yīng)終止，缺血缺氧達4～6 min腦組織能量代謝衰竭，發(fā)生不可逆性損傷[3]。

腦缺血缺氧后10 s內(nèi)氧儲存耗盡，腦細(xì)胞發(fā)生無氧酵解，產(chǎn)生大量乳酸，引起酸中毒，內(nèi)環(huán)境紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞膜通透性改變、泵功能失調(diào)(包括Na+-K+泵、Ca2+泵等)，引起神經(jīng)細(xì)胞水腫、離子代謝障礙，進入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+不僅可以引起腦小動脈痙攣，加重腦出血，另一方面還可以激活相關(guān)蛋白酶，破壞神經(jīng)元骨架，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷和壞死。

1.2興奮性氨基酸毒性作用 興奮性氨基酸是指具有2個羧基和1個氨基的酸性游離氨基酸，包括谷氨酸、天冬氨酸，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平最高、分布最廣、作用最強的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。正常情況下，興奮性氨基酸主要存在于神經(jīng)末梢的突觸囊泡內(nèi)，末梢除極時釋放到突觸間隙，作用于突觸后膜的特異性受體，完成興奮性突觸傳遞及其他生理作用。然而,過量的興奮性氨基酸對神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)毒性作用,即興奮性毒性作用。研究發(fā)現(xiàn)腦缺血缺氧后，能量代謝障礙，Na+，K+-ATP酶活性下降，谷氨酸釋放急劇增加，重攝取障礙，天冬氨酸合成代謝旺盛，導(dǎo)致組織間隙中大量的興奮性氨基酸堆積，興奮性氨基酸受體過度激活，突觸后神經(jīng)元過度興奮，產(chǎn)生“興奮毒性”，導(dǎo)致細(xì)胞的變性壞死[3]。

1.3炎性反應(yīng) 目前大量研究顯示，炎性反應(yīng)參與了缺血性腦損傷,炎性因子早期在腦損傷的初始部位表達,一方面這些炎性介質(zhì)使白細(xì)胞膜分子蛋白與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變,促進白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，聚集,形成微血栓,阻塞血流,導(dǎo)致無復(fù)流；另一方面聚集的細(xì)胞釋放蛋白水解酶、氧自由基等直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血腦屏障破壞,繼發(fā)腦出血、腦水腫及神經(jīng)元的損傷；同時,活化的白細(xì)胞在微血管內(nèi)聚集,又釋放大量細(xì)胞因子和炎性介質(zhì),吸附更多的中性粒細(xì)胞聚集、浸潤,加重炎性反應(yīng),造成惡性循環(huán)[3]。

2 心搏驟停后腦復(fù)蘇

2.1早期治療與綜合治療 腦細(xì)胞內(nèi)儲存能量低，對缺血缺氧十分敏感，研究顯示腦血流中斷5 min后即可發(fā)生不可逆性損傷[3]，因此強調(diào)早期恢復(fù)自主循環(huán)、改善腦血流灌注、維持腦血流灌注壓的重要性。

心搏驟停不僅導(dǎo)致全腦缺血缺氧，還可導(dǎo)致全身全血缺氧，引起微環(huán)境改變，其病理生理機制復(fù)雜，腦功能狀態(tài)與其他器官的功能、內(nèi)環(huán)境狀態(tài)關(guān)系密切，積極改善復(fù)蘇后綜合征、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、預(yù)防多器官功能障礙對腦功能的恢復(fù)亦有重要的意義。

2.2低溫治療 低溫是目前國內(nèi)外公認(rèn)的最有效的神經(jīng)保護方法[4-5]。亞低溫腦保護的機制：①降低腦代謝率，體溫每降1 ℃，可使代謝下降5%～6%，提高腦細(xì)胞對缺血耐受性，減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓；②減輕鈣超載、減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，緩解興奮性神經(jīng)毒性、減輕炎性反應(yīng)；③控制血腦屏障的破壞程度；④改變基因表達和蛋白合成[6-7]。

低溫在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用已有約200年的歷史,早在20世紀(jì)40～60年代低溫就已經(jīng)被用于心搏驟停中[8],系統(tǒng)的研究始于20世紀(jì)80年代,已有大量的動物實驗和臨床試驗資料顯示了亞低溫療法應(yīng)用于心搏驟停的療效，尤其是2002年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道的兩個較大的隨機臨床試驗,說明了亞低溫療法對心搏驟停患者神經(jīng)學(xué)預(yù)后的有益效果:一項研究顯示神經(jīng)學(xué)預(yù)后良好者低溫組為49%(21/43),正常體溫組為26%(9/34)；另一項研究顯示,以體溫32～34 ℃為目標(biāo),55%(75/136)的患者取得了良好的神經(jīng)學(xué)預(yù)后,而正常體溫組則為39%(54/137);亞低溫治療已經(jīng)被美國心臟協(xié)會心肺復(fù)蘇咨詢委員會、歐洲復(fù)蘇委員會、國際復(fù)蘇聯(lián)絡(luò)委員會推薦使用，認(rèn)為心搏驟停自主循環(huán)恢復(fù)后盡早開始實施亞低溫治療，亞低溫的目標(biāo)核心溫度為32～34 ℃，達到目標(biāo)溫度后應(yīng)持續(xù)12～24 h[9-10]。

2.3藥物治療

2.3.1脫水劑 腦組織缺血缺氧后的無氧代謝導(dǎo)致腦組織腫脹明顯，因此減輕腦水腫對腦復(fù)蘇至關(guān)重要。脫水劑是減輕腦水腫的常用藥物，主要減少腦細(xì)胞內(nèi)和血管外液體為主，維持血管內(nèi)液體正常，即維持有效循環(huán)血容量，保證腦灌注壓正常。常用的脫水劑有：①滲透性利尿劑，臨床常用的有20%甘露醇；②襻利尿劑，這類藥的利尿作用迅速，但要注意檢測離子變化；③蛋白血漿制劑，常用的有白蛋白、血漿等[11]。

