Hyper-CVAD/MA化療方案臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

李四強(qiáng)，侯忠赤(綜述)，宮 超(審校)

(中國人民解放軍第二五二中心醫(yī)院血液科，河北 保定 071000)

Hyper-CVAD/MA化療方案最早于1979年設(shè)計并應(yīng)用于臨床，最初為治療伯基特(Burkitt)淋巴瘤/急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia-L3，ALL-L3)而設(shè)計[1]，但隨著對淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的不斷深入研究，其治療方法也在發(fā)生著改變，并且變得越來越多樣化，治療顯得更加個體化，于是血液病臨床人員嘗試用Hyper-CVAD/MA方案治療除Burkitt淋巴瘤/ALL-L3以外的其他淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，經(jīng)不斷的臨床實踐，已經(jīng)廣泛用于臨床。

1 Hyper-CVAD/MA方案概述

1.1Hyper-CVAD/MA方案設(shè)計原理 20世紀(jì)70年代,Burkitt淋巴瘤/ALL-L3嚴(yán)重威脅著人類健康，研究表明該腫瘤細(xì)胞增殖周期約為25 h[1]，由此推算所有腫瘤細(xì)胞可能在48～72 h內(nèi)完成一次增殖周期，而環(huán)磷酰胺半衰期為2～8 h，肝功能異常時可延長至12 h，如果把藥物總量分割多次給藥，每12小時1次，共6次，足以覆蓋處于不同增殖周期的腫瘤細(xì)胞，從而在最大程度上殺滅腫瘤細(xì)胞。

1.2Hyper-CVAD/MA方案組成 該方案最早于1979年由Murphy等[1]設(shè)計。在不斷的臨床改進(jìn)后，該方案于1992年形成為今天大家廣為采用的方案Hyper-CVAD/MA(High-dose fractionated cyclophosphamide and coordinated high-dose methotrexate and cytarabine)[2-3]。該方案每周期由Hyper-CVAD及MA方案兩部分構(gòu)成，其中A療程為Hyper-CVAD，B療程為MA。A療程：環(huán)磷酰胺300 mg/m2，靜脈注射，每12小時1次，d1～d3；長春新堿1.4 mg/m2，靜脈注射，d4、d11；吡柔比星50 mg/m2，靜脈滴注，d4；地塞米松40 mg，靜脈滴注，d1～d4、d11～d14。B療程:甲氨蝶呤1.0 g/m2，持續(xù)24 h靜脈滴注，d1,阿糖胞苷3.0 g/m2,靜脈滴注,每12小時1次,d2～d3,甲氨蝶呤結(jié)束后12 h開始應(yīng)用亞葉酸鈣解救,首劑輸注亞葉酸鈣50 mg，繼以15 mg，肌內(nèi)注射，每6小時1次，共6～8次。中樞預(yù)防性治療每療程2次，甲氨蝶呤12 mg，鞘內(nèi)注射，d2，阿糖胞苷100 mg,鞘內(nèi)注射，d8，根據(jù)預(yù)后危險指數(shù)決定鞘注次數(shù)，高危者16次，中危者8次，低危者4次，共8個療程；根據(jù)特殊病情考慮維持治療兩年，采用POMP(由6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、醋酸潑尼松等組成)方案維持治療。

Thomas等[4]對上述方案進(jìn)行改良，即“Modified Hyper-CVAD/MA”方案，在第1療程與第2療程之間加一個療程，總療程為9次，該療程方案為脂質(zhì)體柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷，脂質(zhì)體柔紅霉素150 mg/m2，靜脈注射(12 h以上)，d1～d2，阿糖胞苷1.5 g/m2，靜脈滴注，d1～d2，潑尼松200 mg,口服，d1～d5，同時強(qiáng)化治療，于兩年的維持治療開始后第6、7個月進(jìn)行A、B兩療程化療，于第18、19個月再進(jìn)行A、B兩療程化療。

