危重病患者液體治療的進(jìn)展

楊萬杰(綜述)，秦英智(審校)

(天津市第五中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津 300450)

液體治療是危重病患者治療的重要手段之一，危重病患者由于其病理生理等方面的特殊變化決定了其液體治療的復(fù)雜性和特殊性。目前，危重病患者液體治療的很多問題還存在爭議，該文就近年國內(nèi)外對(duì)危重病患者液體治療中的液體治療量、治療種類、治療目標(biāo)等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 液體治療的量

液體治療量的爭論，即“干濕之爭”。1959年，Moore[1]提出創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)理論，認(rèn)為創(chuàng)傷后的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致水、鈉潴留，因此需要限制液體輸入，即“干”論。1961年，Shires等[2]提出第三間隙學(xué)說，認(rèn)為創(chuàng)傷和大手術(shù)過程中發(fā)生液體再分布，一部分液體進(jìn)入一假設(shè)的間隙(第三間隙)，導(dǎo)致細(xì)胞外液減少，需要補(bǔ)充晶體液替代這部分液體，因此需要開放式液體輸入，即“濕”論。1967年，兩派學(xué)者在外科年報(bào)上進(jìn)行了激烈的爭論，提出一種“適度/溫和”的補(bǔ)液策略[3]，但何為“適度/溫和”并沒有定論。1983年，Shoemaker等[4]用生存者的范例說明創(chuàng)傷和手術(shù)患者需要大量的液體輸入而不管目標(biāo)是多少，提出“超常復(fù)蘇”的液體治療策略，此觀點(diǎn)一度引領(lǐng)了當(dāng)時(shí)液體治療的潮流。然而，隨之而來的并發(fā)癥使液體治療“干濕之爭”再度突出，1989年，F(xiàn)ietsam等[5]報(bào)道了4例患者在第一個(gè)16 h接受了超過25 L的液體輸入，4例患者均發(fā)生了嚴(yán)重的腹腔間隔室綜合征，被迫將腹腔暫時(shí)開放減壓。此后，有作者認(rèn)為“干”和“濕”都有缺點(diǎn)，提出“液體優(yōu)化”策略[6]。也有學(xué)者認(rèn)為危重病患者往往合并毛細(xì)血管滲漏綜合征，應(yīng)根據(jù)其處于毛細(xì)血管滲漏綜合征的不同階段分別進(jìn)行治療，一方面，在滲漏期為保證組織灌注應(yīng)敢于積極進(jìn)行液體治療，敢于允許出現(xiàn)液體的正平衡；另一方面，在保證基本組織灌注的前提下采取“允許性低前負(fù)荷”策略，以減少液體輸入過多帶來的負(fù)面影響。在回吸收期應(yīng)注意限制液體的輸入，敢于允許出現(xiàn)液體的負(fù)平衡，防止因液體大量回吸收時(shí)引起的肺水腫等并發(fā)癥的發(fā)生[7-9]。

2 液體治療的種類

液體治療種類的爭論，即“晶膠之爭”。晶體溶液的溶質(zhì)是小分子質(zhì)量物質(zhì)，其直徑在1 nm以下。膠體溶液的溶質(zhì)是大分子質(zhì)量物質(zhì)，其直徑在1～100 nm，是一種異源性的非晶體物質(zhì)，由大分子或一種物質(zhì)分散到另一種物質(zhì)中的超微粒子組成，其不會(huì)沉淀，也不會(huì)像血液成分一樣由過濾或離心所分離。液體治療常用的主要為晶體液和膠體液，不同液體各有優(yōu)缺點(diǎn)。到目前為止，“晶膠之爭”依然存在。

2.1晶體液

2.1.1生理鹽水 0.9%的氯化鈉溶液，是傳統(tǒng)的晶體液，但由于其氯離子的濃度高于血漿，大量使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致高氯性酸中毒，早在1913年Trout[10]就指出：“當(dāng)大劑量給予氯化鈉溶液時(shí)，對(duì)所有人來說它都是毒藥”，故不作為液體復(fù)蘇的常規(guī)選擇。目前，生理鹽水一般用作鈉離子的補(bǔ)充或作為一些藥物輸入或泵入的載體。

