多囊卵巢綜合征脂代謝、氧化應激與動脈粥樣硬化的關(guān)系

崔馨月 侯麗輝 郝松莉 趙紅梅

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的內(nèi)分泌紊亂疾病，發(fā)生率為5% ～10%，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、多毛、不孕，部分患者還伴有肥胖、血脂異常、高胰島素血癥等代謝異常的表現(xiàn)，遠期可因代謝異常增加罹患心血管疾病、2型糖尿病、子宮內(nèi)膜癌的風險［1，2］。在 PCOS 患者的代謝異常表現(xiàn)中，以血脂異常最為常見，其長期作用易導致動脈粥樣硬化(AS)［3］。此外，有報道指出PCOS患者體內(nèi)氧化應激(OS)水平升高，OS可導致心血管結(jié)構(gòu)和功能異常，被認為是 AS 發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)［4，5］。

AS作為心血管疾病的發(fā)病基礎，機制復雜，目前主要學說有脂質(zhì)學說和炎性學說兩大類。脂質(zhì)學說的觀點是AS發(fā)生與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)增多，高密度脂蛋白(HDL)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)抗氧化能力降低有關(guān)，另外，脂蛋白(a)的濃度與AS的發(fā)生呈正相關(guān)。炎性學說則認為氧化應激產(chǎn)生的活性氧(ROS)主要參與AS的形成過程。本文就目前PCOS的研究情況與動脈粥樣硬化的關(guān)系做一綜述，旨在為PCOS的治療提供新思路。

一、PCOS脂質(zhì)代謝異常與動脈粥樣硬化

根據(jù)NECP指南約70%的PCOS患者脂質(zhì)水平達臨界值或升高，我國PCOS女性脂質(zhì)異常發(fā)生率為48．3%［3，6］。肥胖、胰島素抵抗、高雄激素血癥是導致脂代謝異常的重要因素。大多研究顯示PCOS患者具有高水平的LDL-C、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、極低密度脂蛋白(VLDL)和低水平的HDLC，即便瘦型PCOS體內(nèi)LDL-C也升高。同時，有數(shù)據(jù)表明24%的PCOS患者脂蛋白顯著增高［7］。由此可見，PCOS脂代謝紊亂與AS的發(fā)生有一定關(guān)系。

1．肥胖:肥胖影響著50%的PCOS女性。PCOS患者(包括肥胖與正常體重)腰/臀值升高，此比值升高稱為腹型肥胖，并對脂代謝有一定的影響［3］。一項對142名PCOS女性的臨床研究表明，肥胖(BMI≥30．0kg/m2)PCOS患者血清LDL-C、TG的水平均高于正常體重(＜25kg/m2)和超重(≥25kg/m2但 ＜30kg/m2)的PCOS患者，HDL-C水平低于后兩者并且隨 BMI 的升高而降低［8］。Hernández-Mijares等［9］通過對54名PCOS婦女和60名年齡體重匹配的健康女性的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS本身不會增加該類人群罹患動脈粥樣硬化的風險，但PCOS伴隨肥胖會加重對血脂動脈粥樣硬化的危害作用。此結(jié)論提示有效改變生活方式、控制體重對PCOS的治療具有重要意義。

2．高雄激素血癥:高雄激素血癥與脂質(zhì)代謝關(guān)系密切，研究發(fā)現(xiàn)PCOS婦女游離雄激素指數(shù)(FAI)與所有脂質(zhì)參數(shù)(除LDL顆粒大小)均有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)睪酮在影響血脂譜的諸多因素中占據(jù)主導地位［9］。低HDL與睪酮有關(guān)，這是由于睪酮通過上調(diào)與HDL分解代謝相關(guān)的兩個基因的表達作用降低HDL水平，即SR-BI和肝脂酶。雄激素還參與調(diào)節(jié)脂蛋白脂肪酶的活性，脂蛋白脂肪酶的主要生理作用是分解TG，其活性在 PCOS婦女體內(nèi)的脂肪組織中可能與睪酮水平呈負相關(guān)，據(jù)此推斷高雄激素血癥還會導致體內(nèi) TG 增多［9］。

3．胰島素抵抗:胰島素抵抗是AS發(fā)生發(fā)展的危險因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，糖耐量減低或患2型糖尿病的PCOS婦女發(fā)生脂代謝異常的概率顯著高于正常血糖的PCOS婦女(88%vs 58%)，且伴有胰島素抵抗(IR)的PCOS脂代謝異常發(fā)生率為81%［3］。在伴有IR的個體，胰島素抑制脂肪分解的活性降低，致血漿游離脂肪酸(FFA)增多，過多的FFA進入肝臟，使LDL-C和TG生成增加，而血糖升高致脂蛋白脂肪酶活性降低，因此LDL-C和TG清除率降低。根據(jù)Rizzo等［10］的報道，排卵型PCOS導致的動脈粥樣硬化程度較無排卵型PCOS輕，而胰島素抵抗程度決定后者致動脈粥樣硬化程度。此外，EI-Mazny等［11］發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗的PCOS患者TG、LDL-C水平顯著高于非胰島素抵抗的PCOS患者，HDL-C水平則明顯低于非胰島素抵抗的PCOS患者。據(jù)此可推斷伴IR的PCOS患者AS的發(fā)生率較非胰島素抵抗的PCOS患者高。

二、PCOS與氧化應激

氧化應激(OS)是指機體活性氧(ROS)產(chǎn)生過多和(或)機體抗氧化能力降低，前氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)平衡紊亂，從而導致機體急性損傷和潛在性損傷的病態(tài)過程。國內(nèi)外均有PCOS患者OS水平升高的報道，包括瘦型 PCOS［4，12～14］。