腦水腫一般在腦損傷后3～4 d達到高峰，脫水劑的應(yīng)用應(yīng)該持續(xù)至少5～7 d[11]。

2.3.2腎上腺皮質(zhì)激素 有研究證實，腎上腺素皮質(zhì)激素能夠降低神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)液體含量，對神經(jīng)組織水腫具有明顯的預(yù)防作用[11]，但是對于激素的作用程度尚未明確，并且激素的并發(fā)癥較多，因此對于激素在腦復(fù)蘇中的應(yīng)用尚有爭議。

2.3.3其他藥物 根據(jù)引起腦損傷的機制提出幾種腦復(fù)蘇藥物：①穩(wěn)定腦細(xì)胞膜，改善血腦屏障和腦血管的通透性，減輕腦水腫的藥物，例如激素類藥物；②興奮性氨基酸阻斷劑，例如氯胺酮；③降低腦代謝，改善神經(jīng)后遺癥，例如巴比妥類藥物[11-12]。

2.4其他治療

2.4.1分子水平 干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細(xì)胞。研究顯示，將外源性干細(xì)胞輸注體內(nèi)，促使其自我分化成為成熟神經(jīng)細(xì)胞，對神經(jīng)功能恢復(fù)具有不錯的療效[13]；心搏驟停后腦損傷主要是神經(jīng)細(xì)胞的壞死，通過載體方式將抑制細(xì)胞凋亡的基因轉(zhuǎn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，可能會對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生保護作用[13]。因此，從分子水平上提出的治療措施，為腦復(fù)蘇的治療開闊了新的道路。

2.4.2維持良好的腦灌注 心搏驟停后全腦缺血缺氧，再灌注后的損傷加重了神經(jīng)功能障礙，因此主張早期恢復(fù)自主循環(huán)[13]。缺血缺氧后，腦組織進行無氧代謝，內(nèi)環(huán)境紊亂，恢復(fù)自主循環(huán)可以維持腦的正常代謝，減輕酸中毒，避免神經(jīng)細(xì)胞的損傷，同時要維持一個較高水平的平均動脈壓，保證腦的灌注壓，但對于心搏驟停后保證足夠腦灌注壓的最佳血壓水平尚無明確，研究顯示平均動脈壓超過65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)可提供足夠的冠脈血供，同時給予降低大腦代謝需求的治療措施(例如鎮(zhèn)靜、低溫等)，否則該血壓水平難以確保腦供血[14]。至少在驟停后的第一個24 h內(nèi)維持平均動脈壓80～100 mm Hg可能較為合適[15]。

2.4.3酒精治療 酒精是一種在全世界被廣泛消費的能夠影響神經(jīng)系統(tǒng)的傳統(tǒng)飲品，適量酒精可減少心腦血管病發(fā)生，加速血液循環(huán)，調(diào)節(jié)、改善體內(nèi)生化代謝。古代醫(yī)學(xué)已證明，酒有通經(jīng)活絡(luò)的作用，能促進血液循環(huán)，對神經(jīng)傳導(dǎo)產(chǎn)生良好的刺激作用[16]。

酒精對腦的保護作用可能有以下機制：①γ-氨基丁酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。酒精通過激活腦內(nèi)γ-氨基丁酸受體[17],抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體，從而抑制腦內(nèi)興奮性毒性損害作用；②減少Ca2+通道的開放，避免由于大量Ca2+引起的腦小動脈痙攣，減少Ca2+相關(guān)蛋白酶的激活，減輕神經(jīng)細(xì)胞的損害[18]；③提高高密度脂蛋白的水平，增加纖維蛋白溶解，降低血漿黏度，減少血小板聚集，改善血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥以及促進抗氧化效果[18]。

心搏驟停后患者致殘的主要原因是神經(jīng)功能不全，心搏、呼吸驟停患者復(fù)蘇成功的最終目的是腦復(fù)蘇[19],并非只是心搏、呼吸的恢復(fù)。越來越多的學(xué)者意識到心搏驟停后腦復(fù)蘇的重要性，進行了大量的研究，在諸多方法中,低溫治療為心搏驟停后腦保護提供了一項安全而有效的手段[20]。但低溫治療的基本機制、開始治療時間、最佳低溫水平、治療持續(xù)時間、最佳降溫方式等，均有待進一步深入探討[21]。因心搏驟停后不僅僅是全腦缺血，亦存在全身缺血，腦損害的機制復(fù)雜，救治這些患者需要采取多項腦保護措施進行綜合治療[22]。

3 結(jié) 語

腦損傷是心肺復(fù)蘇成功患者殘疾的主要原因，在腦復(fù)蘇中,心肺復(fù)蘇是基礎(chǔ),及時有效的心肺復(fù)蘇才能避免或盡量減少缺血缺氧對腦的損害。由于心搏驟停后腦損傷機制復(fù)雜，因此一旦有不同的程度的腦損害時,綜合治療是很重要的,其中關(guān)鍵是亞低溫治療,應(yīng)用亞低溫配合其他治療措施可提高臨床效果,從而提高腦復(fù)蘇的成功率,提高心肺復(fù)蘇成功后患者的生存質(zhì)量。隨著人們對腦損傷機制的進一步探究與了解，在腦復(fù)蘇中研究中開發(fā)更多的特異性腦保護藥物及治療方法，在最佳腦保護作用時間進行特定治療，可使腦功能達到更理想的恢復(fù)。

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