利拉魯肽——早期應用，長期獲益

北京大學第一醫(yī)院內分泌科 郭曉蕙

2型糖尿病是進展性疾病，如不能早期有效控制血糖，最終將導致患者β細胞功能下降及常見并發(fā)癥發(fā)生風險增加，還可能給患者帶來體重增加、低血糖等不良反應。中國2型糖尿病防治指南建議：對新診斷和早期2型糖尿病患者采用嚴格控制血糖的策略來減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風險。DCCT、UKPDS等研究證實，在處于早期的2型糖尿病患者中采用強化血糖控制可顯著減少糖尿病微血管病變的發(fā)生風險[1]。導致2型糖尿病進展的主要原因是β細胞功能衰退，UKPDS結果顯示新診斷的2型糖尿病患者就已經喪失了約50%的β細胞功能，且β細胞的功能隨著糖尿病病程延長而不斷減退[2]。目前尚無證據(jù)證實β細胞可再生和復制，但有研究提示受損的β細胞功能仍具有逆轉和恢復的可能性，特別是在疾病的早期[3]。盡早改善和保護β細胞功能是2型糖尿病治療的關鍵。早期使用具有抗β細胞凋亡作用的藥物，如新一代的腸促胰素類藥物，具有改善β細胞功能、延緩2型糖尿病進展的潛能。

基于腸促胰素治療是近年來糖尿病領域研究的熱點，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是腸促胰素的一種，其獨特的生理效應引發(fā)了人們的廣泛關注。GLP-1經腸道細胞分泌，血糖依賴性刺激胰島β細胞分泌胰島素；促進β細胞增殖、減少凋亡，但天然GLP-1在體內易被二肽基肽酶4(DPP-4)降解而失活。人GLP-1類似物——利拉魯肽將GLP-1第34位賴氨酸替換為精氨酸，并在26位增加了一個16碳棕櫚酰脂肪酸側鏈，與天然GLP-1保持97%的同源性，既克服了天然GLP-1易被降解的缺點，又保留了天然GLP-1的多重生理作用，不僅能按需促進胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，還具有抑制胰島β細胞凋亡、延緩胃排空和可能保護心血管系統(tǒng)等作用[4]。本文將從基礎和臨床角度系統(tǒng)闡述利拉魯肽早期治療及長期持續(xù)應用的多重獲益。

利拉魯肽早期應用，有效改善胰島β細胞功能

盡早改善和保護β細胞功能是糖尿病治療的關鍵。多項基礎研究證實利拉魯肽對β細胞具有保護作用，可改善β細胞功能從而發(fā)揮降糖作用。一項對年齡為10周的雄性db/db和m/m小鼠接受利拉魯肽持續(xù)治療2周的研究中，采用激光捕捉顯微解剖和即時的RTPCR研究胰島核心區(qū)域的基因表達譜的變化。結果顯示利拉魯肽可改善db/db小鼠的代謝變量和胰島素敏感性，同時增加兩種小鼠的葡萄糖刺激胰島素分泌，減少db/db小鼠甘油三酯。該研究結果表明，利拉魯肽不僅可直接調節(jié)細胞動力學來增加β細胞數(shù)量；還可通過抑制氧化應激和內質網應激，減輕糖脂毒性，從而減少β細胞凋亡[5]。

