藥物性低血糖

李亞聰(綜述)，何繼瑞(審校)

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌與糖尿病臨床研究中心VIP糖尿病科，蘭州 730030)

糖尿病是一種嚴重危害人類健康的疾病，控制高血糖是糖尿病治療的一個重要方面，低血糖是糖尿病患者藥物治療最常見的急性并發(fā)癥之一。低血糖的危害遠遠大于高血糖，其可大大增加心、腦、血管意外的危險性。一次嚴重的低血糖事件由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍內(nèi)所帶來的益處。美國食品藥品管理局報告顯示，近年來低血糖成為不良事件發(fā)生率較高的事件之一[1]。發(fā)生低血糖的原因主要與降糖藥物的不合理使用有關(guān)。

1 胰島素

胰島素是控制1型糖尿病患者高血糖的唯一方法，其在2型糖尿病患者中的應(yīng)用也較為廣泛。低血糖的發(fā)生與胰島素的不規(guī)范使用密切相關(guān)[2]。李曉艷等[3]認為，基礎(chǔ)胰島素治療所導(dǎo)致低血糖發(fā)生率顯著低于預(yù)混胰島素。王平等[4]的研究顯示，甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療導(dǎo)致的低血糖發(fā)生率較預(yù)混胰島素低，且血糖漂移程度低。有研究表明甘精胰島素使用時間>6年能增加低血糖事件的發(fā)生[5]。Clements等[6]證實，每日3次諾和銳30較每日2次諾和銳30治療的低血糖風險高。Cucinotta等[7]對3種不同預(yù)混胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療的結(jié)果顯示，每日3次諾和銳50的低血糖發(fā)生率較每日2次諾和銳30低，而每日2次諾和銳30低血糖發(fā)生率較3次諾和銳70低。而Ushakova等[8]則認為，諾和銳30每日2次或3次治療之間的低血糖發(fā)生率無顯著差異。

胰島素強化治療能增加低血糖發(fā)生的風險，為減少其發(fā)生，應(yīng)選擇合適的治療方案。梁崇上等[9]對糖化血紅蛋白>7.5%的患者予以胰島素泵連續(xù)皮下注射及多次皮下注射短效胰島素治療，結(jié)果顯示胰島素泵組低血糖發(fā)生率低，胰島素用量少。胰島素治療易出現(xiàn)夜間低血糖。Davidson等[10]認為，諾和銳30較諾和靈30R致夜間低血糖發(fā)生的風險低，但白天風險高。同時有研究提示長效胰島素能減少50%夜間低血糖[11]，所以白天可用短效胰島素代替胰島素類似物，睡前用長效胰島素代替中效胰島素減少夜間低血糖的發(fā)生。

Bonds等[2]認為，胰島素聯(lián)合其他藥物能增加低血糖的風險。Fonseca等[12]的研究表明，胰島素聯(lián)合磺脲類或胰島素同時聯(lián)合二甲雙胍及磺脲類在控制高血糖方面與胰島素聯(lián)合二甲雙胍相比，無論胰島素劑量多少，低血糖發(fā)生率都增加。因此，胰島素聯(lián)合用藥時，應(yīng)該考慮到藥物相互作用可能增加胰島素的敏感性從而誘發(fā)低血糖。

2 口服降糖藥物

2.1磺脲類藥 磺脲類藥屬促胰島分泌劑，通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內(nèi)胰島素水平；還可提高周圍組織胰島素的濃度，改善胰島素敏感性，從而降低血糖。磺脲類藥是2型糖尿病患者廣泛應(yīng)用的一類藥，如使用不當易發(fā)生低血糖。張景愛等[13]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，低血糖的發(fā)生率與年齡及并發(fā)癥的多少有關(guān)。老年患者低血糖發(fā)生時癥狀常不明顯。老年人感知能力低，可能存在無癥狀低血糖，這一方面由于缺乏低血糖的相關(guān)知識，另一方面與其認知和感知功能退化有關(guān)[14]。

研究表明，格列美脲、格列本脲以及格列吡嗪均能降低血糖，但格列美脲致低血糖發(fā)生率比格列本脲低，與格列吡嗪無明顯差異[15]。一項隨機、雙盲試驗提示，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍的降糖效果比格列本脲好，且低血糖發(fā)生率低[16]。Schernthaner等[17]認為格列齊特和格列美脲均能有效控制血糖，但格列齊特致低血糖發(fā)生率比格列美脲低50%?；请孱愃帉?dǎo)致的低血糖可能與半衰期以及作用時間有關(guān)。長效磺脲類藥，如格列本脲導(dǎo)致的低血糖可引發(fā)心肌梗死、腦梗死，老年患者要慎用，若需要使用應(yīng)該選用半衰期短的藥物，如格列齊特等，應(yīng)從小劑量開始，根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果逐步增加劑量，減少低血糖發(fā)生[18]。

藥物的相互作用也是導(dǎo)致低血糖發(fā)生的重要原因。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，仙人掌具有協(xié)同格列吡嗪、二甲雙胍降低血糖的作用，同時增加了低血糖的風險[19]。磺脲類藥與高結(jié)合率血漿蛋白及高結(jié)合率藥物能發(fā)生競爭而增強降糖作用。

