銀屑病的治療進展

周兆坤(綜述)，周廣明(審校)

(廣西玉林市皮膚病防治醫(yī)院，廣西 玉林 537000)

銀屑病是一種常見的易于復發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，特征性損害為紅色丘疹或斑塊上覆有多層銀白色鱗屑，自然人群的患病率為1%～2%，其發(fā)生機制是多基因遺傳背景下的自身免疫紊亂性疾病[1]。銀屑病的治療方法很多，但是由于其病因錯綜復雜，目前許多治療方法的療效并不能確定，并且該病容易復發(fā)，因為治療銀屑病的藥物不良反應過大，或者因為藥物價格比較高，從而限制了這些藥物的使用。隨著臨床研究的不斷深入，一些新的治療手段正不斷出現(xiàn)，本文就銀屑病的治療進展進行如下綜述。

1 全身治療藥物

1.1維A酸類 維A酸能有效抑制角質形成細胞的角化過程，并有調節(jié)免疫、抑制皮質分泌和抗炎的作用。第二代維A酸代表藥阿維A為目前治療銀屑病的主要藥物之一，阿維A治療銀屑病效果好，并且安全性較高，對需長期服藥的患者依從性好，目前已被廣泛用于治療重癥銀屑病[2]。阿維A治療銀屑病應從小劑量(10～20 mg/d)開始，逐漸加量，取得滿意療效后需減量維持，減量過早、過快容易復發(fā)。

1.2甲氨蝶呤 甲氨蝶呤治療銀屑病已有數(shù)十年的歷史，療效較確切。因甲氨蝶呤有嚴重的不良反應，目前，甲氨蝶呤僅適用于中重度、頑固性、致殘性銀屑病患者。甲氨蝶呤主要抑制增殖的淋巴樣細胞，特別是激活的T淋巴細胞，抑制角朊細胞增殖，并能減少表皮炎性細胞趨化性，減輕皮膚炎癥[3]。甲氨蝶呤開始治療銀屑病時應先用試驗劑量，并檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能；治療過程中根據(jù)患者情況可靈活調整劑量或改變給藥途徑，應特別注意劑量及用法，每周總劑量不超過15 mg；甲氨蝶呤的主要不良反應有消化道反應、造血系統(tǒng)及肝功能障礙，用藥期間應定期復查；甲氨蝶呤為細胞內(nèi)二氫葉酸還原酶的競爭抑制劑，可抑制四氫葉酸形成，補充小劑量葉酸可減少其對機體的不良反應。

1.3環(huán)孢素 環(huán)孢素是一種免疫抑制劑，能抑制角質形成細胞增殖、阻止T細胞激活和白細胞介素2及其他細胞因子的轉錄。環(huán)孢素對所有類型的銀屑病治療效果顯著，但需維持治療；其不良反應明顯，主要有高血壓、明顯的腎毒性、電角質紊亂等，并可引起惡性腫瘤等疾病。環(huán)孢素一般僅作為中、重銀屑病患者的治療藥物，使用時多聯(lián)合其他藥物，以減輕不良反應，癥狀緩解后應及時減量直至停藥[4]。

1.4復方甘草酸苷 復方甘草酸苷的主要活性物質為甘草酸苷，甘草酸苷為甘草次酸的聚合物，在化學結構上類似腎上腺皮質激素，具有抗炎、抗變態(tài)反應、類固醇樣和免疫調節(jié)等作用，無明顯不良反應。亓玉青等[5]報道，應用復方甘草酸苷注射液60 mL靜脈滴注治療銀屑病，每日1次，療程8周，療效明顯，總有效率達81.25%。復方甘草酸苷有輕度保鈉排鉀作用，可致低鉀血癥，患者在治療期間應注意補鉀。

1.5雷公藤多苷 雷公藤多苷是中藥雷公藤有效成分，具有抗炎、免疫抑制、保護腎組織上皮細胞、拮抗器官移植排斥反應、抑制腫瘤生長等作用，在治療銀屑病中日益受到重視，對尋常型、點滴狀銀屑病、膿胞型、關節(jié)型和紅皮型銀屑病均有效[6]。應用雷公藤多苷治療尋常型銀屑病，每次20 mg，每日3次，療程4周，并聯(lián)合窄譜中波紫外線照射，治療總有效率達88.33%[7]。雷公藤對消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及肝心腎等器官均有毒性作用，應定期檢查血尿常規(guī)、肝功能和腎功能。