多項臨床研究證實利拉魯肽可改善胰島β細胞的分泌功能。一項納入39例2型糖尿病患者隨機接受0.65、1.25或1.9mg/d的利拉魯肽或安慰劑治療14周的研究中，通過靜脈葡萄糖耐量試驗的平均胰島素來評定葡萄糖效應和胰島素敏感性。結果證實利拉魯肽可改善第一時相和第二時相胰島素分泌，同時改善高血糖時精氨酸刺激的胰島素分泌。1.25和1.9mg/d劑量組的利拉魯肽均可顯著增加第一時相胰島素分泌(P<0.05)[6]。LEAD系列研究中用穩(wěn)態(tài)模型評估間接評估利拉魯肽對β細胞功能的改善。LEAD-1研究納入1041例HbA1c均值8.4%的2型糖尿病患者，試驗組為不同劑量利拉魯肽(0.6、1.2、1.8mg/d)聯(lián)合格列美脲(2～4mg/d)治療，對照組為羅格列酮(4mg/d)聯(lián)合格列美脲(2～4mg/d)或格列美脲單藥治療，觀察26周。該研究結果顯示：與羅格列酮聯(lián)合格列美脲組相比，利拉魯肽(1.8mg或1.2mg)聯(lián)合格列美脲治療組的HOMA-β增加均具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)[7]。同樣，LEAD-2研究納入1091例基線HbA1c7%～11%的2型糖尿病患者，隨機分配至不同劑量利拉魯肽(0.6、1.2、1.8mg/d)聯(lián)合二甲雙胍治療組，二甲雙胍單藥治療組、二甲雙胍聯(lián)合格列美脲組(4mg/d)，給藥26周，結果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽(1.8mg或1.2mg)聯(lián)合二甲雙胍的治療組均可顯著改善患者HOMA-β指數(shù)(P<0.05)[8]。Matthews等在2010年對LEAD研究進行的薈萃分析結果顯示：利拉魯肽的應用可增加自基線的胰島HOMA-β指數(shù)；并減少自基線的胰島素原與胰島素比值(P/IR)[9]。可見，以GLP-1為基礎的降糖治療方案早期應用可有效改善2型糖尿病患者的胰島素分泌。

利拉魯肽兼顧空腹和餐后血糖，早期應用，效果更優(yōu)

嚴格的血糖控制可以有效減少糖尿病相關的微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生風險，改善預后，減輕患者負擔。一項納入13例2型糖尿病患者觀察2周的研究結果顯示，利拉魯肽組2型糖尿病患者在注射后的24小時內，血糖水平持續(xù)低于安慰劑組[10]。利拉魯肽半衰期長達13小時，每日1次皮下注射，可24小時持續(xù)發(fā)揮降糖作用[11]。與GLP-1的多重生理效應一致，利拉魯肽可有效改善患者空腹和餐后血糖，實現(xiàn)HbA1c達標。利拉魯肽具有全面的降糖作用，且其注射時間非常靈活，無需拘泥于餐前注射，同樣可顯著降低餐后血糖[12]。LEAD-1和LEAD-3研究對2型糖尿病患者早期應用利拉魯肽后血糖水平的變化進行了研究。LEAD-1研究中，納入既往口服單藥或聯(lián)合治療效果不佳的HbA1c均值8.4%的2型糖尿病患者，結果顯示，治療26周后，利拉魯肽1.2mg、1.8mg組空腹血糖(FPG)下降1.6mmol/L，羅格列酮組FPG下降0.9mmol/L，安慰劑組FPG增加0.9mmol/L；利拉魯肽1.2mg、1.8mg組餐后血糖(PPG)下降2.5～2.7mmol/L，羅格列酮組PPG下降1.8mmol/L，安慰劑組PPG下降0.4mmol/L[7]，利拉魯肽1.2mg、1.8mg組顯著改善FPG、PPG，均優(yōu)于羅格列酮組，且有統(tǒng)計學差異。利拉魯肽對空腹、餐后血糖良好的控制效果同樣在LEAD-3研究中得到證實。該研究納入746例早期2型糖尿病患者(36.5%只接受生活方式干預，63.5%使用未達最高劑量二分之一的口服藥單藥治療2個月)，隨機分組接受，每日1次的利拉魯肽1.2mg、1.8mg單藥治療或格列美脲8mg單藥治療52周，結果顯示，利拉魯肽1.2mg、1.8mg治療后空腹血糖(FPG)分別下降0.84、1.42 mmol/L，均顯著優(yōu)于格列美脲組(FPG下降0.29 mmol/L)，P<0.05，均具有統(tǒng)計學差異。利拉魯肽1.2mg、1.8mg治療后FPG分別下降1.71、2.08mmol/L，利拉魯肽1.8mg治療后餐后血糖下降顯著優(yōu)于格列美脲組(2.08 vs 1.36mmol/L，P<0.05)[13]?？梢?，2型糖尿病患者盡早使用利拉魯肽，無論單藥還是聯(lián)合治療，與基線相比，利拉魯肽均可有效降低患者的空腹和餐后血糖。

