從指南變遷看GLP-1受體激動劑的治療地位

中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科 楊文英

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提高，2型糖尿病的患病率在全球范圍內(nèi)逐年升高。2型糖尿病患者血糖控制不佳時易導(dǎo)致大血管、微血管及神經(jīng)系統(tǒng)等病變，其致殘率和致死率極高，故控制血糖尤為重要。大量研究人員致力于降糖藥物的研制，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑等新型降糖藥物陸續(xù)面世。隨著GLP-1受體激動劑相關(guān)研究的不斷深入，臨床應(yīng)用經(jīng)驗不斷積累，其在國內(nèi)外糖尿病治療指南中的地位逐年提升。

GLP-1受體激動劑在指南中的地位

2009年10月，美國糖尿病學(xué)會(ADA)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(EASD)聯(lián)合發(fā)表了2型糖尿病高血糖管理的共識[1]。共識中推薦，在生活方式聯(lián)合二甲雙胍治療血糖控制不佳時，進一步聯(lián)合磺脲類或基礎(chǔ)胰島素治療是首選，GLP-1受體激動劑作為備選的二線用藥。這是GLP-1受體激動劑首次在指南中被推薦納入治療流程。

隨后，2012年ADA/EASD的血糖管理共識[2]推薦，對于二甲雙胍單藥治療3個月HbA1c仍未達標者，可以考慮下列與二甲雙胍聯(lián)用的5個方案之一：GLP-1受體激動劑、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物、DPP-4抑制劑和胰島素。該共識還指出，GLP-1受體激動劑降糖療效強，與磺脲類藥物和噻唑烷二酮類藥物相當，優(yōu)于DPP-4抑制劑，并且具有發(fā)生低血糖風險小、降低體重以及潛在的β細胞和心血管保護作用等優(yōu)點。

美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(AACE)在2013年糖尿病綜合管理指南中，特別強調(diào)了體重管理的重要性，因此推薦具有減重效應(yīng)的GLP-1受體激動劑成為繼二甲雙胍之后的首選藥物，并對就診時不同基線HbA1c水平的2型糖尿病患者用藥進行了分別指導(dǎo)[3]。就診時HbA1c<7.5%的患者，二甲雙胍、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、α糖苷酶抑制劑可作為單藥治療的一線藥物選擇；而就診時HbA1c≥7.5%或單藥治療3個月HbA1c仍＞6.5%的患者，可采取兩種藥物聯(lián)合治療，GLP-1受體激動劑同樣是僅次于二甲雙胍的優(yōu)選聯(lián)合用藥；就診時HbA1c＞9%的患者，針對不同情況可采取雙藥或三藥聯(lián)合治療或胰島素強化治療。即雙藥聯(lián)合治療效果不佳的患者，AACE推薦可采取三藥聯(lián)合治療，若患者經(jīng)過三藥聯(lián)合治療后血糖仍未達標時，可啟動胰島素治療以盡快控制血糖。在指南推薦的胰島素起始及強化治療方案中，GLP-1受體激動劑可作為基礎(chǔ)胰島血糖控制不佳時或強化治療時的首選聯(lián)合用藥。該共識對GLP-1受體激動劑的降糖療效、低血糖風險低、降低體重及心臟安全性等方面均予以了肯定，也指出GLP-1受體激動劑與二甲雙胍聯(lián)用效果佳。

從2009年ADA/EASD共識到2013年AACE指南，GLP-1受體激動劑從首次被納入治療流程到推薦一線用藥，僅經(jīng)歷了4年時間。下面將從GLP-1受體激動劑的作用機制、臨床療效及其安全性等方面分析其在指南中地位迅速提升的原因。

GLP-1受體激動劑的作用機制和臨床療效

1.GLP-1受體激動劑的作用機制

胰腺、肌肉、脂肪組織及胃腸道、腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個生理系統(tǒng)的功能出現(xiàn)異常導(dǎo)致高血糖是2型糖尿病發(fā)生的病理基礎(chǔ)[4]。胰島β細胞功能缺陷導(dǎo)致胰島素分泌受損、腸促胰素效應(yīng)減弱、肝糖生成增多或脂解作用增強，葡萄糖攝取減少及神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙等因素都可以影響2型糖尿病發(fā)病，其中β細胞功能減退是2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[5]。傳統(tǒng)藥物的降糖作用機制各不相同，胰島素促泌劑(磺脲類或格列奈類)能夠促進尚有胰島功能的糖尿病患者胰島素分泌；雙胍類能減少肝臟葡萄糖的輸出和增加周圍組織對葡萄糖的吸收利用；噻唑烷二酮類能提高組織對胰島素的敏感性，增加周圍組織對葡萄糖的吸收利用，α-葡萄糖苷酶抑制劑能抑制葡萄糖苷酶活性，減緩餐后葡萄糖吸收[6]。

