右美托咪定用于心血管手術(shù)麻醉的研究進(jìn)展

趙聚釗 王鶴昕 王洪武

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是新一代高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。1999年12月DEX被美國FDA批準(zhǔn)，應(yīng)用于術(shù)后ICU機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜，2008年被批準(zhǔn)用于ICU外患者的鎮(zhèn)靜。由于其良好的鎮(zhèn)靜效果及沒有呼吸抑制作用，臨床嘗試將DEX與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于心臟外科手術(shù)，逐漸成為心血管麻醉中重要的輔助用藥。本綜述將展示DEX在心血管麻醉中應(yīng)用的新見解，分析其在成人和小兒心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用及優(yōu)勢(shì)，并探討DEX所具有的潛在心肌保護(hù)作用及其機(jī)制。

一、DEX臨床藥理特性

作為高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，DEX與α2、α1腎上腺受體結(jié)合的比例約為1620∶1，比可樂定高8倍[1]。DEX具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜和催眠作用，其鎮(zhèn)靜作用的靶點(diǎn)主要位于中樞藍(lán)斑核，藍(lán)斑核是腦內(nèi)受體最密集的區(qū)域，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)覺醒與睡眠[2]。DEX產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用類似于生理睡眠，且不抑制呼吸。同時(shí)通過激動(dòng)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周的α2受體，還具有鎮(zhèn)痛、交感阻滯及抑制應(yīng)激反應(yīng)的作用[3]。

DEX還通過作用于脊髓突觸前膜和后膜上的受體，抑制腎上腺素的釋放，抑制疼痛信號(hào)向大腦傳遞而參與鎮(zhèn)痛調(diào)節(jié)。此外，DEX還有利尿、抗寒戰(zhàn)和減少術(shù)后躁動(dòng)及譫妄等作用。其分布半衰期約為6min，消除半衰期約為2h。DEX與血漿蛋白結(jié)合度高，分布容積較大。DEX與葡糖醛酸結(jié)合在肝臟由細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝[4]。代謝產(chǎn)物主要通過腎臟經(jīng)尿液排泄。

DEX作用于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)末梢，減少去甲腎上腺素的釋放，從而使血壓下降、心率減慢。對(duì)18個(gè)臨床研究的薈萃分析得出，DEX可穩(wěn)定血壓和心率，并可防止術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生。但當(dāng)患者血容量不足或合并有心臟傳導(dǎo)阻滯時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用[5]。

二、成人心臟病手術(shù)麻醉的應(yīng)用

DEX具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、抑制應(yīng)激作用，在成人心臟病手術(shù)麻醉中的應(yīng)用逐漸增多。Curtis等[6]回顧了582例成人冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)和心臟瓣膜置換手術(shù)的患者術(shù)后接受以DEX或丙泊酚為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)靜數(shù)據(jù)。DEX組實(shí)現(xiàn)早期拔管比丙泊酚組更多。在ICU停留時(shí)間、病死率上兩組未見差異，DEX組的平均術(shù)后拔管時(shí)間和平均住院時(shí)間均短于丙泊酚組，但丙泊酚組住院費(fèi)用略高。

1.冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)麻醉中的應(yīng)用:在CABG術(shù)中，麻醉和手術(shù)的刺激引起兒茶酚胺和其他應(yīng)激激素的釋放，導(dǎo)致心率增快和血壓升高，從而引起心肌耗氧量增加、心肌缺血加重。Kabukcu等[7]選擇20例行CABG患者，DEX負(fù)荷劑量為1μg/(kg·h)持續(xù)輸注10min后以0.2～0.4μg/(kg·h)輸注維持，結(jié)果顯示隨著DEX的輸注，術(shù)中沒有嚴(yán)重的低血壓和心動(dòng)過緩發(fā)生，胸骨劈開和體外循環(huán)(CPB)期間血壓和心率沒有明顯的升高，能維持手術(shù)期間的血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，證實(shí)DEX可以安全地為此類手術(shù)提供一個(gè)穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。Sulaiman等[8]的研究表明，DEX可以使接受CABG患者的血漿兒茶酚胺水平降低，降低圍麻醉期心律失常的發(fā)生率。應(yīng)激反應(yīng)是圍術(shù)期心血管并發(fā)癥的重要因素，DEX可以通過控制應(yīng)激反應(yīng)，有效降低心臟手術(shù)患者心肌梗死等圍術(shù)期心血管并發(fā)癥。一項(xiàng)回歸性研究分析了行CABG和CABG聯(lián)合瓣膜手術(shù)1134名患者，568名接受靜脈注射DEX和566名作為對(duì)照組。結(jié)果圍術(shù)期使用DEX患者術(shù)后一年內(nèi)病死率減少，術(shù)后譫妄發(fā)生率降低[9]。另一項(xiàng)研究中接受非停跳冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(OPCAB)162例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和DEX組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DEX減輕了OPCAB患者術(shù)后心肌損傷，有心肌保護(hù)作用[10]。