2.1.2平衡鹽液 以乳酸鈉林格液為代表的平衡鹽液避免了生理鹽水引起高氯性酸中毒的缺點(diǎn)，其分布容積大，輸入后可迅速進(jìn)入細(xì)胞外液，既補(bǔ)充血容量，也補(bǔ)充組織間質(zhì)容量的缺失。同時(shí)，還具有價(jià)格低廉、降低血黏度、防止凝血功能障礙、防止腎功能不全等優(yōu)點(diǎn)。但缺點(diǎn)是晶體液的半衰期短，往往需要補(bǔ)充失液量的4～6倍且重復(fù)使用才能維持血容量。大量的晶體液可稀釋血漿白蛋白，降低血漿膠體滲透壓，輸入后會(huì)很快擴(kuò)散至組織間，導(dǎo)致組織水腫加重，氧的彌散距離增大，進(jìn)一步加重組織缺氧。因此，應(yīng)限制平衡鹽液的比例[11]。

2.1.3高滲鹽液 高滲鹽液具有較高的擴(kuò)容效能，每毫升高張鹽可使血管內(nèi)容量增加2.75 mL(每毫升等張鹽可增加0.33 mL)，高滲鹽液擴(kuò)充的容量主要來自紅細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，擴(kuò)容的同時(shí)糾正紅細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞水腫，使微循環(huán)阻力降低，明顯減少輸入液量。對(duì)休克合并顱內(nèi)高壓的患者能顯著降低顱內(nèi)壓，提高腦灌注壓。1998年，Simma等[12]對(duì)32例小兒嚴(yán)重腦外傷小兒進(jìn)行隨機(jī)前瞻性研究，高滲鹽水為試驗(yàn)組，乳酸鈉林格液為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高滲鹽水組顱內(nèi)壓較低，需要較少的液體量以維持全身動(dòng)脈壓。急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率低，機(jī)械通氣時(shí)間縮短，存活率增高。然而，對(duì)創(chuàng)傷性休克以外其他休克的液體治療，高滲鹽液的作用尚無定論，尚缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究[13]。

2.2膠體液

2.2.1血漿 臨床上最常用的是新鮮冰凍血漿，主要用于糾正凝血功能障礙，不應(yīng)作為常規(guī)擴(kuò)容劑使用[14]。

2.2.2白蛋白 白蛋白的相對(duì)分子質(zhì)量約為66×103，占血漿膠體滲透濃度的80%左右。有學(xué)者認(rèn)為危重病患者往往有毛細(xì)血管通透性的增高，此時(shí)白蛋白也能滲漏到組織間隙，使組織間隙膠體滲透濃度增高，導(dǎo)致更多的水分積聚在組織間，維持血容量的效果欠佳，因此存在毛細(xì)血管滲漏時(shí)要少用白蛋白[15]。1998年的一項(xiàng)薈萃研究表明，白蛋白較生理鹽水增加危重病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)6%[16]。于是，美國食品藥品管理局發(fā)布通告“基于目前得到的進(jìn)一步針對(duì)性研究結(jié)果，提醒臨床醫(yī)師謹(jǐn)慎判斷使用白蛋白和血漿蛋白組分……” ，此后，關(guān)于白蛋白安全性問題引起人們的重視。直到2004年，著名的SAFE研究得出結(jié)論，白蛋白治療低血容量血癥與生理鹽水的病死率相同，在嚴(yán)重感染亞組還顯示出白蛋白優(yōu)于生理鹽水[17]。美國食品藥品管理局再次發(fā)布通告“SAFE研究解決了先前Cochrane損傷小組在1998年提出的對(duì)白蛋白安全性的顧慮……”，另外，更多的學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于危重病患者，白蛋白的作用不僅僅是擴(kuò)容，除維持膠體滲透壓作用外，白蛋白還有協(xié)調(diào)血管內(nèi)皮完整性及通透性、物質(zhì)結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化、抗炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)凝血及損傷修復(fù)等作用。因此，低白蛋白血癥是應(yīng)該避免的。2011年一項(xiàng)針對(duì)晶體液、人工膠體和白蛋白進(jìn)行的薈萃分析顯示，利用白蛋白進(jìn)行液體復(fù)蘇顯示出較低的病死率[18]。

