良性前列腺增生癥的藥物治療進展

李賀洋(綜述)，孟凡學(審校)

(1.濱州醫(yī)學院，山東 煙臺 264003； 2.煙臺海港醫(yī)院泌尿外科，山東 煙臺 264000)

隨著全球人口老齡化的加劇和人均壽命的增長，良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia，BPH)已成為中老年男性常見病和多發(fā)病。BPH一般發(fā)生于40歲以后，60歲時發(fā)生率高于50%，到85歲以后上升至90%[1]，主要表現(xiàn)為組織學上的前列腺間質(zhì)及腺體成分的增生、解剖學上的前列腺增大、下尿路癥狀為主的臨床癥狀及尿動力學上的膀胱出口梗阻，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。面前BPH診治已趨于規(guī)范化及正規(guī)化，主要治療手段包括觀察等待、藥物治療、手術治療以及微創(chuàng)治療[2]。近年來藥物治療取得較大進展，越來越被人們所接收，成為臨床一線治療手段?，F(xiàn)將國內(nèi)外有關文獻綜述如下。

1 BPH的藥物治療現(xiàn)狀及療效評估

1.1單獨用藥 目前BPH治療藥物主要有：5-α還原酶抑制劑、α腎上腺素能受體(α-adrenrgic receptor，α-AR)阻滯劑及植物制劑，它們可單獨用藥，也可聯(lián)合用藥。在選擇藥物治療時一定要明確其適應證，第五屆BPH咨詢委員會建議，在接受某種藥物治療之前必須對患者進行全面評估，告知該藥的優(yōu)劣，并定期隨訪以了解藥物療效及有無不良反應等[3]。

1.1.15-α還原酶抑制劑 此類藥物的作用機制是通過抑制睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)變所必需的5-α還原酶，進而降低前列腺內(nèi)雙氫睪酮水平，縮小前列腺體積，緩解BPH靜力因素而改善臨床癥狀。代表藥物有非那雄胺和度他雄胺。

非那雄胺是2型5-α還原酶抑制劑，是目前應用最為廣泛的雄激素抑制劑。Gormley等[4]首次報道安慰劑與1 mg非那雄胺、5 mg非那雄胺治療BPH的療效，按治療1年國際前列腺癥狀評分(international prostate symptom score，IPSS)改善程度分別是-2%、9%、21%；最大尿流率分別改變8%、23%、22%；前列腺體積改變分別是-3%、18%、19%；治療相關的性欲下降、射精異常、勃起障礙的發(fā)生率在1 mg和5 mg非那雄胺治療組分別是6.0%、4.4%、5.0%和4.7%、4.4%、3.4%。McConnell等[5]在為期4年的非那雄胺長期安全性和有效性試驗證實5 mg非那雄胺治療后IPSS減小2.0分，最大尿流率上升1.7 mL/s，前列腺體積減小32%，急性尿潴留發(fā)生率降低57%，BPH相關的手術風險率降低55%；特別在前列腺體積>55 cm3，急性尿潴留發(fā)生率和BPH相關手術風險可降低70%，更為重要的是非那雄胺不影響前列腺癌的檢出率。Roehrborn等[6]在非那雄胺長期安全性和有效性試驗基礎上進行2年開放擴展研究，進一步評價非那雄胺的療效，系統(tǒng)闡述了非那雄胺能明顯改善BPH患者主客觀癥狀，降低急性尿潴留發(fā)生率和BPH相關手術風險率。

度他雄胺是雙重5-α還原酶抑制劑，能同時抑制1型和2型5-α還原酶，降低雙氫睪酮效果更佳。Roehrborn等[7]證實，0.5 mg度他雄胺治療1年后雙氫睪酮水平降低90.2%，IPSS改善21.4%，最大尿流率上升2.2 mL/s，前列腺體積減小25.7%，前列腺特異抗原下降52.4%，急性尿潴留發(fā)生率減少57%，BPH相關手術風險降低48%；在不良反應方面，與非那雄胺組相似，包括性欲喪失和勃起功能障礙。Nickel等[8]對度他雄胺和非那雄胺進行了對比性研究，結(jié)果表明治療1年后前列腺體積分別減小26.3%和26.7%，最大尿流率分別提高2.0 mL/s和1.7 mL/s，IPSS減小5.8分和5.5分，前列腺特異抗原下降49.5%和47.7%，表明度他雄胺在改善主觀癥狀指標上優(yōu)于非那雄胺。