2 外用藥治療

2.1類固醇激素 類固醇激素在治療銀屑病中應用廣泛，外用類固醇激素起效迅速，控制炎性反應和瘙癢感有明顯作用，常用0.1%氯氟舒松、丁酸氫化可的松、糠酸莫米松軟膏等，但長期使用不良反應大，可引起皮膚菲薄、毛細血管擴張、感染、色素沉著或減退等[8]。大面積長期應用強效類固醇激素可致下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制，停藥后可誘發(fā)膿皰型或紅皮型銀屑病。長時間使用強效類固醇激素可引起快速耐受或抵抗，并且療效降低。類固醇激素軟膏可每日使用1～4次，局部封包療法效果更佳。

2.2維A酸霜劑 維A酸霜劑是目前治療銀屑病最常用且療效明顯的外用藥之一，維A酸類能有效抑制角質形成細胞的角化過程,并有調節(jié)免疫、抑制皮質分泌和抗炎的作用。他扎羅汀凝膠是新一代的維生素A類的衍生物，能選擇性的作用于皮膚，使血流增快，在這方面要優(yōu)于其他的維生素A類藥物，并且已通過美國食品藥品管理局批準，0.1%的他扎羅汀凝膠膏劑，每日只需要涂藥1次[9]。

2.3他克莫司 他克莫司是鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑，能阻斷局部T淋巴細胞的活化和增殖以及抑制炎性因子的產(chǎn)生及釋放[10]。他克莫司由于相對分子質量低，有良好的皮膚滲透性，治療效果明確，安全性好。Kroft等[11]用0.1%他克莫司軟膏治療面部的嚴重頑固性銀屑病斑塊，每日2次，1個月后面部斑塊有了顯著改善，5個月后斑塊完全消失，且未見有類似激素的不良反應，如皮膚萎縮、毛細血管擴張等。目前，他克莫司被認為是治療顏面部、會陰部銀屑病的首選藥物。

2.4維生素D3衍生物 維生素D3衍生物是治療銀屑病最常用而有效的外用藥之一，包括鈣泊三醇、他卡西醇等。維生素D3衍生物通過抑制表皮細胞增殖、促進正常分化、抑制花生四烯酸的釋放，抑制中性粒細胞聚集，從而發(fā)揮抗炎作用。鈣泊三醇是維生素D3活性代謝產(chǎn)物的類似物，能抑制各種皮膚炎癥和表皮增殖，有利于增強細胞的正常角化及免疫調節(jié)作用。Torras等[12]的研究表明，鈣泊三醇乳膏和光化學療法聯(lián)合治療銀屑病可明顯減少長波紫外線的累積劑量，增強光化學療法的作用。鈣泊三醇的臨床療效較好，但起效時間慢，平均6～8周后才有顯著療效，主要不良反應是局部皮膚刺激。

3 物理療法

3.1窄譜中波紫外線照射治療 窄譜中波紫外線照射是近年來廣泛開展的一種光療法，窄譜中波紫外線較寬譜中波紫外線穿透性更強，可至真皮乳頭層，可以誘導銀屑病皮損中T細胞的凋亡，抑制表皮中朗格漢斯細胞的數(shù)量和活性，降低患者表皮細胞的增殖速度。窄譜中波紫外線比寬譜中波紫外線治療銀屑病的效果好，光毒反應及系統(tǒng)不良反應小于長波紫外線療法。范叔弟等[13]用窄譜中波紫外線治療銀屑病155例，按照患者不同的臨床分型和皮膚類型，采用不同的光照劑量，治療銀屑病的總有效率為96.61%，且安全性良好。窄譜中波紫外線照射治療銀屑病的作用機制尚未完全明確，臨床中治療方案很多，其不良反應仍需繼續(xù)觀察，對窄譜中波紫外線的研究還有待深入。

