二肽基肽酶4抑制劑的心血管保護(hù)作用

高 穎(綜述)，柳 潔(審校)

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬山西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原 030012)

隨著全球2型糖尿病的流行，糖尿病合并心血管疾病的發(fā)病率及病死率也逐年上升。目前除傳統(tǒng)的降糖藥物外，有兩類(lèi)新型降糖藥物，胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)類(lèi)似物及二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑的使用備受矚目。DPP-4抑制劑通過(guò)促進(jìn)血管重建、刺激心肌細(xì)胞再生、減少心肌細(xì)胞纖維化程度、調(diào)節(jié)心臟活性肽的作用、抗動(dòng)脈粥樣硬化等幾個(gè)方面直接作用于心臟和心血管，起到保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用。本文就其心血管保護(hù)作用的作用機(jī)制、臨床研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景進(jìn)行綜述。

1 腸促胰素

腸促胰素包括遠(yuǎn)端小腸和大腸的L細(xì)胞分泌的GLP-1和近端小腸的K細(xì)胞分泌的糖依賴(lài)性胰島素釋放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。GLP-1通過(guò)G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)發(fā)揮作用，其受體大量存在于胰腺、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、心肌細(xì)胞等[1-2]。其主要作用包括抑制餐后胰高血糖素分泌，延緩胃排空，增加飽脹感，減輕體質(zhì)量等。人體自然產(chǎn)生的GLP-1和GIP分泌后立即被DPP-4和中性肽鏈內(nèi)切酶分解代謝，半衰期只有2 min左右[3]。目前主要通過(guò)人工合成GLP-1類(lèi)似物或者使用DPP-4抑制劑來(lái)增加體內(nèi)GLP-1的水平而發(fā)揮降糖作用。

2 DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑是口服可生物利用的小分子[4]，通過(guò)抑制DPP-4對(duì)GLP-1的降解使餐后GLP-1水平上升來(lái)發(fā)揮GLP-1降血糖等生理作用[5]。由于DPP-4抑制劑對(duì)GLP-1受體沒(méi)有很強(qiáng)的激動(dòng)作用，故其對(duì)GLP-1水平的影響依賴(lài)于L細(xì)胞的分泌能力[4]。與GLP-1類(lèi)似物相似，DPP-4抑制劑較少引起低血糖的發(fā)生，但DPP-4抑制劑對(duì)體質(zhì)量沒(méi)有影響，適用于沒(méi)有并發(fā)癥的早期2型糖尿病患者[6]。不良反應(yīng)主要有：頭疼、眩暈、關(guān)節(jié)炎、鼻咽炎、呼吸道或泌尿道感染、皮膚過(guò)敏等。目前，DPP-4抑制劑有：西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、維格列汀(vildagliptin)和阿格列汀(alogliptin)，其中西格列汀、沙格列汀、利格列汀已在美國(guó)上市，維格列汀在歐洲和拉丁美洲允許使用，阿格列汀在日本使用。目前西格列汀、沙格列汀、維格列汀已在我國(guó)上市，允許作為二線備選治療路徑或三線主要治療路徑單獨(dú)使用[7]。

3 GLP-1的心血管作用

大量數(shù)據(jù)顯示，GLP-1對(duì)于心力衰竭，心肌梗死等患者有很好的心臟保護(hù)作用[8-9]。同時(shí)，GLP-1也可改善心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，如高血壓、高脂血癥等。GLP-1受體廣泛存在于心臟和血管系統(tǒng)，兩者結(jié)合激活細(xì)胞存活信號(hào)通路，改善血管內(nèi)皮功能及心肌梗死后的左心室重構(gòu)[10]，從而發(fā)揮心血管保護(hù)作用[11]。同時(shí)，GLP-1可抑制食欲，減輕體質(zhì)量，對(duì)高血壓、高脂血癥有很好的調(diào)整作用。

4 DPP-4抑制劑的心血管作用

DPP-4的作用范圍較廣，在機(jī)體的不同部位發(fā)揮的作用各有不同。Read等[12]在左心室功能正常的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者中使用DPP-4抑制劑引起GLP-1水平升高后能否保護(hù)多巴酚丁胺負(fù)荷運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的心肌缺血及左心室功能不全的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用西格列汀治療組的GLP-1水平、血糖、胰島素、脂肪酸、左心室射血分?jǐn)?shù)及二尖瓣環(huán)流速度均較對(duì)照組有所上升，表明DPP-4抑制劑存在心臟保護(hù)功能。除DPP-4抑制劑引起GLP-1水平升高、保護(hù)心肌的可能外，有學(xué)者認(rèn)為DPP-4抑制劑存在直接作用于心臟和心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的作用。