各國指南都推薦了2型糖尿病血糖控制目標(HbA1c為6.5%～7.0%)。已有證據(jù)顯示HbA1c降低到7%或以下可減少糖尿病微血管并發(fā)癥，如果在診斷糖尿病后立即良好控制血糖，可以減少遠期大血管疾病。利拉魯肽在2型糖尿病早期應用的臨床研究顯示HbA1c水平顯著下降。既往使用口服藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用利拉魯肽后HbA1c的下降均呈現(xiàn)優(yōu)于既往治療的趨勢。LEAD-1研究中，利拉魯肽(0.6、1.2、1.8mg/d)聯(lián)合格列美脲與羅格列酮4mg/d或安慰劑聯(lián)合格列美脲(2～4mg/d)治療26周后，利拉魯肽(1.2或1.8mg)聯(lián)合格列美脲組HbA1c值均下降1.1%，顯著優(yōu)于羅格列酮聯(lián)合格列美脲組(-1.1% vs-0.4%，P<0.0001)[7]；在LEAD-2研究中，利拉魯肽1.2mg和1.8mg加用二甲雙胍治療治療26周后，HbA1c值均下降1.0%，顯著優(yōu)于二甲雙胍單藥治療(-1.1% vs+0.1%，P<0.0001)[8]。另一項利拉魯肽與西格列汀頭對頭的研究中，在使用二甲雙胍的基礎上加用利拉魯肽或西格列汀，利拉魯肽1.2mg和1.8mg組治療26周后HbA1c分別下降1.2%和1.5%，西格列汀組HbA1c下降0.9%[14]。上述三項研究結果均表明，既往使用其他口服降糖藥物治療療效不佳的2型糖尿病患者，聯(lián)合利拉魯肽治療后，可顯著降低患者HbA1c，此外，上述研究還提示，利拉魯肽1.2mg和1.8mg治療組的HbA1c達標率(<7%)均顯著高于對照組：利拉魯肽1.2mg與格列美脲聯(lián)合治療組高于羅格列酮與格列美脲聯(lián)合組(35% vs 22%，P=0.0005) ，利拉魯肽1.8mg與格列美脲聯(lián)合治療組高于羅格列酮與格列美脲聯(lián)合組(42%vs 22%，P<0.0001)[7]；利拉魯肽1.2mg與二甲雙胍聯(lián)合治療組顯著高于二甲雙胍與西格列汀聯(lián)合組(44%vs 22%，P<0.0001)，利拉魯肽1.8mg與二甲雙胍聯(lián)合治療組顯著高于二甲雙胍與西格列汀聯(lián)合組(55% vs 22%，P<0.0001)[14]。可見，對于早期2型糖尿病患者盡早應用利拉魯肽，可有效降低HbA1c，并使更多患者治療后達到ADA指南建議的HbA1c<7%目標。

新近EVIDENCE研究結果提示在糖尿病早期使用利拉魯肽可為患者帶來更大臨床獲益。該項研究對納入既往使用一種、兩種或三種以上OAD或胰島素基礎上聯(lián)用或不聯(lián)用OAD治療的患者按病程及既往治療背景進行分層，分別為糖尿病病程(0～5年；6～10年；≥10年)，分析利拉魯肽治療1年后的HbA1c下降程度。研究數(shù)據(jù)顯示，與糖尿病病程＞10年的受試者相比，病程為0～5年的受試者使用利拉魯肽治療1年有更大幅度的HbA1c降低(1.22%和0.76%；P<0.001)；在不同的基礎治療中，與聯(lián)合使用≥3種OAD或胰島素(±OAD)的患者相比，聯(lián)合使用1種OAD者有更大幅度的HbA1c降低(1.4%和0.74%；P<0.001)[15]。這表明，在糖尿病病程較短并且基礎治療較少的患者中，利拉魯肽可實現(xiàn)更佳的治療效應，提示利拉魯肽在2型糖尿病患者中應盡早使用。

利拉魯肽長期使用，多重獲益

2型糖尿病患者往往還合并多重危險因素，如高血壓、脂代謝紊亂等，增加患者不良結局的風險，因此2型糖尿病患者需要強調綜合管理，各國2型糖尿病指南均建議糖尿病治療應綜合考慮血糖、血壓和血脂水平的管理，還應避免體重增加和低血糖發(fā)生。與傳統(tǒng)降糖藥相比，基于GLP-1的多重效應，早期使用以利拉魯肽為基礎的降糖治療方案，除了全面有效降糖之外，長期使用還可帶來降糖以外的多重獲益。

