圍術(shù)期腦卒中危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

丁 潔(綜述),朱 濤(審校)

(1.貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院，貴陽(yáng) 550004； 2.上海市松江區(qū)中心醫(yī)院麻醉科，上海 201600)

在非心腦血管手術(shù)的患者中，圍術(shù)期腦卒中發(fā)生率為0.08%～0.7%[1]；在心腦血管手術(shù)中,圍術(shù)期腦卒中發(fā)生率為2.2%～5.2%[2]。而圍術(shù)期腦卒中病死率更是高達(dá)18%～26%[3]，圍術(shù)期腦卒中是圍術(shù)期病死率增加的一個(gè)重要因素。腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，有60%～80%是腦血管供血不足，即缺血性卒中或腦梗死[4]。有研究分析認(rèn)為，圍術(shù)期腦卒中患者中有62%為栓塞性，3%為腔隙性梗死，腦血栓形成占1%，腦低灌注占9%[5]。

圍術(shù)期腦卒中的危險(xiǎn)因素很多，包括：高齡、近期6個(gè)月內(nèi)有心肌梗死史、術(shù)前急性腎衰竭、有卒中史、術(shù)前透析、高同型半胱氨酸血癥、高血壓、有短暫性腦缺血發(fā)作史、嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病、吸煙以及糖尿病、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、手術(shù)類(lèi)型和性質(zhì)、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、麻醉方法與管理、圍術(shù)期心血管事件發(fā)生(如心房顫動(dòng))等[6-7]。除去不可控因素(如年齡、手術(shù)類(lèi)型和性質(zhì)等)，下列幾個(gè)因素是目前研究的熱點(diǎn)，如“H型”高血壓、糖尿病、圍術(shù)期心房顫動(dòng)、血脂異常等。

1 “H型”高血壓與圍術(shù)期腦卒中

人體血中的同型半胱氨酸水平在10 μmol/L以上稱(chēng)為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomoc ysteinemia,HHcy)[8]。伴有HHcy的原發(fā)性高血壓，有學(xué)者將其定義為“H型”高血壓[9]?！癏型”高血壓在我國(guó)高血壓患者中普遍存在。一項(xiàng)對(duì)我國(guó)6個(gè)城市人群的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，成年高血壓患者中伴有HHcy者約占75%(男性占91%，女性占60%)[10]。HHcy可能是圍術(shù)期腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。Ranucci等[11]對(duì)531例接受心臟手術(shù)的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，有39.4%的心臟外科手術(shù)患者術(shù)前同型半胱氨酸(homocysteinemia,Hcy)>15 μmol/L,這些患者圍術(shù)期血栓事件和病死率明顯增加，特別是接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者。Hcy水平與心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)呈量效關(guān)系：Hcy水平每升高5 μmol/L，腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加59%；Hcy水平每降低3 μmol/L，腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則降低24%[12]。Graham等[13]的大樣本流行病學(xué)研究也證明，“H型”高血壓與腦卒中存在相關(guān)性，“H型”高血壓患者心腦血管事件發(fā)生率較單純存在高血壓的患者高約5倍，較正常人高出25～30倍。該研究還確證了“H型”高血壓患者的兩種危險(xiǎn)因素——高血壓和HHcy，在導(dǎo)致心腦血管事件上存在明顯的協(xié)同作用。

“H型”高血壓可能通過(guò)多種機(jī)制參與動(dòng)脈栓塞形成，包括誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷和功能異常、刺激血管平滑肌細(xì)胞增生、調(diào)節(jié)凝血、纖溶及抗血小板聚集的功能障礙、使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)等，從而增加圍術(shù)期腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。①HHcy可直接或間接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。高水平的Hcy可加速氧自由基生成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。也可以通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)S-腺苷同型半胱氨酸的水平，加速內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而引起內(nèi)皮功能受損。HHcy還可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的正常生長(zhǎng)。②HHcy可促使動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增生，加速低密度脂蛋白膽固醇的氧化，削弱高密度脂蛋白膽固醇的保護(hù)性作用，從而增加泡沫細(xì)胞的形成，使血管壁增厚，導(dǎo)致血管狹窄、閉塞[14]。③HHcy損傷血小板一氧化氮/一氧化氮合酶系統(tǒng)，使一氧化氮生成減少；改變花生四烯酸代謝，使血栓素A2合成增加，前列環(huán)素生成減少；誘導(dǎo)黏附分子、P選擇素等表達(dá)，抑制組織纖溶酶原激活物的形成，抑制腺苷二磷酸酶的活性，增強(qiáng)ADP對(duì)血小板的黏附和聚集作用，從而促進(jìn)血小板黏附、聚集以及血栓形成[15]。④血管內(nèi)皮與高水平Hcy長(zhǎng)期接觸后，其功能失調(diào)，抑制凝血因子Ⅴ、Ⅻ活化調(diào)節(jié)蛋白和蛋白C活化，使血栓調(diào)控因子產(chǎn)生受阻，導(dǎo)致血栓形成[16]。⑤HHcy引起容量血管硬化，加速高血壓的發(fā)生、發(fā)展。這些因素分別或以不同形式組合共同促進(jìn)了動(dòng)脈栓塞、腦卒中的發(fā)生。因此，Hcy水平的高低不僅可能與腦卒中的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，而且還可能有效地預(yù)測(cè)評(píng)估腦卒中患者的預(yù)后情況。

