血小板活化因子與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

馬國(guó)平(綜述)，楊京利，田玉科(審校)

(1.上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院麻醉科，上海 201318； 2.上海市浦東醫(yī)院麻醉科，上海 200120；3.華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院麻醉科，武漢 430030)

血小板活化因子(platelet-activating factor,PAF)是免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞產(chǎn)生的一種內(nèi)源性磷脂，是一種強(qiáng)效的炎性介質(zhì)。PAF也是一種神經(jīng)介質(zhì)，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)許多生理功能和病理生理過(guò)程有關(guān)，在神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)傳遞中發(fā)揮重要作用。

1 神經(jīng)系統(tǒng)PAF來(lái)源及其受體組織和細(xì)胞分布

神經(jīng)系統(tǒng)中，PAF的來(lái)源廣泛。在外周，PAF由免疫和炎性細(xì)胞在適當(dāng)?shù)拇碳ぴ醋饔孟庐a(chǎn)生；在中樞，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞均產(chǎn)生PAF。體外實(shí)驗(yàn)表明，大腦皮質(zhì)神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、小腦顆粒細(xì)胞和海馬神經(jīng)元在相應(yīng)刺激下釋放PAF[1]，大腦和脊髓在電或化學(xué)驚厥、缺血/再灌注、損傷和人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染時(shí)產(chǎn)生大量PAF[2]。神經(jīng)系統(tǒng)中PAF受體分布廣泛，背根神經(jīng)節(jié)、脊髓、大腦皮質(zhì)、海馬和紋狀體均表達(dá)PAF受體[3-4]。研究表明，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞均表達(dá)PAF受體，小膠質(zhì)細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)PAF受體，神經(jīng)元有中等表達(dá)。

2 PAF在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

2.1谷氨酸釋放和突觸傳遞 PAF介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放。Clark等[5]報(bào)道PAF可刺激神經(jīng)元釋放谷氨酸，非水溶性PAF類(lèi)似物mc-PAF作用于有突觸連接的海馬神經(jīng)元時(shí)，特異性增強(qiáng)內(nèi)源性興奮性突觸反應(yīng)，而對(duì)γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)介導(dǎo)的抑制反應(yīng)無(wú)影響，mc-PAF誘導(dǎo)的神經(jīng)傳遞增強(qiáng)被PAF突觸膜受體特異性拮抗劑阻斷。因此，PAF可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著逆行性第二信使的作用，參與突觸傳遞和可塑性改變。谷氨酸釋放參與PAF引起的海馬環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)水平升高，PAF升高海馬cGMP水平需要激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體。Xu等[6]在研究中發(fā)現(xiàn)，PAF引起培養(yǎng)神經(jīng)元死亡，死亡神經(jīng)元數(shù)目呈PAF劑量依賴(lài)性，并且NMDA受體拮抗劑MK-801和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制劑可阻礙PAF細(xì)胞毒效應(yīng)。Lu等[4]研究發(fā)現(xiàn)，亞致死劑量的PAF急性處理紋狀體切片增強(qiáng)紋狀體神經(jīng)元高頻刺激后突觸易化，這一作用可被PAF受體拮抗劑阻斷，提示PAF受體激活可增強(qiáng)紋狀體突觸易化；強(qiáng)直刺激中反復(fù)亞致死劑量PAF刺激極大增加突觸后電位和動(dòng)作電位電勢(shì)，而致死劑量PAF使皮質(zhì)-紋狀體突觸失去突觸易化增強(qiáng)的能力。

雖然有證據(jù)表明PAF作為第二信使調(diào)節(jié)突觸傳遞和可塑性，但PAF參與突觸信號(hào)的機(jī)制尚未完全闡明。另外，神經(jīng)元PAF特異性受體介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流也可能是PAF誘導(dǎo)的突觸傳遞增強(qiáng)的可能機(jī)制之一。

2.2長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)和記憶 長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(long-term potentiation,LTP)是一種電生理現(xiàn)象，即興奮性氨基酸神經(jīng)元通路的持續(xù)高頻突觸前刺激導(dǎo)致增強(qiáng)的突觸后反應(yīng)延長(zhǎng)。PAF被認(rèn)為在LTP的形成中發(fā)揮重要作用。在海馬切片中，PAF誘發(fā)濃度依賴(lài)性增強(qiáng)的穩(wěn)定興奮性突觸后電位和LTP，PAF的效應(yīng)被PAF受體拮抗劑BN52021阻斷，PAF以NMDA受體依賴(lài)和非NMDA受體依賴(lài)兩種方式產(chǎn)生LTP。Chen等[7]研究發(fā)現(xiàn)，PAF受體缺陷小鼠細(xì)胞LTP誘發(fā)率低于野生型小鼠，PAF突觸膜受體拮抗劑BN52021減少野生型小鼠LTP，對(duì)PAF受體缺陷小鼠LTP無(wú)影響。Heusler等[8]的研究提示，PAF在誘發(fā)新皮質(zhì)區(qū)體感受皮質(zhì)LTP中的生理作用，這一作用是PAF通過(guò)細(xì)胞表面受體結(jié)合位點(diǎn)而產(chǎn)生的。