血糖達標已經不是2型糖尿病治療的唯一目標。利拉魯肽降血糖之外的臨床獲益包括減輕患者體重、降低收縮壓等作用。一些利拉魯肽延長期的研究結果證實了其長期應用的多重獲益。LEAD-3延長研究旨在對比利拉魯肽與格列美脲長期治療的獲益與安全性，長達2年的治療結果顯示：利拉魯肽1.2mg、1.8mg及格列美脲治療均可降低患者收縮壓水平，利拉魯肽1.2mg治療組收縮壓下降幅度與格列美脲治療組相當(2.1mmHg vs 0.7mmHg，P=0.29)，利拉魯肽1.8mg組患者收縮壓降幅顯著高于格列美脲組(3.6mmHg vs 0.7mmHg，P<0.01)；利拉魯肽1.2mg、1.8mg治療2年患者體重分別下降2.7kg和2.1kg，格列美脲組患者體重持續(xù)增加1.1kg，利拉魯肽1.2mg組和1.8mg組治療后患者體重的改善均顯著優(yōu)于格列美脲組(P值均為0.0001)[16]。LEAD-2延長研究結果與LEAD-3研究結果相似。LEAD-2主體研究完成后590例患者又繼續(xù)完成為期2年的延長研究，結果顯示：與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍相比，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2年，不僅患者的HbA1c持續(xù)改善，利拉魯肽1.8mg和1.2mg組的體重也分別降低2.9kg和3.0kg，提示利拉魯肽可長期有效減輕體重。Jendle等的分析顯示，在LEAD-2研究中利拉魯肽減輕體重的主要原因是脂肪組織減少(占全部減少量的2/3)，并主要體現(xiàn)在內臟脂肪的減少(內臟脂肪的減少比例約是皮下脂肪的2倍)[17]，內臟脂肪與高血壓、血脂異常和2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展相關，脂肪組織減少也可能與收縮壓及血脂水平降低相關。另一項與西格列汀頭對頭對照研究的延長期結果顯示，利拉魯肽治療的患者在用藥1.5年后，利拉魯肽不僅可持續(xù)有效改善患者血糖水平，且患者體重減輕，血壓和血脂等改善均獲得持續(xù)良好改善，患者輕度低血糖發(fā)生極少[18]。上述研究表明，利拉魯肽除更能有效地控制血糖之外，還具有減輕體重、降低血壓、低血糖風險小等多重益處，對2型糖尿病患者長期的血糖控制和管理非常重要。

同樣，在臨床實踐中利拉魯肽也表現(xiàn)出長期有效性和安全性。一項意大利糖尿病門診對205名2型糖尿病患者給予利拉魯肽治療，并進行為期2年的臨床隨訪中，納入的糖尿病患者病程≤5年者占21%，病程>15年者占32%；基線體質指數(shù)≤30kg/m2者占38%，給藥方案中利拉魯肽作為添加治療為39%，作為替換治療為61%；其中與胰島素聯(lián)用者為20%。經歷為期2年的隨訪觀察，結果顯示：利拉魯肽治療可使更多患者HbA1c達標。利拉魯肽在臨床實際應用中同樣對患者的血糖控制、體重減輕、血壓和腰圍等指標改善均獲得持續(xù)良好療效[19]。

總結

2型糖尿病是進展性疾病，患者的胰島β細胞數(shù)量和功能呈進行性下降。很多糖尿病患者由于存在低血糖、體重增加等種種顧慮而不愿起始或難以維持降糖治療，加之β細胞功能進行性的減退，使得血糖水平持續(xù)升高，增加糖尿病并發(fā)癥和血壓、血脂紊亂的風險?；贕LP-1受體激動劑類藥物明確的降糖療效，以及對體重和低血糖的獨特安全性，ADA及EASD共識建議，GLP-1受體激動劑可作為2型糖尿病患者的治療選擇，尤其是在初始治療失敗及重點考慮體重減輕或低血糖的風險下。人GLP-1類似物利拉魯肽可改善β細胞功能、減少β細胞凋亡，無論單藥或聯(lián)合其他降糖藥物治療，均能有效改善2型糖尿病患者血糖水平，降低低血糖的發(fā)生風險，還可有效控制體重增加和收縮壓升高。多項臨床研究證實，2型糖尿病患者盡早應用利拉魯肽可有效降低患者血糖，提高降糖達標率，且安全性良好，可使患者盡早獲益，長期使用，更有多重獲益。利拉魯肽良好的降糖作用在臨床實踐中也得到了充分的驗證，將為更多2型糖尿病患者帶來新的希望。

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