4.1血管重建 當(dāng)血管受損時(shí)，內(nèi)皮祖細(xì)胞從骨髓組織中產(chǎn)生，在受損的血管處分化成為成熟內(nèi)皮細(xì)胞和血管重建輔助因子?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子1α(stromal cell derived factor-1α,SDF-1α)是刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞生成的重要調(diào)節(jié)因子，同時(shí)也是DPP-4酶的底物。抑制DPP-4會(huì)升高SDF-1α的血漿濃度，從而增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞對(duì)受損血管的修復(fù)作用[13]。Fadini等[14]對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行為期4周的西格列汀治療后發(fā)現(xiàn)，與空白對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組血中SDF-1α和內(nèi)皮祖細(xì)胞均有所上升。

4.2心肌再生 聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子和DPP-4抑制劑可有效提高梗死后的心肌再生，除粒細(xì)胞集落刺激因子激活心肌細(xì)胞周期作用外，DPP-4抑制劑一方面提高干細(xì)胞的動(dòng)員和歸巢，另一方面可能與DPP-4抑制劑減少心肌纖維化程度更有利于心肌再生有關(guān)[15]。

4.3調(diào)節(jié)心臟活性肽的作用 抑制DPP-4可以影響心臟活性肽、腦鈉肽、神經(jīng)肽Y、SDF-1α的活性[16]?；钚阅X鈉肽(1-32)是內(nèi)源性DPP-4的作用底物，既往研究提示DPP-4抑制劑可阻止腦鈉肽(1-32)轉(zhuǎn)變成生物學(xué)活性降低的腦鈉肽(3-32)，從而起到保護(hù)心肌的作用[17]。

4.4抗炎作用 有學(xué)者對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者的研究觀察到，DPP-4抑制劑會(huì)減少炎性因子，從而達(dá)到心血管保護(hù)作用；對(duì)相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明，DPP-4抑制劑減少內(nèi)臟脂肪組織中的炎性細(xì)胞，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)阻止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[18-19]。

5 DPP-4抑制劑對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的影響

部分臨床觀察顯示，DPP-4抑制劑對(duì)于心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)因素，如高血壓、高血脂等同樣有影響。但這種影響的作用機(jī)制是直接作用還是通過(guò)調(diào)節(jié)腸促胰素間接達(dá)到的尚不明確。

5.1高血壓 有研究表明，DPP-4抑制劑會(huì)直接作用于一氧化氮系統(tǒng)使微循環(huán)開(kāi)放，這種作用會(huì)使血壓得到更好的控制[20-21]。但DPP-4抑制劑在臨床試驗(yàn)中對(duì)血壓影響的研究結(jié)果并不一致。一項(xiàng)在非糖尿病人群中使用西格列汀的研究顯示，試驗(yàn)組較空白對(duì)照組的血壓有所下降[22]。但另一項(xiàng)研究顯示，DPP-4抑制劑會(huì)削弱血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的降壓作用[23]。

5.2高血脂 目前對(duì)于DPP-4抑制劑對(duì)血液中的脂肪有何影響尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。Boschman等[24]認(rèn)為，DPP-4抑制劑并非直接作用于血脂代謝過(guò)程，而是通過(guò)激活機(jī)體的交感神經(jīng)系統(tǒng)增加餐后脂類(lèi)的動(dòng)員和氧化。