海馬是形成“認(rèn)知”記憶的特異性結(jié)構(gòu)，在LTP形成中對(duì)強(qiáng)直刺激產(chǎn)生穩(wěn)定的突觸增強(qiáng)反應(yīng)，目前的研究認(rèn)為，LTP是形成某些海馬依賴(lài)性學(xué)習(xí)和記憶的機(jī)制。鑒于PAF在LTP形成中的作用，間接說(shuō)明PAF在某些動(dòng)物模型記憶形成中的作用。行為學(xué)證據(jù)表明PAF影響記憶的形成，Packard等[9]研究顯示，紋狀體內(nèi)注射mc-PAF使大鼠逃避潛伏期顯著低于對(duì)照組，表明mc-PAF的記憶增強(qiáng)效應(yīng)，PAF受體拮抗劑BN52021組逃避潛伏期顯著高于對(duì)照組，提示BN52021對(duì)記憶的損害作用。

2.3神經(jīng)毒性 PAF作為中樞神經(jīng)介質(zhì)，在病理狀態(tài)下與多種原因的神經(jīng)毒性有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中谷氨酸處理的神經(jīng)元PAF水平升高，PAF受體拮抗劑對(duì)谷氨酸神經(jīng)毒有保護(hù)效應(yīng)，表明PAF參與谷氨酸神經(jīng)毒性。Hostettler等[2]的研究表明，PAF誘導(dǎo)培養(yǎng)的神經(jīng)中樞星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，并且這一效應(yīng)依賴(lài)caspase-3的激活。Bate等[10]的研究表明，納摩爾濃度的PAF誘導(dǎo)神經(jīng)元表型改變，進(jìn)而激活小膠質(zhì)細(xì)胞，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞隨后殺死被β淀粉樣肽1-42損傷的神經(jīng)元，并且前列腺素D受體拮抗劑減輕PAF誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。Li等[11]的研究中PAF受體拮抗劑PMS777對(duì)β淀粉樣肽誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)炎有保護(hù)作用，提示PAF在神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)炎中的作用。研究表明，NMDA/一氧化氮信號(hào)通路激活以及Ca2+內(nèi)流可能參與PAF神經(jīng)毒性機(jī)制。

3 PAF相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病

PAF通過(guò)作用于其受體激活細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)炎性基因表達(dá)，參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制。

3.1腦/脊髓損傷 腦/脊髓損傷后神經(jīng)組織PAF水平急劇升高，可達(dá)正常量的20倍，產(chǎn)生的PAF在腦/脊髓損傷二次損傷中發(fā)揮重要作用。Faden等[12]對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的研究中，PAF受體拮抗劑預(yù)處理顯著改善損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)，限制創(chuàng)傷后組織水容量和甘氨酸水平。Xiao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PAF受體在誘導(dǎo)脊髓創(chuàng)傷后二次損傷的病理生理過(guò)程中扮演角色，PAF受體拮抗劑可有效地預(yù)防和治療創(chuàng)傷后二次損傷。脊髓損傷后白細(xì)胞介素(interleukin,IL)1β和IL-6 mRNA水平升高，脊髓損傷前15 min腹腔注射PAF受體拮抗劑WEB2170顯著降低損傷6 h后脊髓腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、IL-1β和IL-6 mRNA水平，證明了PAF在脊髓損傷后誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生中的作用。

3.2缺血/再灌注損傷 PAF作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的炎性介質(zhì)，參與缺血/再灌注損傷和相關(guān)神經(jīng)功能失調(diào)。缺血/再灌注早期海馬和皮質(zhì)PAF水平顯著升高，研究表明PAF在缺血半影區(qū)Ca2+超載、腦水腫和二次腦損傷中發(fā)揮重要作用，PAF受體拮抗劑銀杏內(nèi)酯B通過(guò)抑制PAF病理作用而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，銀杏內(nèi)酯(A+B)的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能是抑制NIK/IKK/IκB/NF-κB信號(hào)通路激活[14]。最新的研究表明，一種新的PAF受體拮抗劑LAU-0901對(duì)局灶性腦缺血實(shí)驗(yàn)大鼠產(chǎn)生持久性神經(jīng)保護(hù)[15]。