2.2.3人工膠體 人工膠體包括明膠制劑、右旋糖酐、羥乙基淀粉等。右旋糖酐和明膠制劑在體內(nèi)的半衰期相對(duì)較短，擴(kuò)容作用較弱，且有一定的不良反應(yīng)，目前臨床上較少應(yīng)用。羥乙基淀粉是一類帶有羥乙基集團(tuán)的支鏈淀粉，通常其分子質(zhì)量越大，擴(kuò)容效果越好；羥乙基化程度越高，消除半衰期越長，安全性越差，故臨床上常使用中分子羥乙基淀粉溶液。目前常用的有賀斯(相對(duì)分子質(zhì)量為2×105)和萬汶(相對(duì)分子質(zhì)量為13×104)，兩者均較白蛋白分子質(zhì)量大。有研究表明，新一代羥乙基淀粉在器官灌注、組織氧供、炎性反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞活性及毛細(xì)血管滲漏等方面都具有正性作用[19]。危重病患者的液體復(fù)蘇，臨床醫(yī)師往往看重的是液體的擴(kuò)容效果，人工膠體分子質(zhì)量大，不易滲漏到組織間隙，擴(kuò)容效果良好且維持時(shí)間長。2011年的一項(xiàng)薈萃分析表明，晶體液與膠體液中的血漿、白蛋白、羥乙基淀粉或明膠進(jìn)行比較，在病死率上無差異[20]。既然病死率無差異，便為一些臨床醫(yī)師提供了應(yīng)用膠體的理由，因?yàn)槟z體可以節(jié)省液體量。2012年的CRYSTMAS研究顯示，對(duì)嚴(yán)重感染患者應(yīng)用6%羥乙基淀粉和生理鹽水進(jìn)行液體治療，兩組急性腎損傷和病死率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。達(dá)到相同的血流動(dòng)力學(xué)目標(biāo)時(shí)，6%羥乙基淀粉組使用的液體量少于生理鹽水組[21]。故人工膠體一度受到臨床醫(yī)師的青睞。

然而，關(guān)于危重病患者液體復(fù)蘇種類的爭論一直沒有停歇，2008年來自德國的VISEP研究顯示，對(duì)嚴(yán)重全身感染患者應(yīng)用10%羥乙基淀粉與改良乳酸林格液進(jìn)行液體治療，試驗(yàn)中期顯示羥乙基淀粉組在腎功能損害程度和腎臟替代率方面均高于對(duì)照組，試驗(yàn)被迫中止[22]。與VISEP研究類似，2012年來自澳大利亞和新西蘭的晶體與羥乙基淀粉試驗(yàn)顯示，對(duì)危重病患者應(yīng)用羥乙基淀粉和生理鹽水進(jìn)行液體治療，兩組病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但羥乙基淀粉組在腎功能損害程度和腎臟替代率方面均高于生理鹽水組[23]。2012年進(jìn)行的斯堪的納維亞嚴(yán)重感染/感染性休克試驗(yàn)顯示，對(duì)嚴(yán)重感染患者應(yīng)用羥乙基淀粉和醋酸林格液進(jìn)行液體治療，羥乙基淀粉組在90 d病死率和90 d腎臟替代率方面均高于醋酸林格液組[24]。

基于上述幾項(xiàng)研究，2012年國際嚴(yán)重感染與感染性休克治療指南提出，對(duì)嚴(yán)重感染與感染性休克患者，早期液體復(fù)蘇推薦晶體液，可以應(yīng)用白蛋白部分替代晶體液。不推薦應(yīng)用人工膠體[25]。2012年歐洲危重病協(xié)會(huì)關(guān)于危重病患者中膠體應(yīng)用共識(shí)中提出嚴(yán)重感染患者不推薦使用相對(duì)分子質(zhì)量超過2×105和(或)取代基超過0.4的羥乙基淀粉制劑，不推薦在ICU其他具有發(fā)生急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用羥乙基淀粉制劑。建議除非出于臨床試驗(yàn)治療目的，不要對(duì)ICU存在急性腎衰竭或出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)用明膠。推薦白蛋白可用于嚴(yán)重感染患者的液體治療[26]。因此，有學(xué)者預(yù)測(cè)，未來關(guān)于危重病患者液體復(fù)蘇種類的研究可能會(huì)集中在不同濃度天然膠體，如5%白蛋白與20%白蛋白的療效比較；不同晶體液，如生理鹽水、乳酸林格液、醋酸林格液的療效比較以及新型人工膠體的研究等方面[27]。

3 液體治療的目標(biāo)

