心力衰竭患者檢測血N端B型腦鈉肽前體的臨床意義

魏紹震(綜述)，盧紹禹(審校)

(天津市第四醫(yī)院內科，天津 300222)

心力衰竭是各種病因引起的心肌收縮和(或)舒張功能障礙，導致血流動力學異常、神經內分泌系統(tǒng)激活和心肌細胞過早凋亡的一組復雜臨床綜合征。心力衰竭發(fā)病率高，5年病死率達30%～50%，早期正確診斷、治療能有效降低心力衰竭患者病死率[1-2]。目前，臨床多以紐約心臟病學會心功能評級方法結合病史、癥狀、體征、影像學檢查(X線胸片、心肌核素顯像等)、超聲心動圖等確診心力衰竭。紐約心臟病學會心功能評級方法主觀性強、干擾因素較多，對有活動障礙的患者無法進行評估。血N端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type brain natriuretic peptide，NT-proBNP)作為診斷心力衰竭的生化指標，目前已廣泛用于心力衰竭的診斷和鑒別診斷、危險分層、臨床治療指導及預后評估。該文將NT-proBNP在心力衰竭中的作用綜述如下。

1 NT-proBNP的生物學特性

心肌細胞受刺激后產生含134個氨基酸的B型利鈉肽原前體，隨后形成含108個氨基酸的B型利鈉肽前體,B型利鈉肽前體在內切酶的作用下裂解為含32個氨基酸的具有利鈉、利尿、擴血管等生物活性的B型利鈉肽和含76個氨基酸無生物活性的NT-proBNP。B型利鈉肽的生物半衰期為23 min，平均清除率為2.69 L/min。NT-proBNP與B型利鈉肽呈等摩爾釋放，但在心力衰竭時血漿NT-proBNP的水平比B型利鈉肽高2～10倍，NT-proBNP的半衰期為60～120 min。NT-proBNP在體外4 ℃環(huán)境下能保存6 d，20 ℃能保存10 d，而B型利鈉肽室溫下保存<4 h，4 ℃下<24 h，-20 ℃保存<72 h。因NT-proBNP較B型利鈉肽半衰期長，體外穩(wěn)定性強，測定時不易受干擾，故多用于診斷心力衰竭。影響正常人血NT-proBNP水平的生理因素包括年齡、性別、腎功能和肥胖。美國食品藥品管理局建議正常人群血NT-proBNP水平的參考值為：年齡<75歲者<125 ng/L；年齡≥75歲者<450 ng/L[3]。健康男性的NT-proBNP水平顯著低于健康女性，其機制尚不清楚；在肥胖人群中NT-proBNP水平比非肥胖人群低，其機制尚有爭議，但其差別程度尚不足以影響正常參照范圍的界定。NT-proBNP主要通過腎臟清除，隨著腎功能的減退，血漿NT-proBNP水平逐漸升高。