2 Hyper-CVAD/MA方案的臨床應(yīng)用

2.1治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的整體療效 Murphy等[1]早期用該方案治療初發(fā)惡性腫瘤29例，患者年齡2.3～18.6歲，其中Burkitt淋巴瘤21例，ALL-L3 8例,淋巴瘤Ⅲ期17例，Ⅳ期4例，完全緩解率為92%，Ⅲ期患者兩年無病生存率為84%，Ⅳ期Burkitt淋巴瘤及B-ALL兩年無病生存率為17%。Thomas等[5]用Hyper-CVAD/MA方案治療26例成人Burkitt淋巴瘤/ALL-L3患者，年齡17～79歲，中位年齡58歲，完全緩解率為81%，治療相關(guān)病死率為19%，其中年齡>60歲者占80%，3年持續(xù)緩解率為61%，預(yù)后指數(shù)良好者3年存活率為89%，預(yù)后中等者47%，預(yù)后差者0%。Kantarjian等[6]治療ALL 204例，完全緩解率為91%，治療相關(guān)病死率為12%，5年存活率為39%，5年持續(xù)緩解率為38%。Morris等[7]報道，該方案治療63例成人ALL，完全緩解率為86%，治療相關(guān)病死率為8%，5年總體生存率為48%，5年無疾病生存率為42%。Alduaij等[8]用Hyper-CVAD/MA方案治療2例T-ALL，其中1例行異基因骨髓移植，完全緩解期達(dá)18個月，另1例未行移植持續(xù)緩解12個月。文獻(xiàn)報道Hyper-CVAD/MA治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤56例[9],其中ALL 41例,B-ALL占82.93%，T-ALL占17.07%,Ph(+)ALL占14.63%，復(fù)發(fā)/難治ALL占43.90%，淋巴瘤15例，淋巴母細(xì)胞淋巴瘤占46.67%，Burkitt淋巴瘤占53.33%，復(fù)發(fā)難治淋巴瘤占40%,31例初治患者完全緩解率為93.55%，誘導(dǎo)緩解期間未死亡發(fā)生，3年持續(xù)緩解率為46.8%，24例復(fù)發(fā)難治患者完全緩解率為58.33%，3年持續(xù)緩解率為28%，Burkitt淋巴瘤完全緩解率為75.0%，淋巴瘤2年存活率為84%。王華等[10]治療復(fù)發(fā)/難治急性淋巴細(xì)胞21例，完全緩解率曾達(dá)到76.2%，而王偉等[11]治療復(fù)發(fā)/難治非霍奇金淋巴瘤24例，總有效率為75%，完全緩解率為45%，1年無進(jìn)展生存率為50.11%,1年總生存率為79.8%。

2.2聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑的臨床應(yīng)用 第一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼明顯提高了Ph(+)淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床療效，由于BCR/ABL融合基因突變或過度增殖，導(dǎo)致耐藥，實驗證實伊馬替尼聯(lián)合蒽環(huán)類藥物、長春新堿、阿糖胞苷有協(xié)同抗腫瘤作用[12]，Hyper-CVAD/MA聯(lián)合伊馬替尼的報道較多,Thomas等[13]于2001～2003年美國一腫瘤協(xié)作組治療Ph(+)成人ALL 20例，其中初治11例,復(fù)發(fā)/難治4例，另外5例用其他方案治療，結(jié)果15例均完全緩解，而且分子生物學(xué)完全緩解率達(dá)60%，2年無病生存率為85%，另外，用VAD(V表示長春新堿；A表示阿霉素；D表示地塞米松)方案治療 31例Ph(+)ALL，Hyper-CVAD/MA方案單獨(dú)或聯(lián)合伊馬替尼治療Ph(+) ALL 55例，兩組全緩解率分別為52%和66%。隨著第二代酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼的問世，為伊馬替尼耐藥患者提供了新的治療方法。Hyper-CVAD/MA聯(lián)合達(dá)沙替尼治療35例初治Ph(+)ALL[14]，于第1療程后完全緩解率為94%，其中死亡2例，中位觀察14個月，總生存率為74%，無病生存率為69%。