3.3HIV相關(guān)性腦病 研究報(bào)道，HIV感染后單核細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用中產(chǎn)生PAF，有免疫抑制和中樞神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)的HIV感染患者腦脊液中可檢測(cè)到高水平的PAF，提示PAF在HIV神經(jīng)毒中的作用。HIV-1感染導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，HIV感染的單核細(xì)胞分泌高水平的PAF和TNF-α，HIV-1相關(guān)癡呆患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)PAF和TNF-α升高，阻斷PAF受體激活可抑制PAF和TNF-α誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，PAF受體激活被認(rèn)為是HIV神經(jīng)病變的起始步驟[16]。

3.4神經(jīng)退行性疾病 阿爾茨海默病的早期階段與β淀粉樣肽1-42肽的產(chǎn)生和突觸缺失有密切聯(lián)系，表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害。PAF受體拮抗劑保護(hù)神經(jīng)元和突觸免受β淀粉樣肽1-42誘導(dǎo)的損害，減少與阿爾茨海默病神經(jīng)元死亡密切相關(guān)的前列腺素E2的產(chǎn)生及凋亡標(biāo)志物caspase-3的激活[17]，提示PAF參與阿爾茨海默病神經(jīng)機(jī)制。

3.5疼痛 許多研究表明，PAF可能參與痛覺(jué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控。Tsuda等[18]發(fā)現(xiàn)，PAF受體剔除小鼠生理狀態(tài)下對(duì)熱和機(jī)械刺激呈現(xiàn)正常反應(yīng)，而對(duì)局部注射甲醛和辣椒素以及內(nèi)臟炎癥誘發(fā)的慢性疼痛表現(xiàn)為疼痛反應(yīng)減輕現(xiàn)象，敏化初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的重要激酶——細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)蛋白激酶磷酸化水平降低。Morita等[19]的研究報(bào)道表明，PAF鞘內(nèi)注射可誘發(fā)小鼠觸覺(jué)異常痛敏和熱痛敏，ATP以及NMDA和一氧化氮可能參與其機(jī)制；Marotta等[20]的研究顯示，皮下注射PAF可誘發(fā)大鼠自發(fā)性疼痛和機(jī)械痛敏。Zhang等[21]的研究證實(shí)，PAF及其受體在中波紫外線誘發(fā)的小鼠觸覺(jué)異常痛敏和熱痛敏中起著重要作用。Hasegawa等[22]與Okubo等[23]的研究證實(shí)，脊髓和背根神經(jīng)節(jié)的PAF及其受體參與外周神經(jīng)損傷誘發(fā)的觸覺(jué)痛敏，TNF-α和IL-1β的表達(dá)增強(qiáng)可能參與其機(jī)制。研究表明，抑制PAF受體激活可減輕病理性疼痛反應(yīng)，如Teather等[24-25]發(fā)現(xiàn)全身或海馬內(nèi)注射PAF受體拮抗劑可減輕甲醛皮下注射誘發(fā)的Ⅱ相疼痛反應(yīng)。

4 結(jié) 語(yǔ)

PAF是一種重要的炎性介質(zhì)，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)許多生理功能和病理生理過(guò)程。PAF作為第二信使調(diào)節(jié)突觸傳遞和可塑性，參與形成某些海馬依賴(lài)性學(xué)習(xí)和記憶的機(jī)制。病理狀態(tài)下，PAF作用于其受體，通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)炎性基因表達(dá)，參與疼痛和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制，PAF受體可能是治療疼痛以及某些急慢性神經(jīng)功能障礙性疾病的重要靶點(diǎn)。

[1] Tokutomi T,Maruiwa H,Hirohata M,etal.Production of platelet-activating factor by neuronal cells in the rat brain with cold injury[J].Neurol Res,2001,23(6):605-611.

[2] Hostettler ME,Carlson SL.PAF antagonist treatment reduces proinflammatory cytokine mRNA after spinal cord injury[J].Neuroreport,2002,13(1):21-24.

[3] Teather LA,Afonso VM,Wurtman RJ.Inhibition of platelet-activating factor receptors in hippocampal plasma membranes attenuates the inflammatory nociceptive response in rats[J].Brain Res,2006,1097(1):230-233.

[4] Lu SM,Tong N,Gelbard HA.The phospholipid mediator platelet-activating factor mediates striatal synaptic facilitation[J].J Neuroimmune Pharmacol,2007,2(2):194-201.

[5] Clark GD,Happel LT,Zorumski CF,etal.Enhancement of hippocampal excitatory synaptic transmission by platelet-activating factor[J].Neuron,1992,9(6):1211-1216.

