糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克研究進(jìn)展

夏 譽(yù) 葉素貞 左志貴

膿毒癥休克是由創(chuàng)傷、燒傷、感染等臨床危重病誘發(fā)的全身炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，病因多樣，機(jī)制復(fù)雜，極易誘發(fā)膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征，是一種致死性疾病。膿毒癥病情兇險(xiǎn)，發(fā)展迅速，病死率高。近年來(lái)膿毒癥休克導(dǎo)致的死亡人數(shù)在不斷增加。膿毒癥休克患者普遍存在腎上腺皮質(zhì)功能不全，糖皮質(zhì)激素治療嚴(yán)重感染及感染性休克一直存在爭(zhēng)議。膿毒癥休克的治療，從早期短期高劑量糖皮質(zhì)激素，到目前長(zhǎng)期低劑量糖皮質(zhì)激素治療，但仍無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。所以研究糖皮質(zhì)激素的治療作用，可能有助于在目前基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高嚴(yán)重感染及感染性休克病人生存率。

一、膿毒癥休克概述

1．膿毒癥休克的概念和流行病學(xué):膿毒癥休克，是在嚴(yán)重膿毒癥基礎(chǔ)上發(fā)生的全身炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，給予充分液體復(fù)蘇治療仍無(wú)法糾正的持續(xù)低血壓(收縮壓＜90mmHg，MAP＜60mmHg，或較基礎(chǔ)血壓降低40mmHg)［1］。臨床上表現(xiàn)為體溫和白細(xì)胞的升高或者降低、心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促等，最終發(fā)展成為多器官衰竭，甚至死亡。

美國(guó)的流行病學(xué)資料顯示，每10萬(wàn)住院患者中，膿毒癥的患病人數(shù)從1979年的82．7例上升到2001年的240．2例，且以每年8．7%的速度增加，其中有9%的患者發(fā)展成為嚴(yán)重的膿毒癥，甚至膿毒癥休克［2］。膿毒癥休克患者以每年1．5%的速度遞增，占到 ICU 住院患者的 10%［2，3］。

2．膿毒癥休克的病因和發(fā)病機(jī)制:膿毒性休克的病因包括肺部感染、腹部感染、尿路感染以及菌血癥等。社區(qū)獲得性肺炎患者中，有30%的病例血液中培養(yǎng)到革蘭陰性菌［4］。目前病原菌研究顯示，革蘭陽(yáng)性菌感染占52．1%，革蘭陰性菌占37．6%，混合感染4．7%，厭氧菌 1%，真菌 4．6%［2］。此外，病毒和寄生蟲感染也可能導(dǎo)致膿毒癥休克［5］。

膿毒癥休克是一個(gè)免疫反應(yīng)的過(guò)程，最初表現(xiàn)為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)以及隨之而來(lái)的免疫抑制。細(xì)菌、毒素以及其他的炎癥介質(zhì)可以激活系統(tǒng)性的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激發(fā)巨細(xì)胞依賴的細(xì)胞因子，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，炎癥介質(zhì)在體內(nèi)隨著血流向炎性部位移動(dòng)。膿毒癥休克患者受IL-10和高水平的內(nèi)源性皮質(zhì)醇等的影響，在INF-γ的誘導(dǎo)下上調(diào)組織相容性抗原Ⅱ，而接受脂多糖的健康自愿者單核細(xì)胞上的HLA DR表達(dá)下調(diào)［6，7］。皮質(zhì)醇的合成受局部 IL-6和 TNF-α表達(dá)的調(diào)節(jié)，激素濃度的升高有助于維持心血管系統(tǒng)的恒定性、細(xì)胞代謝和減輕炎癥反應(yīng)。研究顯示1/3～1/2的膿毒癥休克患者存在腎上腺皮質(zhì)功能不全，這可能導(dǎo)致低血壓和死亡［8］。但目前診斷膿毒癥休克患者的腎上腺皮質(zhì)功能不全還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。

3．膿毒癥休克患者存在腎上腺皮質(zhì)功能不全:近來(lái)，研究人員開始關(guān)注膿毒癥休克患者的腎上腺皮質(zhì)功能，糖皮質(zhì)激素降低膿毒癥休克病死率與腎上腺皮質(zhì)功能不全有關(guān)，低劑量的糖皮質(zhì)激素對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全的膿毒癥休克患者的生存率是有益的［9］。最近研究顯示，氫化可的松和氟氫可的松在膿毒癥休克中主要表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素的效應(yīng)，能改善腎上腺皮質(zhì)的功能不足，這種效應(yīng)從治療的第2天開始，直到治療結(jié)束［10］。另外，Arabi發(fā)現(xiàn)，存在膿毒癥休克的肝硬化患者，腎功能不全的發(fā)生率為76%，給予50mg/6h氫化可的松治療可以逆轉(zhuǎn)休克，降低血管活性藥物的劑量，但是對(duì)病死率沒(méi)有幫助，而且糖皮質(zhì)激素治療與休克復(fù)發(fā)和胃出血存在相關(guān)性［11］。