1.1.2α-AR阻滯劑 此類藥物的作用機制是通過阻滯分布在前列腺和膀胱頸部平滑肌表面的腎上腺素能受體，進而松弛平滑肌，緩解BPH動力學因素而改善臨床癥狀。包括第一代非選擇性α-AR阻滯劑酚芐明，第二代選擇性α1-AR阻滯劑特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑嗪及第三代高選擇性α1-AR阻滯劑坦索羅辛。非選擇性α-AR阻滯劑由于其不良反應較多，臨床上已基本不用。目前應用最多的是選擇性和高選擇性α1-AR阻滯劑，代表藥物有特拉唑嗪和坦索羅辛。

特拉唑嗪是選擇性α1-AR阻滯劑，能迅速改善患者主觀癥狀，是治療BPH的理想藥物。Lepor等[9]對285例BPH患者接受安慰劑和特拉唑嗪2 mg、5 mg、10 mg的療效進行研究，結(jié)果表明全部IPSS改善>30%者在安慰劑組、2 mg、5 mg、10 mg特拉唑嗪治療組的比例分別為40%、51%、57%、69%；全部最大尿流率改善>30%者在各組分別為26%、40%、35%、52%，這一比例在10 mg特拉唑嗪治療組顯著高于安慰劑組；在不良反應方面，四個治療組不良反應都比較小，而且是可恢復的，包括無力、流感樣癥狀、頭暈、體位性低血壓甚至昏倒等，但較安慰劑組沒有統(tǒng)計學意義。在其中期研究結(jié)果證實，特拉唑嗪治療3～42個月后最大尿流率提高2.3～4.0 mL/s，IPSS改善4.0～5.4分[10]。Roehrborn等[11]在美國15家大學醫(yī)療中心和141個社區(qū)開展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究中，2084例臨床BPH患者接受2～10 mg特拉唑嗪治療，IPSS改善38%，生活質(zhì)量評分改善達33%，表明特拉唑嗪在社區(qū)同樣安全有效。

坦索羅辛是α1A受體的特異性阻滯劑，對α受體亞型α1A、α1B、α1D受體的親和力分別是38、1、7 mol，因此療效更佳，不良反應更少，是目前治療BPH最有潛力的藥物。一項涉及13個隨機對照實驗、總計3418例患者的臨床研究表明：坦索羅辛能使IPSS改善20%～48%，最大尿流率提高1.2～4.0 mL/s，并且0.4 mg與0.8 mg在效果上無顯著差別[12]。

1.1.3植物制劑 此類藥物為植物中固醇類活性成分及花粉提取物，作用機制尚不明確，種類較多。因療效確切，無不良反應，在歐美等國家廣泛用于治療輕中度BPH患者。Dedhia等[13]對鋸棕櫚、非洲星草、黑麥花粉、非洲李樹等進行系統(tǒng)療效評價，認為植物類藥物治療BPH尚缺乏有效的證據(jù)，有待于長期觀察及循證醫(yī)學的研究。代表藥物有太得恩和舍尼通。

舍尼通是瑞典純種裸麥花粉提取物，主要活性成分脂溶性EA10(脂溶性植物生長素)具有抗炎抗雄激素作用，水溶性P5(阿魏γ-丁二胺)能特異性阻斷雙氫睪酮與前列腺雄激素受體結(jié)合，抑制前列腺細胞生長和松弛尿道平滑肌。朱威等[14]研究發(fā)現(xiàn)，舍尼通能使BPH患者主觀癥狀改善69%～76%，客觀指標改善75%～85%。太得恩是非洲臀果木提取物，通過抑制堿性成纖維細胞生長因子所介導的成纖維細胞和基質(zhì)細胞增生，改善BPH患者膀胱出口梗阻引起的膀胱功能障礙。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，太得恩能使最大尿流率增加23%，夜尿癥減少19%，殘余尿減少24%，對BPH患者主客觀癥狀都有改善[15]。