3.2補骨脂素聯(lián)合長波紫外線療法 補骨脂素聯(lián)合長波紫外線療法是紫外線與藥物聯(lián)合應用治療銀屑病的常用方法之一，其最大優(yōu)點是可控制重度銀屑病，而不需要經(jīng)常維持治療。史月君等[14]將銀屑病患者1000例隨機分為中藥洗浴與光化學療法聯(lián)合治療組(n=500)、中藥洗浴對照組(n=250)、光化學治療對照組(n=250)，結果顯示，聯(lián)合治療組總有效率為81%，與中藥藥浴組(總有效率37.6%)和光化學組(總有效率69.2%)相比，療效差異有統(tǒng)計學意義。大多數(shù)補骨脂素聯(lián)合長波紫外線長期治療銀屑病的不良反應是劑量依賴型的，應根據(jù)個體差異化原則使用合適的劑量，盡可能避免較長的維持治療和使用聯(lián)合治療。

3.3淋浴療法 溫泉水和死海鹽泥中富含多種常量元素、微量元素、化學物質和放射性物質，能促進機體代謝、促進炎癥的吸收及消退、軟化和溶解表層、軟化過度角化細胞、祛除鱗屑，起到清潔和止癢作用，多種微量元素和放射性核素通過離子交換及電離輻射,可增強細胞免疫功能，抑制機體免疫。中藥藥浴多選用清熱涼血、活血化瘀、養(yǎng)血潤燥藥物，通過浸泡、浴洗，可清除局部滲出物、痂皮、鱗屑，同時藥液直接作用于皮損，被全身吸收，發(fā)揮減輕炎癥、改善血循環(huán)、促進皮損消退等作用[15]。

4 免疫生物學治療

4.1依那西普 依那西普是一種重組的人可溶性腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)受體蛋白，是由人p75 TNF受體外部分與免疫球蛋白G1的結晶片段部分組成的二聚體融合蛋白，依那西普的作用機制為競爭性地與血TNF-α結合，阻斷TNF-α和細胞表面TNF受體結合，降低TNF-α活性，從而在體內(nèi)對TNF-α介導的炎性反應有顯著作用。依那西普治療銀屑病的常用劑量為25 mg，每周2次，或50 mg，每周1次；Papp等[16]將583例銀屑病患者隨機雙盲分為三組，分別給予依那西普50 mg、25 mg或安慰劑，在12周達到銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)降低75%的患者分別為49%、34%、3%，在24周時分別為54%、45%、28%，兩治療組分別與安慰劑組比較，P<0.001。依那西普的安全性較好，適用于兒童和成人銀屑病患者。

4.2阿法賽特 阿法賽特是一種由純?nèi)嗽粗亟M人淋巴細胞功能相關抗原3與人免疫球蛋白G1的Fc段構成的融合蛋白，有抑制T淋巴細胞活化和選擇性減少記憶T細胞的雙重作用機制。阿法賽特的給藥方法是15 mg肌內(nèi)注射或7.5 mg靜脈注射，每周1次，連續(xù)12周。Krell等[17]對頭部銀屑病治療研究表明，每周靜脈注射0.075～0.15 mg/kg阿法賽特，療程為12周，可以降低銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)53%。阿法賽特適用于中、重度慢性斑塊型成年銀屑病患者，可使患者病情長期得到緩解。

4.3依法利珠單抗 依法利珠單抗是抗白細胞相關抗原1(Anti-CD11a)重組人源化單克隆抗體，通過抑制淋巴細胞相關抗原1與細胞間黏附因子的結合，影響T淋巴細胞的活化、黏附、遷移及數(shù)量，從而抑制免疫反應。依法利珠單抗治療銀屑病的初始劑量為0.7 mg/kg，之后每周1 mg/kg，每周1次，療程為12周，患者可獲得銀屑病面積與嚴重指數(shù)≥75%的改善，銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)可以減少50%以上。依法利珠單抗安全性高，不良反應主要為出現(xiàn)類似流感的癥狀[18]。