二、糖皮質(zhì)激素在膿毒癥休克中的應(yīng)用

1．糖皮質(zhì)激素:糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的，從膽固醇轉(zhuǎn)化而來(lái)的類固醇激素。血漿中只有約10%糖皮質(zhì)激素以游離的活性形式存在，其余的與皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白和白蛋白等以結(jié)合的無(wú)活性形式存在，最終由肝臟和腎臟代謝。糖皮質(zhì)激素的生成受HPA軸的調(diào)節(jié)，HPA軸分泌激素存在節(jié)律性，早晨6點(diǎn)和8點(diǎn)是高峰，然后迅速下降，到午后再緩慢的下降。

Oppert等［12］研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的氫化可的松可以通過(guò)抑制絕大多數(shù)的細(xì)胞因子，包括IL-2、IL-3、IL-5、INF-γ、TNF以及各種趨化因子，快速升高膿毒癥休克患者的血壓，此外，還能阻止血小板活化因子的釋放，減少NO產(chǎn)生。糖皮質(zhì)激素不僅能上調(diào)趨化因子、炎癥介質(zhì)、補(bǔ)體等的基因表達(dá)，還能抑制自身免疫相關(guān)基因的表達(dá)［13］。地塞米松通過(guò)影響NO合酶，不僅改善膿毒癥休克患者的血流動(dòng)力學(xué)，而且提高膿毒癥休克患者的生存率［14］。

糖皮質(zhì)激素的心血管作用機(jī)制目前還不完全清楚，糖皮質(zhì)激素的特性，通過(guò)鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素受體引起鈉滯留，增加血容量以糾正膿毒癥早期的低血容量休克。此外糖皮質(zhì)激素還可以增加全身的血管阻力。Meta分析顯示，早期給予糖皮質(zhì)激素可以減少膿毒癥休克患者對(duì)血管活性藥物的依賴，而且對(duì)兒茶酚胺類藥物的停藥率增加35%［15］。

2．糖皮質(zhì)激素在膿毒癥休克中的應(yīng)用:Schumer［16］經(jīng)過(guò)8年隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥休克患者分別接受3～6mg/kg的地塞米松，30mg/kg的甲強(qiáng)龍，對(duì)照組接受100ml的生理鹽水，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生理鹽水對(duì)照組的病死率為38．4%，而糖皮質(zhì)激素治療組患者的病死率僅為10．4%;同時(shí)回顧性研究證實(shí)，未用糖皮質(zhì)激素治療的膿毒癥休克患者病死率為42．5%，而糖皮質(zhì)激素治療組病死率降為14%，而且地塞米松和甲強(qiáng)龍治療的患者病死率、并發(fā)癥發(fā)生率也沒(méi)有差異。延長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素的治療時(shí)間可能是有益的。然而，Sprung等［17］的研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素雖能在早期改善膿毒癥休克患者的血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)休克的恢復(fù)和逆轉(zhuǎn)，但對(duì)嚴(yán)重的膿毒癥和膿毒癥休克患者的生存率沒(méi)有幫助。更奇怪的是，Bone等［18］發(fā)現(xiàn)，注射30mg/kg甲潑尼龍的膿毒癥休克患者，14天病死率為59%，明顯高于正常對(duì)照組29%，而且二重感染引起的死亡人數(shù)也明顯增加。高劑量糖皮質(zhì)激素治療膿毒性休克患者是對(duì)其病死率是無(wú)效，甚至是有害的。因此，膿毒癥休克患者停止使用高劑量糖皮質(zhì)激素。

一項(xiàng)Meta分析中的5項(xiàng)研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素對(duì)改善膿毒癥休克患者的生存率和休克是有幫助的。而1989年前的研究結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素治療反而增加病死率;短期高劑量的糖皮質(zhì)激素降低了膿毒癥休克患者的生存率，而5～7天的生理劑量的氫化可的松，可以升高血管加壓藥物依賴膿毒癥休克患者的生存率以及休克的恢復(fù)。Annane等［8］認(rèn)為，長(zhǎng)期低劑量的糖皮質(zhì)激素治療減少膿毒癥休克患者28天的病死率，減少ICU住院率和醫(yī)院病死率，提高第7天和第28天的休克復(fù)蘇比例，而且沒(méi)有降低胃出血、二重感染和高糖血癥的危險(xiǎn)。

1989年前的研究多采用短期高劑量糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果增加了膿毒癥休克患者的病死率，而1997年后的研究采用長(zhǎng)期低劑量的糖皮質(zhì)激素治療，明顯改善了膿毒癥休克患者的血流動(dòng)力學(xué)，而且對(duì)降低膿毒癥休克患者的病死率也有幫助。Oppert等［12］發(fā)現(xiàn)，持續(xù)50mg氫化可的松能改善膿毒癥休克患者的血流動(dòng)力學(xué)和免疫反應(yīng)，縮短休克恢復(fù)時(shí)間，降低血漿中的IL-6和減少體內(nèi)脂多糖誘發(fā)的IL-1和IL-6的分泌，而且不良事件的發(fā)生率沒(méi)有增加。最近的研究認(rèn)為，5天低劑量糖皮質(zhì)激素治療可以改善社區(qū)獲得性肺炎所致膿毒癥休克患者的短期病死率。顯然，低劑量糖皮質(zhì)激素可以逆轉(zhuǎn)膿毒癥休克，增加對(duì)血管活性藥物的敏感度，升高休克復(fù)蘇比例。