盡管缺乏足夠的證據(jù)證明，“H型”高血壓的預(yù)防性治療能夠有效地減少?lài)g(shù)期腦卒中的發(fā)生。但是通過(guò)對(duì)口服馬來(lái)酸依那普利葉酸片的“H型”高血壓合并腦卒中患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，“H型”高血壓的預(yù)防性治療不僅可以降低其血壓和Hcy,而且這些患者的腦卒中再發(fā)率及病死率也出現(xiàn)了下降[17]，故“H型”高血壓在圍術(shù)期腦卒中發(fā)生過(guò)程中的高危性值得關(guān)注。

2 糖尿病與圍術(shù)期腦卒中

Bateman等[1]的一項(xiàng)大樣本研究表明，糖尿病是圍術(shù)期腦卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。腦卒中的流行病學(xué)研究也證實(shí)，糖尿病(特別是2型糖尿病)是缺血性腦卒中的一個(gè)危險(xiǎn)因素(此外，還包括吸煙、高血壓等)，糖尿病患者患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2～3倍[18]。Zhang等[19]對(duì)1981～2008年的132個(gè)相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析認(rèn)為，在100 217例曾行冠狀動(dòng)旁路移植術(shù)的患者中，糖尿病患者的病死率及圍術(shù)期腦血管意外發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者。

糖尿病并發(fā)缺血性腦血管病的直接發(fā)病機(jī)制主要與糖尿病代謝紊亂所致的微血管、大血管病變以及血液流變學(xué)和抗凝纖溶系統(tǒng)異常有關(guān)。有報(bào)道稱(chēng)，病程為5年的2型糖尿病患者腦動(dòng)脈硬化的發(fā)病率為31%，而病程為7年的2型糖尿病患者腦動(dòng)脈硬化的發(fā)病率為70%以上[20]。由于動(dòng)脈硬化，使大動(dòng)脈彈性減弱，動(dòng)脈內(nèi)膜粗糙，易造成血小板在動(dòng)脈壁上附著，并使動(dòng)脈內(nèi)膜發(fā)生功能性損傷，紅細(xì)胞變形性降低使全血黏度增高[21]，糖尿病患者極易在這些損傷部位形成軟斑，在血液切變力作用下或血管痙攣時(shí)引起斑塊內(nèi)或斑塊局部出血，或在斑塊表面形成潰瘍，以致血栓形成或血栓脫落導(dǎo)致栓塞[22]。微血管病變的發(fā)生、發(fā)展與蛋白質(zhì)的非酶糖基化、山梨醇旁路代謝增強(qiáng)、血液流變學(xué)改變、凝血機(jī)制失調(diào)、血小板功能異常、糖化血紅蛋白水平增高等有關(guān)。微血管內(nèi)皮基膜增厚，管壁發(fā)生脂質(zhì)透明樣變，使管腔變得更為狹窄，加上血管壁缺血樣病變，以及血液高凝狀態(tài)，最終導(dǎo)致腦梗死發(fā)生[21]。術(shù)前糖化血紅蛋白及血糖都是預(yù)測(cè)手術(shù)患者，尤其是合并糖尿病患者發(fā)生圍術(shù)期缺血性腦卒中的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。