GLP-1是由腸黏膜內(nèi)分泌細胞受營養(yǎng)刺激后分泌的腸促胰素，通過多種途徑參與血糖調(diào)控[7,8]。首先，GLP-1可以葡萄糖濃度依賴性地誘導(dǎo)胰腺β細胞分泌和合成胰島素，抑制α細胞分泌胰高血糖素，在有效降低血糖的同時不增加低血糖發(fā)生。其次，GLP-1可通過刺激β細胞增殖、抑制β細胞凋亡而增加β細胞數(shù)量，改善糖尿病患者β細胞功能。此外，GLP-1可減弱胃腸蠕動、延緩胃排空，降低食欲增加飽腹感，從而降低體重；可提高外周肌肉對胰島素的敏感性；對于心臟，發(fā)現(xiàn)GLP-1具有保護和改善心臟功能的作用。體內(nèi)和體外實驗均已證實，GLP-1受體激動劑可以通過與GLP-1受體結(jié)合，而產(chǎn)生各種GLP-1受體激動后效應(yīng)，與傳統(tǒng)藥物相比降糖作用機制更為全面[7-12]。

2.GLP-1受體激動劑的臨床療效

眾多臨床研究證實，GLP-1受體激動劑無論是單藥還是聯(lián)合使用，均可有效的降低2型糖尿病患者的血糖水平。LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)系列研究是關(guān)于人GLP-1類似物——利拉魯肽治療2型糖尿病的大型Ⅲ期臨床試驗，共包括6項隨機對照研究，納入4456例來自全球40個國家、600多個中心經(jīng)飲食、運動或口服藥控制不佳的2型糖尿病患者，其目的是探討在2型糖尿病治療的不同階段，每日1次利拉魯肽單藥治療和聯(lián)合1種或多種口服降糖藥(OAD)治療的有效性及安全性[13-18]。

LEAD 1-3研究證明了早期使用利拉魯肽包括單藥使用(LEAD-3)以及與格列美脲(LEAD-1)或二甲雙胍(LEAD-2)聯(lián)用的療效和安全性[13-15]。結(jié)果顯示，對于既往使用一種口服藥控制不佳的2型糖尿病患者，使用利拉魯肽1.2mg和1.8mg聯(lián)合二甲雙胍(LEAD-2)或格列美脲(LEAD-1)治療，患者HbA1c的下降主要發(fā)生在治療起始至治療后的8～12周，并維持至整個26周的治療期[13,14]。LEAD-3研究的受試者仍為病程較早期——即飲食、運動控制或一種口服藥控制不佳的2型糖尿病患者。治療52周時，利拉魯肽1.2mg和1.8mg組的HbA1c分別下降了0.84%和1.14%(均P<0.05)，其中先前進行飲食和運動控制血糖的亞組患者，使用利拉魯肽單藥治療HbA1c下降最多，達1.6%[15]。LEAD 1-3研究結(jié)果提示在病程的更早期開始使用利拉魯肽治療可更好地控制血糖[13-15]。

LEAD研究對利拉魯肽長期的臨床療效進行了評估，聯(lián)用二甲雙胍治療2年(LEAD-2)，患者的HbA1c、體重、血壓、血脂顯著改善[14]；LEAD-3研究中患者使用利拉魯肽單藥治療2年，血糖和體重都有顯著的持續(xù)作用[15]。

在LEAD系列研究中，使用1.2mg和1.8mg劑量利拉魯肽治療的患者HbA1c較基線時下降達1.6%[13-18]。患者HbA1c的下降在各研究中都持續(xù)到隨訪期結(jié)束且較安慰劑組有顯著性差異。同時，在各研究中利拉魯肽組患者HbA1c<7%的達標率均顯著優(yōu)于其他活性藥物對照組[13-18]。利拉魯肽同樣可以持續(xù)降低空腹血糖和餐后血糖，在LEAD 1-6研究中，利拉魯肽組患者空腹血糖下降達2.4 mmol/L[13-18]，在LEAD 1-5研究中均發(fā)現(xiàn)利拉魯肽組患者餐后血糖峰值的降低[13-17]。

此外，LEAD研究還對利拉魯肽對患者β細胞功能的作用進行了評估，采用了β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)和胰島素原∶胰島素比率指標。在LEAD-1研究中，利拉魯肽與格列美脲聯(lián)用組的HOMA-β指數(shù)較羅格列酮組顯著增加，胰島素原∶胰島素比率顯著降低(-0.07 vs-0.05，P<0.05 )[13]。在LEAD-2研究中，利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)用治療的患者HOMA-β從基線的40%～47%增加至63%～71%，顯著高于安慰劑組[14]。該系列研究提示了利拉魯肽可有效改善胰島β細胞功能。