另外，Annane等［9］通過(guò)對(duì)19個(gè)ICU中心的隨機(jī)對(duì)照雙盲研究發(fā)現(xiàn)，給予膿毒癥休克患者50mg/6h氫化可的松和每天50μg的氟氫可的松，持續(xù)治療7天，其中299例對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗(yàn)不敏感的患者，糖皮質(zhì)激素治療組28天的病死率為63%，空白對(duì)照組為53%，28天內(nèi)血管升壓藥的停藥率也從40%增加到57%;而對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗(yàn)敏感患者，兩組病死率沒(méi)有明顯的差異;此外，兩組間不良反應(yīng)事件發(fā)生率相似。然而，Sprung的隨機(jī)對(duì)照雙盲研究發(fā)現(xiàn)，患者接受50mg/6h的氫化可的松，持續(xù)治療5天，隨后6天中緩慢減量，不管對(duì)糖皮質(zhì)激素刺激試驗(yàn)的測(cè)試結(jié)果，28天的病死率并無(wú)明顯差異;但休克恢復(fù)中位時(shí)間，糖皮質(zhì)激素治療組為3．3天，而空白對(duì)照為5．8天，休克復(fù)蘇比例分別為79．4%和74．2%，對(duì)復(fù)蘇有幫助，但是統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差異;糖皮質(zhì)激素治療組二重感染的發(fā)生率明顯增加。

兩項(xiàng)研究結(jié)果差異在于，患者的入組標(biāo)準(zhǔn)不同，Annane等［8］研究選取的對(duì)象是休克發(fā)生的最初8h內(nèi)，并且血管升壓藥和液體復(fù)蘇不能糾正至少持續(xù)1h，患者病情更危重，而Sprung等研究選擇的是最初72h內(nèi);病因不同，Sprung等研究的膿毒癥患者主要是術(shù)后、腹部感染和醫(yī)院內(nèi)感染;用藥不同，前者除了氫化可的松外還加了氟氫可的松，而且停藥方式也不同，Annane等是突然停藥，而Sprung等采用緩慢停藥。因此，低劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)降低膿毒癥休克患者的病死率仍存在爭(zhēng)議，低劑量糖皮質(zhì)激素已廣泛的用于膿毒癥休克的治療。

三、展 望

膿毒癥休克是一系列復(fù)雜炎癥反應(yīng)的結(jié)果，普遍存在腎上腺皮質(zhì)功能不全。近來(lái)，糖皮質(zhì)激素在治療膿毒癥休克中的地位不斷提升，但仍然存在爭(zhēng)議。大劑量的糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克已被證明增加膿毒癥休克的病死率，現(xiàn)已禁止使用。糖皮質(zhì)激素在膿毒癥休克的治療過(guò)程中，雖然促腎上腺皮質(zhì)激素刺激測(cè)試對(duì)膿毒癥休克的預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義，但目前研究顯示預(yù)測(cè)功能還存在爭(zhēng)議，不推薦ACTH刺激試驗(yàn)預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素的治療效應(yīng)，而延遲治療。大量研究表明，長(zhǎng)期低劑量糖皮質(zhì)激素治療對(duì)于瀕臨死亡的膿毒癥休克患者來(lái)講是非常有幫助的，特別是對(duì)兒茶酚胺依賴的膿毒癥休克患者的益處已經(jīng)得到很多證據(jù)的支持，可逆轉(zhuǎn)膿毒癥休克，增加休克復(fù)蘇的比例，降低血管活性藥物的用量［9，12］。推薦糖皮質(zhì)激素盡早的應(yīng)用于液體和血管加壓藥復(fù)蘇后休克仍難以糾正的膿毒癥休克的成年患者，并且不必等到促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)之后［19］。但低劑量糖皮質(zhì)激素能否改善膿毒癥28天病死率仍存在爭(zhēng)議，結(jié)果有很大差異，需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究和Meta分析加以明確［9，11，21］。最后，我們還需要注意糖皮質(zhì)激素對(duì)不同年齡段患者的敏感度及不良反應(yīng)，如庫(kù)欣綜合征、二重感染、糖尿病、精神障礙、骨質(zhì)疏松、電解質(zhì)紊亂和撤藥反應(yīng)等，但是其不良反應(yīng)主要是在大劑量糖皮質(zhì)激素治療，目前生理劑量的糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)甚少，一旦發(fā)生將嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。使用前必須權(quán)衡利弊再進(jìn)行選擇，因?yàn)樾菘税Y狀改善的，不足以抵消糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的二重感染以及休克的復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

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