乳腺癌新輔助化療療效評(píng)價(jià)方法的研究近況

劉麗麗,唐 毅(綜述),唐耘天(審校)

(1.廣西醫(yī)科大學(xué),南寧 530021； 2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院肝膽外科,南寧 530021)

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)作為局部晚期乳腺癌患者重要的綜合治療方法之一已被廣泛接受。高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，NAC與常規(guī)的輔助化療有相同的療效，而獲得病理完全緩解的病例具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)[1]。在臨床應(yīng)用層面，NAC可以通過體內(nèi)藥物敏感性試驗(yàn)，避免無效方案的長時(shí)間治療，同時(shí)療效的評(píng)價(jià)結(jié)果可用于指導(dǎo)后繼治療，還可通過測(cè)量腫瘤直徑的變化對(duì)治療方案做出修改。

1 NAC療效評(píng)價(jià)的作用

張洪濤等[2]認(rèn)為乳腺癌NAC的理論基礎(chǔ)在于：①使乳腺癌腫塊不同程度的縮小，降低臨床分期等級(jí)；②盡量消除全身微轉(zhuǎn)移，避免原發(fā)病灶治療后轉(zhuǎn)移灶的迅速增長和擴(kuò)散；③對(duì)原發(fā)腫瘤化療反應(yīng)做出療效評(píng)價(jià)，通過觀察NAC前后腫瘤的變化，包括腫瘤體積和病理學(xué)類型的改變等；④降低腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性率。因此，良好的NAC療效評(píng)價(jià)方法可以及時(shí)調(diào)整化療方案，避免長時(shí)間接受不敏感的化療方案或高度敏感而治療時(shí)間不足；對(duì)局部晚期乳腺癌及早期乳腺癌手術(shù)切除及保乳時(shí)機(jī)的選擇有指導(dǎo)意義，同時(shí)可以在術(shù)前及時(shí)對(duì)腫瘤進(jìn)行評(píng)估，準(zhǔn)確切除腫瘤范圍，指導(dǎo)術(shù)后化療。

2 NAC的療效評(píng)價(jià)方法

目前，用于NAC的療效評(píng)價(jià)的方法包括病理評(píng)價(jià)和臨床評(píng)價(jià)兩個(gè)方面。臨床評(píng)價(jià)是依據(jù)患者臨床體征和影像學(xué)檢查的改變進(jìn)行評(píng)價(jià)，其優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)，可盡早評(píng)價(jià)治療效果，以進(jìn)行必要的治療方案調(diào)整和預(yù)測(cè)患者的病理評(píng)價(jià)。病理評(píng)價(jià)是療效評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)，通過觀察化療后腫瘤細(xì)胞數(shù)量變化、腫瘤細(xì)胞變性壞死程度來判定化療療效，能客觀反映治療后腫瘤組織的改變情況，進(jìn)而提供可靠的外科治療手段。雖然病理評(píng)價(jià)是公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)，但需在手術(shù)切除后才可獲得，不能早期評(píng)價(jià)化療療效，因此臨床實(shí)踐中迫切需要一種能無創(chuàng)、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)化療后腫瘤狀況的方法。

2.1傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)方法 臨床觸診是臨床醫(yī)師根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)對(duì)NAC前后腫塊的大小、質(zhì)地、邊界、活動(dòng)度及粘連情況發(fā)生的變化做出的綜合評(píng)價(jià)。這種評(píng)價(jià)方法受限于醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)，容易出現(xiàn)誤診。乳腺鉬靶X線檢查通過觀察相應(yīng)的腫塊影大小、腫塊周圍清晰度、腫塊邊緣毛刺和微鈣化灶等征象的變化來評(píng)價(jià)化療療效。超聲采用多切面檢查，可以較準(zhǔn)確地了解病灶全貌，了解腫塊的位置及內(nèi)部回聲情況。Keune等[3]對(duì)192例接受NAC的乳腺癌患者進(jìn)行了乳腺鉬靶和超聲評(píng)價(jià)，表明乳腺超聲測(cè)量殘余腫瘤的準(zhǔn)確性高于乳腺鉬靶，兩者對(duì)病理完全緩解率的預(yù)測(cè)無明顯不同，但他們表示兩者的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)病理完全緩解率的預(yù)測(cè)達(dá)80%。Shin等[4]通過臨床觸診、鉬靶、超聲、磁共振等方法評(píng)估殘余腫瘤大小及病理完全緩解率，發(fā)現(xiàn)其準(zhǔn)確性依次升高。傳統(tǒng)臨床應(yīng)用的三種方法均不能獨(dú)立作為療效評(píng)價(jià)的依據(jù)，均具有其利弊。目前各大醫(yī)院比較普及的為臨床觸診、乳腺鉬靶及超聲的聯(lián)合運(yùn)用，其具有方便、無創(chuàng)、價(jià)廉等優(yōu)勢(shì)，但其固有的缺點(diǎn)有待進(jìn)一步的研究去改善。