4.4英利昔單抗 英利昔單抗可與TNF-α高效特異性結合，阻斷TNF-α與相應受體結合，發(fā)揮治療作用。英利昔單抗治療銀屑病每次劑量為5 mg/kg或者10 mg/kg，一般2周內(nèi)可明顯改善患者的癥狀，對不穩(wěn)定的紅皮型或膿皰型銀屑病，可迅速控制患者病情，此外，英利昔單抗還可以改善銀屑病性關節(jié)炎患者的癥狀和體征[19]。英利昔單抗的不良反應主要有皮疹、發(fā)熱、關節(jié)炎、淋巴結腫大等，因此患者用藥前應作藥敏試驗，試驗陰性者方可使用。

5 中醫(yī)中藥療法

在臨床治療銀屑病的方法中，中醫(yī)中藥越來越受到人們的重視，中醫(yī)學認為銀屑病主要是營血虧損，生風化燥，肌膚失養(yǎng)所致。中藥治療銀屑病不但有效而且不良反應較小，已取得了一定的成果。田剛[20]用涼血解毒湯(白蘚皮15～20 g、紫草根15～30 g、生槐花15～30 g、土茯苓30 g、蚤休15～30 g、赤芍10～15 g、生地黃15～30 g、白茅根15～30 g、大青葉15～30 g，水煎，每日服用1劑，分2次早晚服用)治療血熱型銀屑病36例，結果總有效率為94.4%，與口服復方青黛膠囊比較，差異有統(tǒng)計學意義。張卓等[21]用清熱涼血解毒湯(水牛角60 g、蒲公英100 g，紫草、大黃、玳瑁各20 g，金銀花、石膏各50 g，白癬皮、丹參、丹皮各30 g，白茅根150 g、甘草10 g，水煎，每日服用1劑，分3次服用)治療尋常型銀屑病60例，同時加外用藥洗癬方治療，總有效率為91.67%。王學軍[22]等用丹槐銀屑濃縮丸(由紫草、白鮮皮、大青葉、黃連、槐花、地黃、赤芍、丹參等11味藥組成)口服治療尋常型銀屑病264例，每次10 g，每日3次，療程30 d，結果總有效率為87.41%，與郁金銀屑片比較，差異有統(tǒng)計學意義。榮顯會等[23]用透疹解毒散(水牛角濃縮粉20 g、青黛20 g、桔梗50 g、連翹60 g、牛蒡子50 g、金銀花60 g、生地黃50 g、玄參60 g、赤芍藥50 g、熟大黃50 g、土茯苓60 g、槐花50 g、生甘草60 g，共研細面，過80目篩，每次15 g，每日2次，治療尋常型銀屑病，2個月為1療程，總有效率為77.67%。林國書等[24]用窄譜中波紫外線聯(lián)合中藥藥浴(土茯苓30 g、地膚子15 g、當歸20 g、白蘚皮20 g、長卿20g、苦參15 g、蛇床子20 g、蒼耳子15 g、百部15 g、土槿皮10 g、白蒺藜15 g、大黃10 g，每劑每次煎煮30 min，濾藥液約5 L溶于盛熱水的浴盆中，溫度調至35～42 ℃，水位調至浸到患者全身)，結果單獨治療組總有效率為70%，聯(lián)合治療組總有效率為96.7%。中醫(yī)中藥治療尋常型銀屑病也有自身的不足之處，如治療過于個體化，對該病辨證分型的認識和病因病機的研究還有待統(tǒng)一，藥物和方劑的使用有待規(guī)范化和標準化。

6 小 結

治療銀屑病的藥物種類多，如維A酸類、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、復方甘草酸苷等，但多存在各自缺點和局限性，患者應該根據(jù)自身病情合理用藥，此外還有物理療法、免疫生物學治療、中醫(yī)中藥療法等，經(jīng)過規(guī)范治療，多數(shù)患者的病情可以控制或治愈。銀屑病的治療需根據(jù)病情采用個體化原則進行聯(lián)合、交替、序貫治療，以提高臨床治療效果，減少不良反應。隨著銀屑病研究的不斷深入，期望臨床有更多、更有效的治療方法問世，為廣大銀屑病患者解除痛苦。

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