3 心房顫動(dòng)與圍術(shù)期腦卒中

心房顫動(dòng)是圍術(shù)期急性缺血性腦卒中的一個(gè)特別重要的潛在危險(xiǎn)因素。Bateman等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，在圍術(shù)期腦卒中的患者中有27.6%并存心房顫動(dòng)，而非腦卒中組心房顫動(dòng)發(fā)生率僅為8.7%[1]。我國(guó)的研究結(jié)果表明，單純性心房顫動(dòng)并存高血壓、血脂異常時(shí)可使患者急性腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)增加4～5倍；新發(fā)心房顫動(dòng)的出現(xiàn)可使圍術(shù)期急性缺血性腦卒中事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加31倍[23]。圍術(shù)期電解質(zhì)異常、腎上腺素分泌過(guò)高以及肺部并發(fā)癥都可能誘發(fā)患者術(shù)后出現(xiàn)心房顫動(dòng)[1]。

心房顫動(dòng)引起圍術(shù)期腦卒中可能是因?yàn)樾姆款潉?dòng)引起的腦缺血性發(fā)作繼由心源性腦栓塞途徑或者通過(guò)快室率所致低血壓引起的大腦灌注不足而發(fā)生。

4 脂代謝異常與圍術(shù)期腦卒中

脂質(zhì)代謝異常及動(dòng)脈粥樣硬化，也可能與腦卒中存在相關(guān)性。近來(lái)有薈萃分析表明，血液中的低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白持續(xù)性升高、載脂蛋白B(apoB)升高和載脂蛋白A1(apoA1)降低或apoB/apoA1比值升高與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死呈正相關(guān)[24]。高旭光[25]認(rèn)為，血清總膽固醇水平與缺血性腦卒中發(fā)病率呈正相關(guān)，特別是當(dāng)患者合并有高血壓、糖尿病等疾病時(shí)，缺血性腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)性顯著增加。

長(zhǎng)期高水平脂蛋白使動(dòng)脈內(nèi)膜發(fā)生功能性損傷，紅細(xì)胞變形性降低，全血黏度增高;高脂血癥使血小板黏附聚集，增加血小板血栓素A2的產(chǎn)生，降低血小板對(duì)前列環(huán)素I2的敏感性，血小板功能亢進(jìn)。高脂血癥使凝血因子活性增加，纖維蛋白水平升高，促進(jìn)血栓形成。脂質(zhì)代謝異常及由此引起的動(dòng)脈粥樣硬化,導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊形成、動(dòng)脈狹窄，Lorenz等[26]研究認(rèn)為，當(dāng)頸動(dòng)脈壁內(nèi)膜-中膜厚度每增加0.16 mm，發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)率增加1.17倍，即缺血性腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)性也隨之顯著增加。

5 其他可能與圍術(shù)期腦卒中相關(guān)的危險(xiǎn)因素

有研究認(rèn)為，炎性反應(yīng)標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白、高尿酸、纖維蛋白原水平的升高對(duì)缺血性腦卒中的發(fā)病、嚴(yán)重程度及預(yù)后也具有重要臨床價(jià)值[27-30]。

此外，Mashour等[6]的研究指出，手術(shù)和麻醉也是圍術(shù)期腦卒中發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)中出血和相關(guān)的組織損傷都可以引起血液的高凝狀態(tài)。術(shù)后患者的凝血機(jī)制激活，而纖溶活性受抑制；組織型纖溶酶原激活劑降低、纖溶酶原激活物抑制劑1活性增高、纖維蛋白降解產(chǎn)物水平增高，凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物和D-二聚體水平增高。全身麻醉、脫水、術(shù)后長(zhǎng)期臥床、圍術(shù)期抗血小板和抗凝藥物的使用都可以進(jìn)一步加重手術(shù)導(dǎo)致的高凝，從而增加圍術(shù)期血栓性事件(包括腦卒中)的發(fā)生[3，7]。

6 結(jié) 語(yǔ)

圍術(shù)期腦卒中是多重危險(xiǎn)因素單獨(dú)或共同作用的結(jié)果。本綜述中引用了手術(shù)學(xué)科和非手術(shù)學(xué)科的相關(guān)研究資料，表明“H型”高血壓、糖尿病、圍術(shù)期心房顫動(dòng)、血脂異常及手術(shù)麻醉因素等都可能是其相關(guān)的危險(xiǎn)因素。在諸多的危險(xiǎn)因素中哪些因素與圍術(shù)期腦卒中更為密切，是否可以找到有效地預(yù)測(cè)圍術(shù)期腦卒中發(fā)生的監(jiān)測(cè)指標(biāo)和手段，現(xiàn)在還缺乏直接有力的證據(jù)，有待于進(jìn)一步深入研究。

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