任何治療都需要目標(biāo)，目標(biāo)決定了治療的方法和強(qiáng)度，隨著液體治療理論的豐富，液體治療的目標(biāo)也經(jīng)歷了不同階段，逐漸從血壓、心排血量等大循環(huán)指標(biāo)轉(zhuǎn)向微循環(huán)和細(xì)胞功能[28-30]。Pierrakos等[31]用液體沖擊試驗(yàn)對(duì)感染性休克中動(dòng)脈壓與心排血指數(shù)的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示平均動(dòng)脈壓、脈壓和心排血指數(shù)均無顯著相關(guān)性，提示用平均動(dòng)脈壓與脈壓解釋液體沖擊試驗(yàn)需要謹(jǐn)慎。Rivers等[32]提出的針對(duì)嚴(yán)重感染和感染性休克的早期目標(biāo)導(dǎo)向治療為液體治療奠定了很好的基礎(chǔ)。在這個(gè)方案中不僅有每一步的指標(biāo)作為治療目標(biāo)，而且采用上腔靜脈血氧飽和度作為治療終點(diǎn)，實(shí)際上是將細(xì)胞代謝和微循環(huán)功能直接作為治療終點(diǎn)。對(duì)早期目標(biāo)導(dǎo)向治療這一觀點(diǎn)雖然存在一定的爭議，也正是基于這些爭議，新的研究不斷出現(xiàn)，推動(dòng)了此領(lǐng)域的發(fā)展。Cannon等[33]的多中心研究顯示，6 h液體復(fù)蘇策略可以使嚴(yán)重感染和感染性休克的病死率下降14%，住院日縮短5.1 d?？梢娙砀腥驹缙诟深A(yù)策略值得推廣。Colin等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重感染患者完成6 h液體復(fù)蘇治療后，魚際肌、咬肌和三角肌的組織血氧飽和度呈現(xiàn)顯著的梯度變化，受試者工作特性曲線顯示咬肌和三角肌的組織血氧飽和度可有效地判斷預(yù)后。有研究顯示，6 h液體復(fù)蘇策略中，對(duì)間斷監(jiān)測(cè)與連續(xù)監(jiān)測(cè)中心靜脈氧飽和度的患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩者在ICU住院日、ICU病死率及住院病死率上無顯著差異，顯示連續(xù)監(jiān)測(cè)中心靜脈氧飽和度無顯著優(yōu)勢(shì)[35]。急診醫(yī)學(xué)休克研究網(wǎng)絡(luò)(EMSHOCKNET)對(duì)以乳酸清除率和以中心靜脈氧飽和度為液體復(fù)蘇目標(biāo)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示兩種治療目標(biāo)之間并不存在一致性，乳酸清除率對(duì)預(yù)后的判斷或治療效果的判斷更值得關(guān)注[36]。

4 小 結(jié)

危重病患者的液體治療仍然存在諸多爭議。在液體治療量方面傾向于在保證基本組織灌注的情況下，維持適當(dāng)?shù)那柏?fù)荷，既保證組織灌注又避免過多輸入液體；在液體治療種類方面傾向于應(yīng)用晶體液，膠體的應(yīng)用傾向于白蛋白，而不推薦應(yīng)用人工膠體；在液體復(fù)蘇方面傾向于代表微循環(huán)和細(xì)胞功能的指標(biāo)，不推薦代表大循環(huán)的指標(biāo)。

[1] Moore FD.Metabolic care of the surgical patient[M].Philadelphia:WB Saunders,1959:25-48.

[2] Shires T,Williams J,Brown F.Acute changes in extracellular fluids associated with major surgical procedures[J].Ann Surg,1961,154(11):803-810.

[3] Moore FD,Shires G.Moderation[J].Ann Surgery,1967,166(2)：300-301.

[4] Shoemaker WC,Appel P,Bland R.Use of physiologic monitoring to predict outcome and to assist in clinical decisions in critically ill postoperative patients[J].Am J Surg,1983,146(1):43-50.

[5] Fietsam R Jr,Villalba M,Glovers JL,etal.Intra-abdominal compartment syndrome as a complication of ruptured abdominal aortic aneurysm repair[J].Am Surg,1989,55(6):396-402.

[6] Bellamy M.Wet,dry or something else?[J].Br J Anaesth,2006,97(6):755-757.

[7] Lucas CE,Ledgewood AM,Saxe JM,etal.Resuscitation from hemorrhagic shock[M]//Ivatury RR.Penetrating trauma.New York:Williams Wilkins,1996:183-194.

[8] 楊萬杰,任朝來,張如梅.創(chuàng)傷后毛細(xì)血管滲漏綜合征的血流動(dòng)力學(xué)變化規(guī)律及意義[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2009,21(1):55-57.

[9] 楊萬杰,馮慶國,魏凱,等.早期限制性液體正平衡策略對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者預(yù)后的影響[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013,25(1):36-39.

[10] Trout HM.Proctoclysis-An experimental study[J].Surg Gynecol Obster,1913,16(1):560-562.

[11] Lang K,Boldt J,Suttner S,etal.Colloids versus crystalloids and tissue oxygen tension in patients undergoing major abdominal surgery[J].Anesth Analg，2001,93(2):405-409.