在亞洲人群中(中國、韓國、印度)進行的一項隨機、雙盲臨床研究，共納入929例2型糖尿病患者，旨在比較在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽或格列美脲治療的有效性和安全性。以HbA1c<7.0%且沒有低血糖及體重增加為復(fù)合終點，經(jīng)過16周治療后，利拉魯肽3個劑量組(0.6mg、1.2mg和1.8mg)的達標率分別為29%、39%和41%，均顯著優(yōu)于格列美脲組的17%[19]。

GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑是基于腸促胰素治療2型糖尿病的兩類新型藥物。隨著藥物上市后臨床使用的普及以及臨床研究開展的深入，近年來對于GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑進行比較的研究不斷涌現(xiàn)，取得了一定的成果。

在全球11個國家進行的利拉魯肽與DPP-4抑制劑西格列汀的頭對頭研究，是一項多中心、隨機、開放、平行對照研究，分三階段完成：分別為主體26周、延長階段1和2組成，總歷時78周[20-22]。主體研究分為三組，分別為1.8mg利拉魯肽、1.2mg利拉魯肽一日一次皮下注射組以及100mg西格列汀一日一次口服組。利拉魯肽組的劑量調(diào)整均從0.6mg起始，隔一周后增加0.6mg劑量[20]。其后第一個階段的26周延長階段研究按照主體研究的方案繼續(xù)進行[21]。前52周試驗都是在觀察利拉魯肽和西格列汀的對比結(jié)果，而52～78周的延長期第2階段研究所觀察的是在將原使用西格列汀組的患者逐步轉(zhuǎn)換到利拉魯肽1.2mg和1.8mg，觀察換藥后治療的有效性和安全性。轉(zhuǎn)換的過程依然依照階段性增加利拉魯肽的量進行[20-22]。研究中兩個劑量的利拉魯肽組和西格列汀組患者HbA1c水平在12周內(nèi)均顯著降低[20]。在主體試驗和第一延長階段結(jié)束時，利拉魯肽1.2mg和1.8mg組的患者HbA1c分別降低了1.5%和1.3%，顯著優(yōu)于西格列汀組的0.9%(P<0.0001)。同時，以HbA1c<7.0%為目標時，利拉魯肽1.2mg和1.8mg組的患者達標率分別為50.3%和63.3%，均顯著優(yōu)于西格列汀組的24.4%(P<0.0001)；以HbA1c<6.5%為目標時，利拉魯肽1.2mg組達標率與西格列汀無統(tǒng)計學(xué)差異(24.3% vs 16.8%，P=NS)，利拉魯肽1.8mg組的達標率為40.4%，顯著優(yōu)于西格列汀組(P<0.0001)[20,21]。在延長期第2階段研究中，轉(zhuǎn)換為1.2mg和1.8mg利拉魯肽后2個組的HbA1c較換藥前均保持穩(wěn)定的下降，1.2mg組下降0.24%(P=0.006)，1.8mg組下降0.45%(P=0.0001)。從患者達標率來看，以HbA1c<7.0%為目標或以HbA1c<6.5%為目標，換藥后均有更多患者達標[22]。

2013年Diabetologia雜志發(fā)表了一項在21個國家111個中心進行的一項為期26周的開放標簽、隨機、平行分組、活性對照研究[23]，該研究共納入653例二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者(基線時HbA1c=8.2%)，按照1∶1的比例隨機分為口服策略組(西格列汀100mg，n=326)、注射策略組(利拉魯肽1.2mg，n=327)治療12周。12周后，達標(HbA1c<7.0%)患者繼續(xù)原治療方案，未達標患者(HbA1c≥7.0%)進行強化治療，口服西格列汀組進一步聯(lián)合格列美脲治療，而利拉魯肽注射組則將藥物加量至1.8mg，繼續(xù)用藥14周。結(jié)果顯示第一階段方案治療12周后，兩組未達標患者比例，注射策略組(25.0%)低于口服策略組(47.2%)?？傊委?6周后，雖然口服藥物組和注射組的整體HbA1c降低率無統(tǒng)計學(xué)差異(1.3% vs 1.4%)，但HbA1c＜7.0%及＜6.5%的患者比例利拉魯肽注射組(72.3%，38.3%)明顯高于口服藥物組(62.8%，33.8%)，且利拉魯肽注射組空腹血糖的下降幅度也比西格列汀聯(lián)合格列美脲組更為顯著(2.2mmol/L vs 1.9mmol/L)。