2.瓣膜置換術(shù)麻醉中應(yīng)用:王瑞雯等[11]觀察擇期瓣膜置換術(shù)患者30例，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)期靜脈預(yù)先注射DEX能明顯加深麻醉，BIS降低，減少瓣膜置換術(shù)患者氣管內(nèi)插管期心血管反應(yīng)，血流動(dòng)力學(xué)更加平穩(wěn)，適合在臨床中應(yīng)用。張加強(qiáng)等[12]在CPB下心臟瓣膜置換術(shù)中，靜脈注射DEX 1μg/kg負(fù)荷量，隨后以0.05μg/(kg·h)速率持續(xù)靜脈滴注，結(jié)果得出可以減輕患者的炎性反應(yīng)，從而減輕其腦損傷。因此，DEX成為心臟瓣膜病手術(shù)麻醉中較理想的輔助用藥。

三、小兒先天性心臟病手術(shù)麻醉的應(yīng)用

DEX對(duì)傳導(dǎo)系統(tǒng)的作用主要通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、竇房結(jié)功能而使心率減慢。Tobias等[13]研究證實(shí)DEX作用于小兒心血管系統(tǒng)，能有效地預(yù)防和治療快速心律失常。DEX很少引起呼吸抑制，很適用于先天性心臟病術(shù)后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛。

1.小兒心臟病手術(shù)麻醉的應(yīng)用:心血管病手術(shù)中α2激動(dòng)劑可以通過抑制手術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)而降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。Naguib等[14]將CPB先心病患兒隨機(jī)分為3組，低劑量芬太尼組(10μg/kg)、高劑量芬太尼組(25μg/kg)以及低劑量芬太尼復(fù)合DEX組[為 1μg/kg負(fù)荷劑量后通過靜脈滴注0.5μg/(kg·h)直至停止CPB]。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量芬太尼術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)最重(導(dǎo)致患兒嚴(yán)重凝血功能障礙和較高輸血需求)。高劑量的芬太尼可以充分抑制應(yīng)激反應(yīng)。當(dāng)與低劑量相比，低劑量芬太尼復(fù)合DE組應(yīng)激反應(yīng)較輕，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了更早拔除氣管導(dǎo)管和更好的術(shù)后疼痛控制。邱永升等[15]將DEX應(yīng)用于CPB手術(shù)的患兒，發(fā)現(xiàn)可以降低S-100蛋白和NSE的上升幅度，減少S-100β蛋白和NSE釋放，減少術(shù)后神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生，從而得出DEX可以減輕CPB對(duì)嬰幼兒造成的腦損傷，且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。張燕等[16]對(duì)于 CPB下法洛四聯(lián)癥矯正術(shù)患兒應(yīng)用了DEX，發(fā)現(xiàn)術(shù)中靜脈滴注 DEX 0.6μg/(kg·h)可產(chǎn)生一定的心肌保護(hù)效應(yīng)。Chrysostomou等[17]也肯定了DEX在先天性心臟病患兒手術(shù)中使用的安全性，與對(duì)照組相比，使用DEX可以降低患兒圍術(shù)期發(fā)生室上性心律失常和快速心律失常的概率。