1．PCOS的自由基來源:PCOS的自由基可能來自脂肪組織以及脂肪酸的氧化反應，高血糖狀態(tài)亦會導致自由基產(chǎn)生過多［15，16］。肥胖導致脂肪細胞釋放促炎細胞因子刺激ROS產(chǎn)生。此外，脂肪組織分泌的血管緊張素Ⅱ能增強NADPH氧化酶的活性，后者為ROS的主要來源，因此，脂肪組織導致與肥胖相關(guān)的氧化應激水平升高。一項體外實驗提示飽和脂肪酸通過某種機制調(diào)節(jié)脂肪細胞趨化因子的表達，該機制通過非特異性免疫形式參與ROS的產(chǎn)生和激活。也就是說，飽和脂肪酸對NADPH氧化酶的刺激作用可導致ROS產(chǎn)生增加。高血糖狀態(tài)也可使ROS產(chǎn)生過度，因為其能增強NADPH氧化酶的活性。處于此狀態(tài)下ROS產(chǎn)物的活化途徑繼發(fā)于自由基的產(chǎn)生，且最終導致細胞氧化還原狀態(tài)的改變。由此可見，NADPH氧化酶為自由基的主要來源途徑。另外，NADPH氧化酶的表達增強產(chǎn)生的過多ROS會導致肥胖PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗。內(nèi)皮細胞，成纖維細胞，血管平滑肌細胞以及心肌細胞均有不同類型的NADPH氧化酶，這些心血管形式的酶被認為是心臟和血管組織ROS的主要固定來源，并且與動脈粥樣硬化和高血壓的發(fā)生緊密相關(guān)［17］。

近年來研究還發(fā)現(xiàn)PCOS患者體內(nèi)黃嘌呤氧化酶活性增強，該酶亦能產(chǎn)生ROS，同時消耗O2產(chǎn)生超氧游離基和過氧化氫。因此，黃嘌呤氧化酶也可能為PCOS患者自由基的重要來源［14］。

2．氧化應激對PCOS的影響:最近一項對33名PCOS患者和28名健康對照組婦女的研究顯示，PCOS患者機體內(nèi)總氧化水平和氧化應激指標升高，總抗氧化水平降低［4］。氧化應激的損傷主要由ROS引起，在PCOS患者體內(nèi)，電子傳遞鏈復合物Ⅰ是ROS的作用靶點，最終導致線粒體耗氧量下降，ROS生成，氧化型谷胱甘肽/還原型谷胱甘肽值增高。PCOS婦女ROS的產(chǎn)生較正常人多，這是獨立于肥胖的高血糖血癥和游離脂肪酸共同作用的結(jié)果。另外，由于氧化應激引起的促炎癥狀態(tài)可能導致PCOS發(fā)生胰島素抵抗與高雄激素血癥。

氧化應激還參與卵泡膜-間質(zhì)細胞的調(diào)節(jié)，其作用是雙重的。當氧化應激水平過高時卵泡膜細胞增殖受抑。然而體外實驗表明，適度的氧化應激有利于其增殖。另外，適度的氧化應激還能增強卵泡膜上類固醇合成酶的表達，促使睪酮和孕酮合成能力增強。胰島素轉(zhuǎn)導信號因氧化應激受損致胰島素代償性增高，引起高胰島素血癥。高胰島素血癥可刺激卵泡膜類固醇激素的合成。

綜上所述，PCOS參與的氧化應激除導致卵泡膜功能失調(diào)外，還與高雄激素血癥和胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)。

3．氧化應激與AS:ROS參與AS的形成與發(fā)展，即ROS作用于血管內(nèi)皮細胞(ECs)和平滑肌細胞(VSMC)致AS。當ROS產(chǎn)生增加時引起ECs膜穩(wěn)定性和通透性平衡失調(diào)，ECs內(nèi)分泌和旁分泌功能受損，黏附分子表達增加，繼而血管舒縮功能和抗血栓形成受損及血管重構(gòu)等級聯(lián)反應。有實驗表明，ROS可通過激活JNK/C-jun途徑、上調(diào)Fans表達、誘導線粒體損傷等途徑引起ECs凋亡［18］。VSMC和成纖維細胞的遷移、增殖與其他血管壁細胞相互作用共同參與完成AS的病理過程，其中VSMC的遷移與增殖起中心作用，而此完成方式依賴于ROS。另外，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與AS也有一定的關(guān)系，其參與AS的啟動并影響轉(zhuǎn)歸。MMPs的活動促進VSMC細胞突破內(nèi)彈力層向內(nèi)膜移行、增殖，促進動脈粥樣硬化和斑塊形成。Baka等［19］通過對比PCOS患者與年齡體重匹配的對照組發(fā)現(xiàn)PCOS患者卵泡液中MMPs活性增強。而氨?；彼岫拿笧橐环NMMPs，其活性受氧化應激影響，Nese等［4］報道該酶活性在PCOS患者體內(nèi)明顯增強。

綜上所述，PCOS與動脈粥樣硬化的發(fā)生有一定的關(guān)系，同時PCOS亦受氧化應激作用影響。由此推斷，在PCOS治療中，除了控制體重、抗雄激素、增加胰島素敏感度外，根據(jù)患者病情規(guī)范合理應用降脂或抗氧化藥物可能有助于AS的預防，但仍需要進一步研究，從而為臨床治療提供有力佐證。

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