3.GLP-1受體激動劑的安全性

血糖達標已經(jīng)不是2型糖尿病治療的唯一目標，理想的降糖藥物除了降糖效果顯著外，還應(yīng)具有發(fā)生低血糖風險低且能夠改善體重、血壓、血脂等代謝指標等特性。在LEAD 1-5研究中，與羅格列酮、格列美脲、甘精胰島素等藥物相比，利拉魯肽不但降糖效果良好，并且還具有減少發(fā)生低血糖風險、減輕體重和降低血壓等多方面的治療效應(yīng)[13-17]。在一項對LEAD研究做的薈萃分析中[24]，以HbA1c<7.0%、收縮壓<130 mmHg以及沒有體重增加的復(fù)合終點評估達標率，結(jié)果顯示利拉魯肽1.2mg組的達標率為21%，1.8mg組的達標率為25%，顯著高于格列美脲組(7%，P<0.01)、羅格列酮組(3%，P<0.01)以及甘精胰島素組(9%，P<0.01)以及安慰劑組(5%，P<0.01)。

在對上述利拉魯肽和西格列汀的頭對頭研究[20]以及LEAD 1-6研究[13-18]的薈萃分析中，評估各種藥物治療對HbA1c<7.0%、無體重增加、無低血糖事件的復(fù)合終點的達標情況。治療26周時，利拉魯肽1.8mg與1.2mg組的達標率分別為40%和32%、格列酮組為6%、格列美脲組為8%、甘精胰島素組為15%、艾塞那肽組為25%、西格列汀組為11%、安慰劑組為8%，其中利拉魯肽1.8mg組與所有其他藥物對照組的結(jié)果有顯著性差異(P<0.01)，利拉魯肽1.2mg組與除艾塞那肽以外的其他藥物治療組的結(jié)果有顯著性差異(P<0.01)[25]。美國學(xué)者Bode等[26]對LEAD研究的合并分析結(jié)果顯示，接受利拉魯肽治療的≤65歲和>65歲組2型糖尿病患者HbA1c降幅、達標率、體重減輕效果相當，≤65歲或>65歲的患者使用利拉魯肽治療均耐受性良好，低血糖發(fā)生風險低。

一項關(guān)于意大利糖尿病門診對205名2型糖尿病患者給予利拉魯肽治療，并進行為期2年的隨訪研究，探討利拉魯肽在臨床實際應(yīng)用中的長期有效性和安全性。隨訪終點時，患者的血糖控制、體重減輕、血壓降低、腰圍改善均有持續(xù)良好獲益[27]。

GLP-1受體激動劑治療2型糖尿病的前景展望

1902年，Bayliss和Starling教授提出，小腸黏膜中含有一種能刺激胰腺外分泌的激素。1932年，La Barre教授從腸黏膜中提取出降糖激素，并將其命名為腸促胰素，提出該激素可能用于糖尿病治療。從此揭開了該類革命性藥物研發(fā)的歷程。眾多研究顯示了GLP-1受體激動劑的藥理作用使其可能作為2型糖尿病治療的新方法。但是，體內(nèi)二肽基肽酶-4(DPP-4)可將天然GLP-1迅速降解，使其半衰期僅為1～2 分鐘，很難直接用于2型糖尿病的臨床治療。最終，經(jīng)過研究人員的不斷探索，成功研發(fā)了GLP-1受體激動劑艾塞那肽以及一日一次的長效人GLP-1類似物利拉魯肽。

研究顯示GLP-1受體激動劑可以顯著降低2型糖尿病患者血糖水平。與此同時，GLP-1受體激動劑對通過胰高糖素途徑的低血糖反向調(diào)節(jié)機制的影響很小或沒有影響，因此發(fā)生低血糖的風險很小。與磺脲類藥物治療后通常會導(dǎo)致體重增加不同的是，GLP-1受體激動劑治療后實際上會導(dǎo)致體重減輕，可能與它延緩胃排空和增加飽腹感有關(guān)[28]。多項研究也顯示了GLP-1受體激動劑對糖尿病患者β細胞功能和β細胞數(shù)量的改善作用以及在使用后帶來的血管事件獲益[13-18,19,27]。GLP-1受體激動劑的綜合優(yōu)勢明顯，為2型糖尿病的治療帶來了新希望。雖然GLP-1受體激動劑較其他傳統(tǒng)降糖藥物臨床使用時間較短，但隨著其相關(guān)研究及循證證據(jù)的不斷增加，該類藥物在各國2型糖尿病治療指南中的治療地位將會得到更新。

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