2 NT-proBNP在心力衰竭診斷中的作用

一般診斷心力衰竭的NT-proBNP切點有年齡限制，如果年齡<50歲，NT-proBNP切點是450 ng/L；50～75歲為900 ng/L；年齡>75歲為1800 ng/L。NT-proBNP水平對急、慢性心力衰竭的診斷都具有顯著的臨床意義。Laindhbury等[4]研究顯示，急性心力衰竭患者較其他原因(如肺炎、慢性阻塞性肺病急性發(fā)作期、肺栓塞等)所致呼吸困難患者的NT-proBNP水平高。隨后Bayés-Genis等[5]和Januzzi等[6]研究進一步證實了上述發(fā)現(xiàn)。McDongh等[7]薈萃分析了3個歐洲流行病學的大樣本研究，提示NT-proBNP水平在正常組顯著低于心力衰竭組，分別為20 ng/L和269.6 ng/L；經多元回歸分析顯示年齡、高血壓、糖尿病、性別、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等因素，NT-proBNP是心力衰竭的獨立預測因子(比值比=2.6,P<0.0001)；應用年齡、性別校正后，以NT-proBNP水平95%切點作為異常值，NT-proBNP在診斷心力衰竭的特異度為79%，靈敏度為75%，陽性預測值為10%，陰性預測值為99%。Gustafsson等[8]對367例可疑心力衰竭患者進行NT-proBNP及心臟超聲測定，結果顯示心臟射血分數(shù)越低，NT-proBNP診斷心力衰竭的靈敏度、特異度越高，其陰性預測值可達99%～100%。慢性心力衰竭的“診斷”截點難以確定，這是因為慢性心力衰竭患者的NT-proBNP水平總體低于急性心力衰竭患者，需要做出的鑒別診斷較多，包括各種可以伴有NT-proBNP不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺動脈高壓、高血壓、心房顫動等。臨床應結合病史、臨床表現(xiàn)和其他檢查結果進行分析，以進一步提高診斷的準確性。目前關于NT-proBNP在診斷舒張性心力衰竭中的診斷價值報道較少。Mikkelsen等[9]研究了150例心力衰竭患者，通過二維超聲多普勒檢查結果將上述患者分為舒張性心力衰竭58例、左心室收縮功能不全22例及正常70例共3組，結果前兩組的NT-proBNP水平分別為199 ng/L和 2285 ng/L，均顯著高于正常組(NT-proBNP為55 ng/L)。Tsch?pe等[10]研究了68例單純舒張性心力衰竭患者，并與50例正常左心室功能受試者作對照，舒張性心力衰竭組NT-proBNP平均水平為(189.54 ng/L)，較對照組NT-proBNP平均水平(51.89 ng/L)高(P<0.001)，并隨舒張功能不全程度的加重而升高。冷修文等[11]測定129例舒張性心力衰竭患者、109例收縮性心力衰竭患者及77例正常對照者NT-proBNP水平，結果顯示舒張性心力衰竭組、收縮性心力衰竭組與正常對照組間的差異有統(tǒng)計學意義，但僅測定NT-proBNP的水平不能鑒別舒張性心力衰竭與收縮性心力衰竭，應結合超聲心動圖加以鑒別。以上多中心、大樣本研究表明：NT-proBNP診斷心力衰竭的準確性在于它的高陰性預測值能很好地排除心力衰竭，提高對心力衰竭的診斷率，但對舒張性心力衰竭和收縮性心力衰竭無鑒別診斷意義。2011年《NT-proBNP臨床應用中國專家共識》及2012年歐洲心臟病學會《急慢性心力衰竭的診斷與治療指南》均推薦NT-proBNP用于心力衰竭的診斷[3,12]。

3 NT-proBNP在心力衰竭治療監(jiān)測中的作用

在心力衰竭治療中監(jiān)測NT-proBNP水平變化并達到NT-proBNP靶目標，有可能減少心血管事件。美國心臟病學院/美國心臟協(xié)會公布關于NT-proBNP協(xié)助診斷心力衰竭的專家共識，推薦將NT-proBNP監(jiān)測作為指導治療急性失代償性心力衰竭的指標[13]。急性心力衰竭患者住院期間，通過治療應使NT-proBNP水平較入院時下降30%以上，如果不能獲得患者入院時的NT-proBNP值，則應將NT-proBNP值<4000 ng/L作為治療目標；還推薦將NT-proBNP水平≤1000 ng/L作為門診慢性心力衰竭患者的治療目標[14-15]。Troughton等[16]研究顯示，接受NT-proBNP靶目標水平指導下的治療組的聯(lián)合終點(心血管死亡、住院或心力衰竭失代償)發(fā)生率較常規(guī)臨床判定組顯著降低(19% vs 54%)(P=0.02)。Berger等[17]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP的靶目標為2200 ng/L時，臨床終點事件顯著下降。Pfisterer等[18]研究顯示，NT-proBNP指導治療組住院率降低主要見于75歲以下的患者，而75以上的患者未見從NT-proBNP指導的治療策略中獲益。Lainchbury等[19]研究納入的患者平均年齡為76歲，結果顯示NT-proBNP指導組的患者經過治療后，NT-proBNP達到靶目標1270 ng/L，75歲以下患者較常規(guī)臨床判定組1年和3年全因病死率均明顯降低，減少50%；而75歲以上患者即使NT-proBNP達到了靶目標，和常規(guī)臨床判定組間的差異無統(tǒng)計學意義。隨后Januzzi等[2]研究發(fā)現(xiàn)，達到并維持NT-proBNP 1000 ng/L的老年心力衰竭患者預后明顯優(yōu)于常規(guī)臨床判定組，可以顯著降低患者的病死率，并提高生活質量，延緩心室的重塑，但該研究入選的患者平均年齡相對年輕，納入的患者平均年齡為61歲并且未對高年齡組進行亞組分析，因此尚不能確定75歲以上患者能從中獲益。目前針對75歲以上心力衰竭患者NT-proBNP的靶目標仍需進一步的研究。2012年ESC《急慢性心力衰竭的診斷與治療指南》并未將NT-proBNP推薦用于指導心力衰竭的治療，建議繼續(xù)深入研究[12]。