2.小兒心臟病術(shù)后鎮(zhèn)靜的應(yīng)用:DEX在小兒先天性心臟病術(shù)后機(jī)械通氣鎮(zhèn)靜中應(yīng)用報(bào)道較多。它可以溫和地降低血壓、心率，對(duì)心臟的后負(fù)荷、排出量影響較小，對(duì)心肌功能和肺血管阻力無直接影響，同時(shí)DEX長(zhǎng)期應(yīng)用未見明顯快速耐受、反彈性停藥反應(yīng)及成癮性[18]。在ICU中DEX可用于小兒機(jī)械通氣、各種有創(chuàng)操作的鎮(zhèn)靜及小兒躁動(dòng)的防治，顯示了強(qiáng)大的應(yīng)用潛力和廣泛前景。齊娟等[19]選擇小兒先天性心臟病房間隔缺損修補(bǔ)或室間隔缺損修補(bǔ)手術(shù)的小兒患者40例，心臟手術(shù)后使用0.3μg/(kg·h)Dex持續(xù)靜脈滴注可提供良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，不延長(zhǎng)術(shù)后拔管時(shí)間。有研究推薦應(yīng)用DEX以0.6μg/(kg·h)的劑量靜脈滴注達(dá)到更穩(wěn)定、持久鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果[20]。因此，DEX 0.3～0.6μg/(kg·h)靜脈滴注作為小兒先天性心臟病術(shù)后鎮(zhèn)靜藥物安全有效，具有一定鎮(zhèn)痛作用，且呼吸抑制作用小，能減少阿片類鎮(zhèn)痛藥物用量及不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.小兒心導(dǎo)管介入手術(shù)麻醉的應(yīng)用:小兒行心導(dǎo)管介入術(shù)時(shí)需要在不影響呼吸的前提下進(jìn)行深度鎮(zhèn)靜，從而保證操作的安全性與精確性。Ulger等[21]研究發(fā)現(xiàn):將DEX配伍氯胺酮、丙泊酚用于小兒心導(dǎo)管介入術(shù)與僅使用氯胺酮和丙泊酚相比，可降低患兒心率、蘇醒時(shí)間及呼吸道支持比例，減少進(jìn)行局麻操作、心導(dǎo)管介入術(shù)中患兒出現(xiàn)的體動(dòng)，更有利于血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)。Kunisawa等[22]為先天性心臟病患兒行介入手術(shù)麻醉時(shí)發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用DEX可以避免呼吸抑制、保證呼吸道通暢，在腦電雙頻指數(shù)的監(jiān)測(cè)下調(diào)整DEX的劑量1～15μg/(kg·h)，血漿中DEX的最大濃度為6.1μg/L，平均濃度為4.1μg/L，手術(shù)順利完成。但大劑量使用的安全性尚需進(jìn)一步研究。

四、DEX心肌保護(hù)機(jī)制

有關(guān)DEX心肌保護(hù)的大量的研究工作多限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。研究表明，Dex對(duì)離體大鼠心臟的心肌缺血/再灌注損(ischemia/reperfusion injury，I/RI)有確切的保護(hù)作用[23]。類似的研究顯示，DEX可以抑制豬心肌 I/RI[24]。Ibacache 等[25]已證實(shí)，在大鼠體外或體內(nèi)心肌I/RI模型上，使用DEX預(yù)處理均具有心肌保護(hù)作用，其分子水平的可能機(jī)制就是DEX與心臟α2受體結(jié)合，激活了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，然后活化下游蛋白，進(jìn)而改善了心功能。

心肌肌鈣蛋白T(cTnT)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)可評(píng)價(jià)心肌I/RI的程度。秦智剛等[26]在研究中發(fā)現(xiàn)DEX組患者cTnT水平較對(duì)照組明顯降低，證實(shí)DEX具有心肌保護(hù)作用。郝楠楠等[27]認(rèn)為DEX對(duì)心肌I/RI的保護(hù)作用機(jī)制包括抗氧化作用、調(diào)節(jié)機(jī)體凋亡、降低炎性因子的表達(dá)、影響紅細(xì)胞變形能力等。在臨床中DEX可以產(chǎn)生心肌保護(hù)的應(yīng)用劑量，使用方法以及其對(duì)心肌I/RI保護(hù)作用機(jī)制等還有待于進(jìn)行深入的臨床研究。

研究表明，DEX作為麻醉輔助用藥，其穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、抗應(yīng)激、器官保護(hù)等作用在心血管手術(shù)麻醉應(yīng)用中具有諸多優(yōu)勢(shì)，前景廣闊。DEX對(duì)心肌及其他器官的保護(hù)作用機(jī)制尚需開展進(jìn)一步臨床研究。

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