1.2聯(lián)合用藥 目前，BPH的發(fā)病機制尚不明確，任何一種藥物都不能根治?；讦?AR阻滯劑可以迅速緩解下尿路癥狀，5-α還原酶抑制劑可以有效縮小前列腺體積，兩者聯(lián)合應用理論上優(yōu)于單一用藥，因此聯(lián)合用藥療效的研究越來越被人們關注。退伍軍人協(xié)作組研究是第一個多中心研究聯(lián)合用藥的臨床試驗。1229例美國退伍軍人BPH患者分別接受安慰劑、非那雄胺、特拉唑嗪及聯(lián)合用藥治療1年，聯(lián)合治療組在IPSS、前列腺體積和最大尿流率(-6.2分、+7.2 mL、+3.2 mL/s)較特拉唑嗪組(-6.5分、+0.5 mL、+2.7 mL/s)除前列腺體積外都無統(tǒng)計學意義；但較非那雄胺組(-3.2分、+6.1 mL、+1.6 mL/s)，除前列腺體積外差異都有統(tǒng)計學意義[16]。在另一項名為歐洲前瞻性多沙唑嗪及聯(lián)合治療中，1059例BPH患者接受為期1年的治療后，聯(lián)合組IPSS和最大尿流率(-8.5分、3.8 ml/s)較多沙唑嗪組(-8.3分、3.6 mL/s)差異無統(tǒng)計學意義，較非那雄胺組(-6.6、1.8)差異有統(tǒng)計學意義[17]。這兩項早期聯(lián)合用藥療效研究都表明，聯(lián)合治療并不比單用α-AR阻滯劑療效好。

一項由美國國立衛(wèi)生研究院資助、涉及美國18個醫(yī)學中心3047例患者的前列腺癥狀藥物治療的研究，治療4.5年，結(jié)果：安慰劑組、多沙唑嗪組、非那雄胺組和聯(lián)合治療組IPSS分別下降4.0分、6.0分、5.0分、7.0分，最大尿流率分別增加1.4、2.5、2.2、3.7 mL/s；急性尿潴留發(fā)生率在非那雄胺組和聯(lián)合治療組分別是64%，67%，BPH相關的手術風險率分別是69%，79%；多沙唑嗪組、非那雄胺組和聯(lián)合治療組發(fā)生BPH進展的風險較安慰劑組減少39%，34%，67%；在不良反應方面與單一治療組相似，主要為5-α還原酶抑制劑相關的性功能障礙和α受體阻滯劑相關的心血管反應[18]。此項研究明確證實了多沙唑嗪和非那雄胺的聯(lián)合治療較單一治療能更有效地改善癥狀，延緩疾病進展。目前認為此項研究為期最長、規(guī)模最大、病例數(shù)最多，其研究結(jié)果更為可靠，因此美國美國泌尿外科學會年會會議認為聯(lián)合用藥可增加前列腺細胞的凋亡，主張聯(lián)合用藥，特別適用于BPH癥狀重、前列腺體積>40 mL的患者[19]。

2 BPH的藥物治療前景和展望

藥物治療為BPH提供了更多的治療手段，越來越顯示出巨大潛力，但由于藥物本身的不良反應及藥物療效有限，對于重度患者仍不能代替手術治療，這要求研發(fā)更好的新型藥物。隨著對α-AR亞型深入了解，發(fā)現(xiàn)高選擇性α1-AR阻滯劑西洛羅辛對尿道的選擇性是哌唑嗪和坦索羅辛12和7.5倍，最大限度地避免了不良反應的發(fā)生[20]。阿夫唑嗪緩釋劑型是通過對原有藥物劑型改進，不僅增加了藥物療效，最重要的是它能最大程度減小不良反應的發(fā)生。目前，國外已有抗前列腺增生復方制劑如Duodart用于治療中重度BPH。一項涉及4844例受試者的CombAT試驗表明，Duodart能使BPH相關并發(fā)癥降低66%，比單用度他雄胺降低20%[21]。此外，不少學者致力于研究改變BPH動力性和靜力性梗阻的新策略，如內(nèi)皮素受體、氧化亞氮介質(zhì)以及針對臨床前列腺增生未認知因素的研究[22]。這將為未來藥物研發(fā)提供更好的發(fā)展方向和理論依據(jù)。

3 結(jié) 語

藥物治療BPH的安全性及有效性已得到證實，成為輕中度BPH患者的首選治療方法，對于中重度患者，也能取得較好療效，為BPH患者提供了更多治療選擇方式；但對于重度增生、下尿路癥狀明顯、有明顯手術適應證的患者，應及早手術?？偟膩碚f，藥物治療是安全有效的，相信隨著人們對BPH的深入認識及對治療觀念的轉(zhuǎn)變和制藥工程技術的發(fā)展，藥物治療越來越扮演著重要的角色，藥物治療有可能替代外科干涉治療輕中度癥狀患者。

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