2.3聯(lián)合利妥昔單抗的臨床應(yīng)用 Hyper-CVAD/MA聯(lián)合利妥昔單抗成為治療CD20+淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化模式。Thomas等[15]報道了B-ALL及Burkit淋巴瘤初治患者31例，利妥昔單抗375 mg/m2,于A療程的第1天、第11天，于B療程的第1天、第8天，完全緩解率為86%，3年總體生存率為89%，無事件生存率為80%，無疾病生存率為88%，其中9例老年患者均達(dá)到完全緩解，而1例于緩解期因感染而死亡，3年存活率為89%，提示該方案同樣適用于老年患者。Deborah 等[16]報道治療CD20+前B-ALL及B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，3年完全緩解率由26%提高到65%，3年無病生存率由47%提高到70%。套細(xì)胞淋巴瘤對于常規(guī)化療效果差，Hyper-CVAD聯(lián)合利妥昔單抗治療套細(xì)胞淋巴瘤的臨床報道較多，Romaguera等[17]治療97例侵襲性套細(xì)胞淋巴瘤，完全緩解率為87%，3年無事件存活率為64%，年齡<60歲的患者占73%，而Majlis等[18]用其他常規(guī)方案治療一組侵襲性套細(xì)胞淋巴瘤患者，完全緩解率僅20%,3年無進(jìn)展生存率僅26%，3年無事件生存率為55%。

2.4聯(lián)合替伊莫單抗、吉妥單抗的臨床應(yīng)用 西班牙多中心研究組報道用Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合利妥昔單抗治療套細(xì)胞淋巴瘤，化療結(jié)束后再用替伊莫單抗鞏固治療12周，無疾病進(jìn)展生存率為75%[19]。在ALL患者白細(xì)胞表面分化抗原CD33陽性率達(dá)到33%,有報道用Hyper-CVAD/MA聯(lián)合抗CD33單抗吉妥單抗治療復(fù)發(fā)難治前B-ALL 2例[20]，其中用1例經(jīng)治療達(dá)到完全緩解，另外1例再復(fù)發(fā)后先用原方案誘導(dǎo)化療第二次達(dá)到完全緩解，即行異基因骨髓移植，移植后第二次復(fù)發(fā)，隨后選擇Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合吉妥單抗治療，獲得了第三次完全緩解。

2.5聯(lián)合其他藥物的臨床應(yīng)用 研究表明雷帕酶素與甲氨蝶呤對ALL有協(xié)同抗腫瘤作用[21]，Hyper-CVAD/MA聯(lián)合雷帕霉素治療ALL 7例，復(fù)發(fā)/難治ALL 3例，初治4例，其中T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤1例，T-ALL 1例,套細(xì)胞淋巴瘤1例，Burkit淋巴瘤1例，均達(dá)到完全緩解，2例行異基因骨髓移植，2例維持化療。漿細(xì)胞白血病臨床報道較少，惡性度高，中位生存期短，Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合反應(yīng)停治療患者2例，均達(dá)到完全緩解，1例行自體干細(xì)胞移植，另1例行異基因骨髓移植[22]。

2.6聯(lián)合造血干細(xì)胞移植的臨床應(yīng)用 Hyper-CVAD/MA方案治療惡性淋巴系統(tǒng)腫瘤，對于成熟B-ALL達(dá)到完全緩解后，完成8個療程的治療后觀察，對于Ph(+)的ALL患者，建議做異基因造血干細(xì)胞移植[2]。該方案的臨床應(yīng)用明顯提高了患者臨床緩解率，延長了緩解期，為干細(xì)胞移植爭取了時機(jī)，Khouri等[23]報道Hyper-CVAD/MA方案治療45例侵襲性套細(xì)胞淋巴瘤，其中初發(fā)25例，Ann Arbor分期Ⅳ期43例，骨髓浸潤42例，總體有效率為93.5%，部分緩解率為55.5%，完全緩解率為38%，26例行自體干細(xì)胞移植，8例行異基因干細(xì)胞移植，均達(dá)到完全緩解，總體3年無事件存活率為42%，3年總體存活率為56%。Till等[24]用Hyper-CVAD單獨(dú)或聯(lián)合利妥昔單抗與CHOP單獨(dú)或聯(lián)合利妥昔單抗方案治療套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行對比研究，在達(dá)到第一次完全緩解或部分緩解后行自體干細(xì)胞移植治療，結(jié)果提示前者緩解組3年總生存率及無病生存率均高于后者緩解組。