2.2超聲進(jìn)展 超聲造影通過在血液中注入造影劑，利用造影劑微氣泡的氣-液界面可增強(qiáng)血流多普勒信號(hào)，從而增加超聲圖像中組織血流的對(duì)比度，有助于充分顯示腫瘤血管。多項(xiàng)研究顯示超聲造影較普通超聲評(píng)估腫瘤大小的圖像更加準(zhǔn)確，并對(duì)腫瘤中心的液化壞死也能較好的顯示，他們認(rèn)為超聲造影作為接受NAC的乳腺癌患者療效的評(píng)價(jià)是可行的[5-6]?？傊?，超聲造影技術(shù)具有安全、無創(chuàng)、直觀地反映腫瘤內(nèi)新生血管網(wǎng)的優(yōu)勢(shì)，間接體現(xiàn)了NAC的療效，具有很高的指導(dǎo)臨床治療的應(yīng)用價(jià)值。近來超聲彈性成像的應(yīng)用也有所發(fā)展，F(xiàn)alou等[7]通過超聲彈性成像進(jìn)行NAC療效評(píng)價(jià)，表明其對(duì)早期療效評(píng)價(jià)有潛在的應(yīng)用價(jià)值，但仍需大樣本的病例去證實(shí)。

2.3磁共振成像 磁共振成像對(duì)軟組織分辨率及空間分辨率較好，且無輻射，對(duì)發(fā)現(xiàn)乳腺病變敏感性高，對(duì)多中心病灶檢出率較高。磁共振功能成像包括磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DW-MRI)、氫質(zhì)子磁共振波譜及定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振。Wang等[8]研究證實(shí)，DW-MRI能以表觀彌散系數(shù)來監(jiān)測(cè)接受NAC患者的病理反應(yīng)及殘余腫瘤情況。Wu等[9]對(duì)“DW-MRI,對(duì)比增強(qiáng)磁共振在NAC療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用”進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)他們得出在預(yù)測(cè)接受NAC乳腺癌患者病理緩解率方面DW-MRI有較高的敏感性，對(duì)比增強(qiáng)磁共振有較高的特異性，而兩者的聯(lián)合應(yīng)用能提高NAC療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性。但近期有學(xué)者在PubMed、Cochrane library、Medline、Embase等數(shù)據(jù)庫中挑選了15項(xiàng)關(guān)于磁共振在評(píng)價(jià)NAC療效早期反應(yīng)的研究，其中包括31個(gè)不同的參數(shù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，他們認(rèn)為在區(qū)分化療有無反應(yīng)及監(jiān)測(cè)NAC的早期反應(yīng)中，磁共振的準(zhǔn)確性較差，因?yàn)槊宽?xiàng)研究的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)不一致，且有些參數(shù)是無效的[10]。