2.2格列奈類藥 格列奈類藥為非磺脲類胰島素促泌劑，通過與胰島β細胞膜外鉀離子通道上的蛋白特異性結(jié)合，使鉀離子通道關(guān)閉，鈣離子通道開放，促進胰島素分泌而降低血糖。母曉東[20]研究認為，瑞格列奈和格列吡嗪分別與二甲雙胍聯(lián)合，其治療效果相當，但瑞格列奈組低血糖發(fā)生率更低。瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素能有效控制血糖，提高糖化血紅蛋白的達標率，降低低血糖發(fā)生率[21-22]。Vlckova等[23]認為，格列奈類與噻唑烷二酮類相比存在明顯的低血糖風險。有報道稱，瑞格列奈可引起糖尿病患者出現(xiàn)嚴重低血糖，甚至昏迷[24]。另外，服用瑞格列奈的腎功能不全患者合并使用復(fù)方新諾明時可導(dǎo)致低血糖發(fā)生，這可能與復(fù)方新諾明增加瑞格列奈的血藥濃度有關(guān)[25]。無論單獨還是聯(lián)合用藥，腎功能不全的糖尿病患者用藥時都應(yīng)慎重。

2.3噻唑烷二酮類藥 噻唑烷二酮類藥是胰島素增敏劑，其通過增強胰島素的敏感性、保護β細胞受損及抗慢性炎癥作用而降低血糖。一般認為，噻唑烷二酮類藥單獨使用不會出現(xiàn)低血糖，但與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時會增加低血糖的風險。張麗婷[26]曾報道1例88歲糖尿病患者因使用羅格列酮而致低血糖昏迷的案例。因此，即使單獨使用噻唑烷二酮類藥，對于老年患者，尤其進食欠佳者應(yīng)該監(jiān)測血糖。目前認為，糖尿病患者只有在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥血糖控制不理想時才考慮使用噻唑烷二酮類藥。

2.4二肽基肽酶4抑制劑 二肽基肽酶4(dipeptidly peptidase-4,DPP-4)抑制劑是一類基于腸促胰素的口服降糖藥，通過提高胰高血糖素樣肽1(glucagon sample peptide 1,GLP-1)及葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽的水平而改善α及β細胞的功能、促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加胰島素敏感性而降低血糖。Aschner等[27]研究表明，單獨使用DPP-4抑制劑與甘精胰島素低血糖的風險相當，甚至DPP-4抑制劑更低。丹麥學(xué)者對格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療血糖控制不佳的患者給予24周的西格列汀治療，結(jié)果顯示低血糖發(fā)生率為12%[28]。Rauch等[29]認為，利拉列汀能有效抑制糖尿病患者體內(nèi)DPP-4抑制劑的活性，且出現(xiàn)的不良事件均為輕度低血糖。目前認為，單獨使用DPP-4抑制劑不增加低血糖的風險，但其潛在風險不容忽視，聯(lián)合用藥可能增加低血糖的發(fā)生率。Karagiannis等[30]對13 880例2型糖尿病患者的治療結(jié)果進行分析顯示，DPP-4抑制劑聯(lián)合磺脲類、二甲雙胍治療發(fā)生低血糖事件顯著高于單獨使用磺脲類組。對于正在接受DPP-4治療的患者聯(lián)合應(yīng)用磺脲類藥時需慎重。

3 GLP-1

GLP-1受體激動劑通過激動GLP-1受體增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，改善β細胞功能，阻止其凋亡等發(fā)揮降糖作用。一般認為，GLP-1受體激動劑單獨使用不會增加低血糖的風險。Ridge等[31]對545例2型糖尿病患者分別按照每周1次和每日2次皮下注射艾塞那肽治療，結(jié)果提示二者低血糖發(fā)生率無明顯差異，GLP-1受體激動劑連續(xù)性治療相對于間歇性治療不會增加低血糖的風險。Inagaki等[32]研究提示，艾塞那肽每周1次較甘精胰島素每日1次能有效控制糖化血紅蛋白的達標率，且低血糖的發(fā)生率低。GLP-1受體激動劑可單獨使用，也可聯(lián)合用藥，其對藥物有協(xié)同作用，應(yīng)該引起重視。使用艾塞那肽時服用磺脲類藥可導(dǎo)致嚴重的低血糖事件[33]。Pencek等[34]也認為，艾塞那肽聯(lián)合磺脲類藥治療相比單獨使用艾塞那肽，低血糖事件的發(fā)生更普遍。

4 小 結(jié)

目前，藥物因素引起低血糖事件非常普遍，因此降糖藥物的選擇至關(guān)重要。降糖藥物使用導(dǎo)致低血糖事件主要見于胰島素、磺脲類、中藥類、格列奈類、噻唑烷二酮類藥物。雙胍類及α葡萄糖苷酶抑制劑類單獨使用一般不會發(fā)生低血糖。DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑等導(dǎo)致低血糖事件的發(fā)生率低，但是作為新型藥物尚未普及。合理選用降糖藥時，既要控制血糖過高，又要減少低血糖的發(fā)生，安全、有效、平穩(wěn)的控制血糖，聯(lián)合應(yīng)用降糖藥或降糖藥與非降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用時，均應(yīng)該考慮藥物協(xié)同作用。

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