3 Hyper-CVAD/MA方案常見不良反應(yīng)及預(yù)防

Hyper-CVAD/MA方案臨床最常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少不同程度的減少，臨床可能出現(xiàn)感染、出血及貧血等相關(guān)表現(xiàn)。當(dāng)然，該方案還有一些較為少見的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，如Gill等[25]報道了125例經(jīng)Hyper-CVAD方案治療的患者，中位療程為6個療程，其中4例患者分別于治療后4、21、31及47個月轉(zhuǎn)化為骨髓增生異常綜合征或急性髓細(xì)胞白血病。非血液學(xué)不良反應(yīng)有肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎及溶瘤綜合征，其他還有皮質(zhì)醇引起的神經(jīng)毒性、黏膜炎、皮疹、皮膚脫屑、彌漫性血管內(nèi)凝血、腸梗阻、腹瀉等[2,12]。對于中性粒細(xì)胞減少的預(yù)防，使用粒細(xì)胞集落刺激因子治療，可以縮短骨髓抑制期，同時可入住層流病房隔離保護(hù)，對于出現(xiàn)血小板減少及貧血的患者成分輸血支持治療。對于年齡>60歲或肝腎臟功能異常的患者，可以適當(dāng)降低藥物劑量，預(yù)防性治療，另外應(yīng)用該方案化療時要根據(jù)腫瘤負(fù)荷，應(yīng)充分水化、堿化尿液，預(yù)防發(fā)生溶瘤綜合征。

4 結(jié) 語

自20世紀(jì)70年代末Hyper-CVAD/MA方案成功應(yīng)用于臨床以來，該方案在不斷地進(jìn)行調(diào)整。目前廣泛用于治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，成為一線治療方案，也是難治/復(fù)發(fā)患者的挽救性治療首選方案之一，同時聯(lián)合分子靶向藥物及干細(xì)胞移植等治療，大大地拓展了該方案的應(yīng)用，進(jìn)一步提高了臨床療效。今后隨著臨床的不斷探索，該方案將進(jìn)一步得到臨床合理應(yīng)用。

[1] Murphy SB,Bowman WP,Abromowitch M,etal.Results of treatment of advanced-stage Burkitt′s lymphoma and B cell(SIg+) acute lymphoblastic leukemia with high-dose fractionated cyclophosphamide and coordinated high-dose methotrexate and cytarabine[J].J Clin Oncol,1986,4(12):1732-1739.

[2] Thomas DA,Cortes J,O′Brien S，etal.Hyper-CVAD program in Burkitt′s type adult acute lymphoblastic leukemia[J].J Clin Oncol,1999,17(18):2461-2470.

[3] Kantarajian H,O′Brien S,Beran M,etal.Modied Burkitt regimen for adult acute lymphocytic leukemia(ALL)[J].Blood,1993,82(Suppl 1):329a.

[4] Thomas DA,O′Brien S,Faderl S，etal.Chemoimmunotherapy With a Modied Hyper-CVAD and Rituximab Regimen Improves Outcome in De Novo Philadelphia Chromosome-Negative Precursor B-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia[J].J Clin Onco,2010,28(24):3880-3889.

[5] Thomas DA,Cortes J,O′Brien S,etal.Hyper-CVAD Program in Burkitt′s-Type Adult Acute Lymphoblastic Leukemia[J].J Clin Oncol,1999,17(8):2461-2470.

[6] Kantarjian HM,O′Brien S,Smith TL,etal.Results of treatment with hyper-CVAD,a doseintensive regimen,in adult acute lymphocytic leukemia[J].J Clin Oncol,2000,18(3):547-561.

[7] Morris K,Weston H,Mollee P,etal.Outcome of treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with hyperfractionated cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,dexamethasone/methotrexate,cytarabine:results from an Australian population[J].Leuk Lymphoma，2011,52(1)：85-91.

[8] Alduaij A,Butera JN,Treaba D,etal.Complete remission in two cases of adult T-cell leukemia/lymphoma treated with hyper-CVAD:a case report and review of the literature[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2010,10(6):480-483.

[9] Niu T,Liu T,Xiang B,etal.Outcome with Hyper-CVAD/MTX-Ara-C,a dose-Intensive regimen,in Acute lymphocytic leukemia and highly aggressive lymphoma in China[J].Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),2007,110:4328.