[12] Simma B,Burger R,Falk M,etal.A prospective,randomized,and controlled study of fluid management in children with severe head injury:lactate Ringer′s solution versus hypertonic solution[J].Crit Care Med,1998,26(7):1265-1270.

[13] 陳德昌.多器官功能障礙綜合征[M]//吳孟超,吳在德.黃家四外科學(xué).7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:514-564.

[14] American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative blood transfusion and adjuvant therapies.Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant therapies:an updated report by the american society of anesthesiologists task force on perioperative blood transfusion and adjuvant therapies[J].Anesthesiology,2006,105(1):198-208.

[15] 陳德昌.急性呼吸窘迫綜合征[M]//吳階平，裘法祖，黃家駟外科學(xué).4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1988:451-465.

[16] Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers.Human albumin administration in Critically ill patients:systematic review of randomized controlled trials[J].BMJ,1998,317(7153):235-240.

[17] Finfer S,Bellomo R,Boyce N,etal.SAFE Study Investigators:A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit[J].N Engl J Med,2004,350(22):2247-2256.

[18] Delaney AP,Dan A,McCaffrey J,etal.The role of albumin as a resuscitation fluid for patients with sepsis:A systematic review and meta-analysis[J].Crit Care Med,2011,39(2):386-391.

[19] Lv R,Zhou W,Chu C,etal.Mechanism of the effect of hydroxyethyl starch on reducing pulmonary capillary permeability in a rat model of sepsis[J].Ann Clin Lab Sci,2005,35(2):174-183.

[20] Perel P,Roberts I.Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,16(3):CD000567.

[21] Guidet B,Martinet O,Boulain T,etal.Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 vs.0.9%NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis:The CRYSTMAS study[J].Crit Care,2012,16(3):R94.

[22] Brunkhorst FM,Engel C,Bloos F,etal.Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis[J].N Engl J Med,2008,358(2):125-139.

[23] Myburgh JA,Finfer S,Bellomo R,etal.Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care[J].N Engl J Med,2012,367(20):1901-1911.

[24] Perner A,Haase N,Guttormsen AB,etal.Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer′s acetate in severe sepsis[J].N Engl J Med,2012,367(2):124-134.

[25] Reinhart K,Perner A,Sprung CL,etal.Consensus statement of the ESICM task force on colloid volume therapy in critically ill patients[J].Intensive Care Med,2012,38(3):368-383.

[26] Dellinger RP,Levy MM,Rhodes A,etal.SSC:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2012[J].Crit Care Med,2013,41(2):580-637.

[27] 黃偉,萬獻(xiàn)堯.重癥醫(yī)學(xué)2012回顧與展望[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013,25(1):8-13.

[28] van Genderen ME,Lima A,Akkerhuis M,etal.Persistent peripheral and microcirculatory perfusion alterations after out-of-hospital cardiac arrest are associated with poor survival[J].Crit Care Med,2012,40(8):2287-2294.

[29] Vincent JL,Rhodes A,Perel A,etal.Clinical review:update on hemodynamic monitoring a consensus of 16[J].Crit Care,2011,15(4):229.

[30] 劉大為.休克治療：行走于微循環(huán)與細(xì)胞之間[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013,25(1):2-4.

[31] Pierrakos C,Velissaris D,Scolletta S,etal.Can changes in arterial pressure be used to detect changes in cardiac index during fluid challenge in patients with septic shock?[J].Intensive Care Med,2012,38(3):422-428.

[32] Rivers E,Nguyen B,Havstad S,etal.Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock[J].N Engl J Med,2001,345(19):1368-1377.

[33] Cannon CM,Holthaus CV,Zubrow MT,etal.The GENESIS Project(GENeralized Early Sepsis Intervention Strategies):a multicenter quality improvement collaborative[J].J Intensive Care Med,2012.

[34] Colin G,Nardi O,Polito A,etal.Masseter tissue oxygen saturation predicts normal central venous oxygen saturation during early goal-directed therapy and predicts mortality in patients with severe sepsis[J].Crit Care Med,2012,40(2):435-440.

[35] Puskarich MA,Trzeciak S,Shapiro NI,etal.Prognostic value and agreement of achieving lactate clearance or central venous oxygen saturation goals during early sepsis resuscitation[J].Acad Emerg Med,2012,19(3):252-258.

[36] Huh JW,Oh BJ,Lim CM,etal.Comparison of clinical outcomes between intermittent and continuous monitoring of central venous oxygen saturation(ScvO2) in patients with severe sepsis and septic shock:a pilot study[J].Emerg Med J，2012.