隨著對(duì)磁共振的不斷探索，近期Lobbes等[11]在多個(gè)數(shù)據(jù)庫中挑選了關(guān)于磁共振在接受NAC的乳腺癌患者中療效評(píng)價(jià)的應(yīng)用做了一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，表明乳腺磁共振在評(píng)估殘余腫瘤上是比較準(zhǔn)確的，且遠(yuǎn)勝過其他評(píng)價(jià)方式，對(duì)評(píng)估殘余腫瘤的大小及病理緩解率也較好，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)其存在高估或低估腫瘤大小的情況。因此，Lobbes等[11]表明磁共振診斷的準(zhǔn)確性與乳腺癌的亞型有關(guān)。Kuzucan等[12]認(rèn)為，在預(yù)測(cè)54例編碼人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陰性并接受NAC治療的乳腺癌患者療效研究顯示，磁共振診斷的準(zhǔn)確率、敏感性、特異性與乳腺癌的生物學(xué)標(biāo)志物有關(guān)，表明磁共振在評(píng)價(jià)高增殖的乳腺癌中的準(zhǔn)確率比較高。眾多學(xué)者發(fā)現(xiàn)磁共振在評(píng)估三陰性乳腺癌患者的療效評(píng)價(jià)是比較準(zhǔn)確的[13-14]。Moon等[15]對(duì)463例NAC患者進(jìn)行研究，表明磁共振在三陰性乳腺癌患者中評(píng)估殘余腫瘤大小最準(zhǔn)確，在雌激素受體陽性的患者較低，在評(píng)估HER-2陽性的患者中接受靶向治療的準(zhǔn)確性也較低。故在行磁共振評(píng)價(jià)之前明確生物標(biāo)志物的表達(dá)，能提高評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性，但仍需大量臨床樣本去證實(shí)。同時(shí)磁共振成本比較高、掃描時(shí)間長、患者順應(yīng)性差，廣泛開展難度大。

2.4甲氧基異丁基異腈腫瘤顯像99Tcm-甲氧基異丁基異腈(99Tcm-methoxyisobutylisonitril，99Tcm-MIBI)在腫瘤病灶中易于聚集，顯像陽性，而良性腫瘤對(duì)99Tcm-MIBI攝取量少，顯像陰性。因此，99Tcm-MIBI也被用作乳腺癌早期診斷的親腫瘤顯像劑。多藥耐藥基因編碼的P糖蛋白，定位于細(xì)胞膜，通過能量依賴性藥泵，將蒽環(huán)類等化療藥物從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，使藥物濃度持續(xù)降低從而喪失細(xì)胞毒活性，是導(dǎo)致乳腺癌多藥耐藥的主要機(jī)制。多項(xiàng)研究指出，99Tcm-MIBI可作為P糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)底物而從細(xì)胞中外排出去，P糖蛋白的表達(dá)與99Tcm-MIBI的攝取呈負(fù)相關(guān)[16-17]。

劉真真等[18]對(duì)78例擬行NAC的可手術(shù)乳腺癌患者進(jìn)行99Tcm-MIBI顯像，研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用99Tcm-MIBI親腫瘤顯像評(píng)價(jià)乳腺癌組織中P糖蛋白的水平是可行的,且99Tcm-MIBI顯像清除率對(duì)乳腺癌NAC療效具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。Zaman等[19]研究表明，定量雙相99Tcm-MIBI核素顯像是一種簡單、可靠、非創(chuàng)傷性及有效的評(píng)價(jià)NAC療效的方式，此外他們還表示定量評(píng)價(jià)較定性途徑準(zhǔn)確。Liu等[20]對(duì)78例NAC患者行99Tcm-MIBI核素顯像，發(fā)現(xiàn)化療療效好的清除率高于療效差的，表明清除率與療效有著明顯的相關(guān)性，故Liu等[20]認(rèn)為，99Tcm-MIBI核素顯像可作為評(píng)價(jià)NAC療效的一種方式。但其應(yīng)用價(jià)值還需要更大規(guī)模的試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

2.5正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像檢查 正電子發(fā)射體層顯像/電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography，PET/CT)以分子水平的代謝變化為顯像機(jī)制,通過探測(cè)腫瘤局部顯像劑18F-氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)濃聚的多少反映惡性腫瘤細(xì)胞攝取外源性葡萄糖的能力，從而來判斷腫瘤的良惡性及生物學(xué)行為。功能的變化早于形態(tài)，而PET/CT檢查可以對(duì)乳腺癌NAC前、后的功能改變進(jìn)行觀察，因此可以早期評(píng)估化療藥療效。Park等[21]研究了23例經(jīng)NAC的乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)散加權(quán)成像在預(yù)測(cè)病理完全緩解率的靈敏度為100%，特異度為70.4%；PET-CT的靈敏度為100%，特異度為77.8%。當(dāng)兩者聯(lián)合運(yùn)用時(shí)，相比較于擴(kuò)散加權(quán)成像特異度是提高的。但Cheng等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析提出FDG-PET/CT和PET在評(píng)價(jià)NAC療效反應(yīng)中，均有著可靠的敏感性，但是特異性均較低。他們建議其他的影像學(xué)方法與FDG-PET/CT或PET聯(lián)合運(yùn)用去評(píng)價(jià)。且越來越多的學(xué)者趨向于分子學(xué)方面研究，Koolen等[23]對(duì)98例NAC的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者進(jìn)行PET/CT評(píng)價(jià)，表明其是可行的，但與乳腺癌的分子類型有關(guān)，在預(yù)測(cè)雌激素受體陽性、HER-2基因陰性和三陰性乳腺癌方面較HER-2基因陽性準(zhǔn)確。同時(shí)Keam等[24]研究表明，F(xiàn)DG-PET/CT對(duì)NAC療效評(píng)價(jià)有預(yù)測(cè)價(jià)值，且基礎(chǔ)攝取量與乳腺癌的分子類型有關(guān)。但乳腺癌的分期、化療方案的選擇是否對(duì)其評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性有影響，目前尚不明確，同時(shí)其檢查價(jià)格昂貴，有一定的放射性，而且在基礎(chǔ)攝取量<2.5的患者，PET/CT對(duì)其療效判斷受到限制，可能過低評(píng)價(jià)腫瘤對(duì)NAC的反應(yīng)，因此其準(zhǔn)確性仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)去證實(shí)。