[10] 王華，吳巨峰，姚紅霞，等.Hyper-CVAD方案治療成人復(fù)發(fā)難治急性淋巴細(xì)胞白血病的療效分析[J].廣東醫(yī)學(xué),2011,32(6):793-794.

[11] 王偉,周學(xué)義,薛玉寶，等.Hyper-CVAD/MA方案治療復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤臨床分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010,18(11):2225-2227.

[12] Avramis IA,Laug WE,Sausville EA,etal.Determination of drug synergism between the tyrosine kinase inhibitors NSC 680410(adaphostin) and/or STI571(imatinib mesylate,Gleevec)with cytotoxic drugs against human leukemia cell lines[J].Cancer Chemother Pharmacol,2003,52(4):307-318.

[13] Thomas DA,FaderlS,Cortes J,etal.Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate[J].Blood,2004,103(12):4396-4407.

[14] Ravandi F,O′Brien S,Thomas D,etal.First report of phase 2 study of dasatinib with hyper-CVAD for the frontline treatment of patients with Philadelphia chromosome-positive Ph(+) acute lymphoblastic leukemia[J].Blood,2010,116(12):2070-2077.

[15] Thomas DA,Faderl S,O′Brien S,etal.Chemoimmunotherapy with Hyper-CVAD plus Rituximab for the Treatment of Adult Burkitt and Burkitt-Type Lymphoma or Acute Lymphoblastic Leukemia[J].Cancer,2000,106(7)：1569-1580.

[16] Deborah AT,Michael R,Susan O,etal.Outcome for Adolescents and Young Adults(AYA) with the Hyper-CVAD(with or without Rituximab) Regimens for De Novo Acute Lymphoblastic Leukemia(ALL) or Lymphoblastic Lymphoma[J].Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),2009,114:3084.

[17] Romaguera JE,Fayad L,Rodriguez MA,etal.High Rate of Durable Remissions After Treatment of Newly Diagnosed Aggressive Mantle-Cell Lymphoma With Rituximab Plus Hyper-CVAD Alternating With Rituximab Plus High-Dose Methotrexate and Cytarabine[J].2005,23(28):7013-7023.

[18] Majlis A,Pugh W,Rodriguez MA,etal.Mantle cell lymphoma:Correlation of clinical outcome and biologic features with three histologic variants[J].J Clin Oncol,1997,15(4):1664-1671.

[19] Reyes A,Ana GN,Carlos G,etal.Feasability and Toxicity After Induction Treatment with Rituximab-HCVAD and Metotrexate/Citarabine,Followed by Consolidation with Y-90 Ibritumomab Tiuxetan(Phase Ⅱ GELTAMO-LCM 04-02 study)[J].Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),2009,114:1703.

[20] Olga S,Leif S,and Per B.Gemtuzumab Ozogamicin Combined with Hyper-CVAD in Relapsed Refractory CD33-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia[J].Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),2005,106:4572.

[21] Emma CS,Alexander P,Selina M,etal.A Feasibility Study of Rapamycin with Hyper-CVAD Chemotherapy in Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia(ALL) and Other Aggressive Lymphoid Malignancies and Evaluation of mTOR Signaling Using Phosphoflow[J].Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),2011,118:4245.

[22] Vidhya M,Anne M,Susan W,etal.Rapid and Excellent Response to Hyper CVAD,Particularly with Thalidomide,in Plasma Cell Leukaemia and Long Term Remissions Following Allogeneic Stem Cell Transplantation[J].Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),2009,114:4963.

[23] Khouri IF,Romaguera J,Kantarjian H,etal.Hyper-CVAD and High-Dose Methotrexate/Cytarabine Followed by Stem-Cell Transplantation:An Active Regimen for Aggressive Mantle-Cell Lymphoma[J].J Clin Oncol,1998,16(12):3803-3809.

[24] Till BG,Gooley TA,Crawford N,etal.Effect of remission status and induction chemotherapy regimen on outcome of autologous stem cell transplantation for mantle cell lymphoma[J].Leuk Lymphoma,2008,49(6):1062-1073.

[25] Gill S,Lane SW,Crawford J，etal.Prolonged haemato-logical toxicity from the hyper-CVAD regimen:manifestations，frequency，and natural history in a cohort of 125 consecutive patients[J].Ann Hematol，2008，87(9):727-734.