6 DPP-4抑制劑與心血管事件

當(dāng)前針對(duì)DPP-4抑制劑對(duì)心血管事件影響的實(shí)驗(yàn)較少，相關(guān)Meta分析納入患者數(shù)目較少，且均為回顧性分析，僅有一定的提示意義。一項(xiàng)對(duì)19項(xiàng)西格列汀的安全性及耐受性的臨床分析顯示，西格列汀未增加2型糖尿病患者心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[25]。Frederich等[26]認(rèn)為，西格列汀有潛在降低心因性死亡、心肌梗死、腦卒中、血管重建、心肌缺血發(fā)生率的作用。據(jù)歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)年會(huì)上報(bào)告的一項(xiàng)新的Meta分析結(jié)果，對(duì)于2型糖尿病患者，DPP-4抑制劑可能提供一定程度的主要心血管事件保護(hù)作用：這項(xiàng)研究回顧了2011年3月之前完成的關(guān)于沙格列汀、西他列汀、阿格列汀和維格列汀4種DPP-4抑制劑之一的42項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)Meta分析共納入33 000余例患者的數(shù)據(jù)，其中安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中共發(fā)生137例主要心血管事件，藥物比較試驗(yàn)中共發(fā)生120例主要心血管事件，結(jié)果顯示，總體上，與安慰劑相比，阿格列汀、沙格列汀、西他列汀和維格列汀的主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)率分別為0.63、0.66、0.74和0.67，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在藥物比較試驗(yàn)中，不同藥物治療方案治療患者的心血管事件差異均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與在安慰劑對(duì)照研究中觀察到的相似，結(jié)果呈現(xiàn)對(duì)DPP-4抑制劑有利的趨勢(shì)；研究者表示，控制血糖的藥物在較短時(shí)間內(nèi)即顯示出心血管效應(yīng)，可能提示這類(lèi)藥物具有一些非常規(guī)的、潛伏期較短的心臟保護(hù)作用；盡管這些研究均不是以主要心血管事件為主要終點(diǎn)，但在前瞻性研究得出結(jié)論之前，這項(xiàng)Meta分析的結(jié)果提示DPP-4抑制劑可能具有一定心臟保護(hù)作用[27]。

7 進(jìn)行中的DPP-4抑制劑相關(guān)研究

針對(duì)DPP-4抑制劑對(duì)心臟保護(hù)作用前瞻性研究較少的情況，目前生產(chǎn)DPP-4抑制劑的相關(guān)企業(yè)著手進(jìn)行這方面的研究[28]。

7.1西格列汀 TECOS是隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的三期臨床試驗(yàn)，為期6年，預(yù)計(jì)納入14 000例糖化血紅蛋白水平6.5%～8.0%、存在心臟疾病的2型糖尿病患者，觀察患者在原有的治療方案基礎(chǔ)上加用西格列汀和安慰劑后，心因性死亡、非致死性心梗、非致死性腦卒中、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛事件發(fā)生的影響[28]。

7.2阿格列汀 EXAMINE是多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，為期5年，預(yù)計(jì)納入5400例2型糖尿病合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，在規(guī)范治療的基礎(chǔ)上加用阿格列汀和安慰劑，觀察其對(duì)心因性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中事件發(fā)生的影響[28]。SAVOR-TIMI53是多中心、隨機(jī)、雙盲及安慰劑對(duì)照Ⅳ期臨床試驗(yàn)，為期5年，預(yù)計(jì)納入16 500例糖化血紅蛋白≥6.5%、存在心臟疾病的2型糖尿病患者，觀察其在保持原有治療或護(hù)理方案的基礎(chǔ)上增加了阿格列汀和安慰劑之后，心因性死亡、非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中等方面的效果，同時(shí)還進(jìn)行相應(yīng)的毒性實(shí)驗(yàn)[28]。

7.3利格列汀 CAROLINA是一項(xiàng)為期8年，比較利格列汀和格列美脲對(duì)6000例2型糖尿病患者的心因性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛事件發(fā)生的影響[28]。

8 小 結(jié)

DPP-4抑制劑是一類(lèi)新型降糖藥物，目前發(fā)現(xiàn)其在升高GLP-1水平、發(fā)揮心血管保護(hù)作用外，還存在抗炎、重建血管、心肌再生、調(diào)節(jié)心肌活性肽等直接作用于心血管的保護(hù)作用。同時(shí)對(duì)心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素高血壓、高血脂也有一定的影響。雖然目前對(duì)DPP-4抑制劑對(duì)于心血管事件影響的研究均屬于回顧性研究且數(shù)據(jù)較少，但也顯示出DPP-4抑制劑對(duì)心血管保護(hù)作用的潛力。同時(shí)，數(shù)項(xiàng)相關(guān)前瞻性研究正在進(jìn)行中，相信在不久的將來(lái)會(huì)對(duì)DPP-4抑制劑對(duì)心血管保護(hù)作用的機(jī)制及臨床療效有明確定論。

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