[6] Xu Y,Tao YX.Involvement of the NMDA receptor/nitric oxide signal pathway in platelet-activating factor-induced neurotoxicity[J].Neuroreport,2004,15(2):263-266.

[7] Chen C,Magee JC,Marcheselli V,etal.Attenuated LTP in hippocampal dentate gyrus neurons of mice deficient in the PAF receptor[J].J Neurophysiol,2001,85(1):384-390.

[8] Heusler P,Boehmer G.Platelet-activating factor contributes to the induction of long-term potentiation in the rat somatosensory cortex in vitro[J].Brain Res,2007,1135(1):85-91.

[9] Packard MG,Teather LA,Bazan NG.Effects of intrastriatal injections of platelet-activating factor and the PAF antagonist BN 52021 on memory[J].Neurobiol Learn Mem,1996,66(2):176-182.

[10] Bate C,Kempster S,Williams A.Platelet-activating factor antagonists protect amyloid-beta damaged neurons from microglia-mediated death[J].Europharmacology,2006,51(2):173-181.

[11] Li J,Hu J,Shao B,etal.Protection of PMS777,a New AChE Inhibitor with PAF Antagonism,Against Amyloid-beta-Induced Neuronal Apoptosis and Neuroinflam-mation[J].Cell Mol Neurobiol,2009,9(4):589-55.

[12] Faden AI,Tzendzalian PA.Platelet-activating factor antagonists limit glycine changes and behavioral deficits after brain trauma[J].Am J Physiol,1992,263(4 Pt 2):R909-R914.

[13] Xiao J,Zhao D,Jia L.Effect of platelet activating factor receptor at spinal cord neurocyte membrane on secondary damage after spinal cord injury[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,1996,76(2):120-123.

[14] Wang X,Qin ZH,Shi H,etal.Protective effect of Ginkgolids(A+B)is associated with inhibition of NIK/IKK/IkappaB/NF-kappaB signaling pathway in a rat model of permanent focal cerebral ischemia[J].Brain Res,2008,1234:8-15.

[15] Belayev L,Khoutorova L,Atkins K,etal.LAU-0901,a novel platelet-activating factor receptor antagonist,confers enduring neuroprotection in experimental focal cerebral ischemia in the rat[J].Brain Res,2009,1253:184-190.

[16] Perry SW,Hamilton JA,Tjoelker LW,etal.Platelet-activating factor receptor activation.An initiator step in HIV-1 neuropathogenesis[J].J Biol Chem,1998,273(28):17660-17664.

[17] Bate C,Tayebi M,Williams A.Ginkgolides protect against amyloid-beta1-42-mediated synapse damage in vitro[J].Mol Neurodegener,2008,3:1.

[18] Tsuda M,Ishii S,Masuda T,etal.Reduced pain behaviors and extracellular signal-related protein kinase activation in primary sensory neurons by peripheral tissue injury in mice lacking platelet-activating factor receptor[J].J Neurochem,2007,102(5):1658-1668.

[19] Morita K,Kitayama T,Morioka N,etal.Glycinergic mediation of tactile allodynia induced by platelet-activating factor(PAF)through glutamate-NO-cyclic GMP signalling in spinal cord in mice[J].Pain,2008,138(3):525-536.

[20] Marotta DM,Costa R,Motta EM,etal.Mechanisms underlying the nociceptive responses induced by platelet-activating factor(PAF)in the rat paw[J].Biochem Pharmacol,2009,77(7):1223-1235.

[21] Zhang Q,Sitzman LA,Al-Hassani M,etal.Involvement of platelet-activating factor in ultraviolet B-induced hyperalgesia[J].J Invest Dermatol,2009,129(1):167-174.

[22] Hasegawa S,Kohro Y,Shiratori M,etal.Role of PAF receptor in proinflammatory cytokine expression in the dorsal root ganglion and tactile allodynia in a rodent model of neuropathic pain[J].PLoS One,2010,5(5):e10467.

[23] Okubo M,Yamanaka H,Kobayashi K.Up-regulation of platelet-activating factor synthases and its receptor in spinal cord contribute to development of neuropathic pain following peripheral nerve injury[J].Mol Pain,2012,8:8.

[24] Teather LA,Lee RK,Wurtman RJ.Platelet-activating factor increases prostaglandin E2 release from astrocyte-enriched cortical cell cultures[J].Brain Res,2002,946(1):87-95.

[25] Teather LA,Magnusson JE,Wurtman RJ.Platelet-activating factor antagonists decrease the inflammatory nociceptive response in rats[J].Psychopharmacology(Berl),2002,163(3/4):430-433.