4 NT-proBNP在心力衰竭預后中的作用

近年來研究表明，血NT-proBNP水平與心力衰竭程度呈正相關，NT-proBNP水平越高，心力衰竭程度越重，病死率越高。韋丙奇等[20]對804例急性心力衰竭患者行NT-proBNP檢查，評價住院期間死亡風險，結果顯示，血NT-proBNP水平越高，死亡風險越大；血NT-proBNP水平失代償是心力衰竭患者住院死亡的獨立預測因子。王立文等[21]報道，NT-proBNP水平是收縮性心力衰竭急性失代償期患者心臟事件的獨立預測因子，以3600 pmol/L為切點時，其預測心力衰竭患者住院死亡的靈敏度為77.3%，特異度為76.2%。Rehman等[22]研究顯示，急性心力衰竭患者就診1年內死亡風險與就診時NT-proBNP水平有關，預測1年內死亡的最佳截點為1000 ng/L。杜令等[23]對98例慢性重度心力衰竭患者測定血漿NT-proBNP水平，計算中位數(shù)血漿NT-proBNP水平，將患者分為大于中位數(shù)血漿NT-proBNP水平組(A組)和小于中位數(shù)血漿NT-proBNP水平組(B組)，前瞻性觀察兩組患者6個月病死率、因心力衰竭再入院率，結果兩組血漿NT-proBNP水平均顯著升高，但A組6個月病死率、因心力衰竭再入院率顯著高于B組，回歸分析表明血漿NT-proBNP水平是慢性重度心力衰竭患者心血管事件發(fā)生率的獨立預測因素；依據(jù)受試者工作特征曲線，血漿NT-proBNP水平>5000 ng/L的慢性重度心力衰竭患者6個月心血管事件顯著增加。Richards等[24]研究顯示，對于NT-proBNP水平高于中位數(shù)水平的慢性心力衰竭患者，18個月隨訪期間發(fā)生心功能失代償事件和因各種原因導致死亡的風險較高。Mason等[25]試驗更是明確指出，慢性心力衰竭患者初始NT-proBNP每增加500 ng/L，病死率增加3.8%，心力衰竭住院率增加3%，NT-proBNP是慢性心力衰竭患者因其死亡的主要的獨立預測因素。對心力衰竭患者入院即檢測NT-proBNP水平有助于對近期、遠期風險的評估。

5 展 望

隨著近年來國內外大量臨床研究，NT-proBNP已廣泛用于心力衰竭的診斷、鑒別診斷及預后評估。但不應簡單把NT-proBNP視為心力衰竭的特異性標志物，尤其是當NT-proBNP水平位于“排除截點”和“診斷截點”之間的灰區(qū)時，對心力衰竭的診斷更應慎重。除生理因素外，地域和種族差異也影響NT-proBNP的參考值，NT-proBNP水平在慢性阻塞性肺疾病、慢性腎功能不全、心房顫動和急性肺栓塞等疾病中也可顯著升高。對于心力衰竭的診斷仍需結合病史、體征和其他輔助檢查來綜合判斷?？傊?，隨著對心力衰竭治療監(jiān)測方面的深入研究，NT-proBNP水平測定必將成為評估心功能、指導治療、判斷預后的重要補充手段。

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