2.6腫瘤標(biāo)志物及基因的表達(dá) 腫瘤標(biāo)志物雌激素受體、孕激素受體、HER-2、增殖細(xì)胞核抗原Ki-67、p53等標(biāo)志物是目前國內(nèi)外預(yù)測(cè)NAC療效的研究熱點(diǎn)，其表達(dá)與NAC療效之間的相關(guān)性一直存在爭論。曾宇鋒等[25]研究表明，雌激素受體和Ki-67表達(dá)可以作為預(yù)測(cè)化療療效的敏感因子。Li等[26]對(duì)220例乳腺癌NAC患者進(jìn)行Ki-67、雌激素受體、孕激素受體、HER-2、cyclinD1、nm23-H1等生物標(biāo)記檢測(cè),他們認(rèn)為組織學(xué)的分類及雌激素受體/孕激素受體的狀態(tài)是預(yù)測(cè)病理完全緩解率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而HER-2、Ki-67、cyclinD1和nm23-H1的表達(dá)不能預(yù)測(cè)病理完全緩解率。李東松等[27]認(rèn)為，NAC對(duì)雌激素受體、孕激素受體、HER-2及Ki-67的表達(dá)狀態(tài)無影響，孕激素受體陰性者對(duì)NAC更敏感，可預(yù)測(cè)其療效，雌激素受體、HER-2、Ki-67表達(dá)狀態(tài)與NAC療效無明顯相關(guān)性。所以，生物標(biāo)志物的應(yīng)用價(jià)值還需要更多的臨床試驗(yàn)結(jié)果來證實(shí)。

近來也有學(xué)者研究基因表達(dá)的應(yīng)用價(jià)值，Lin等[28]發(fā)現(xiàn)23種基因表達(dá)與NAC后乳腺癌的病理完全緩解有關(guān)，其準(zhǔn)確度為92%。曾韻潔等[29]研究表明，NAC前乳腺癌組織snail的表達(dá)水平有助于預(yù)測(cè)乳腺癌NAC的效果和預(yù)后。但這項(xiàng)技術(shù)較復(fù)雜，費(fèi)用較高，且其應(yīng)用是多因素的，并依賴于多種基因和蛋白。因此,其應(yīng)用價(jià)值仍需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3 結(jié) 語

NAC療效評(píng)價(jià)的方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。總之，乳腺癌NAC已廣泛應(yīng)用于臨床，及時(shí)、有效、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)可以預(yù)測(cè)治療方案，確定手術(shù)范圍。應(yīng)該一方面繼續(xù)提高傳統(tǒng)評(píng)價(jià)方法的準(zhǔn)確性，特異性及敏感性；另一方面應(yīng)重視現(xiàn)有評(píng)價(jià)方法之間的取長補(bǔ)短，提高綜合評(píng)價(jià)準(zhǔn)確度，同時(shí)也應(yīng)考慮到經(jīng)濟(jì)問題，積極開創(chuàng)更有效的評(píng)價(jià)方法，以便于臨床醫(yī)師制訂客觀、有效的治療方案，同時(shí)為臨床診斷提供可靠依據(jù)，提高醫(yī)療診斷水平。期待更加完善的評(píng)價(jià)方法的研究。

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