年齡相關(guān)性黃斑變性的治療進(jìn)展

金淑萍，袁援生(綜述)，袁 玲※(審校)

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生部，昆明 650031； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，昆明 650031)

我國是一個發(fā)展中國家，隨著人口老齡化，年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)的發(fā)病率逐年上升，伴隨的新生血管性AMD的病例數(shù)也逐年增加。據(jù)報道，AMD為發(fā)達(dá)國家老年人致盲及視力障礙的主要因素之一[1]，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為，脈絡(luò)膜新生血管(choroid neovasculzation，CNV)的形成是一種復(fù)雜的涉及多個步驟的病理過程，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜降解、內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移、血管管腔的形成、血管基膜被覆蓋及周圍纖維組織的增生[2]。大量研究顯示，炎癥、缺氧與CNV存在密切關(guān)系[3-6]。CNV不屬于一種特定的疾病，與休克一樣，它只是某些疾病發(fā)展過程中的一個病理過程，它加速了疾病惡化的過程，可以造成不可逆轉(zhuǎn)的結(jié)果——失明?，F(xiàn)將AMD繼發(fā)CNV的各種治療進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 傳統(tǒng)激光治療

傳統(tǒng)激光包括氫激光、532 nm激光等常規(guī)激光，可直接破壞CNV組織，其療效確切，是治療中心凹外CNV的首選方法。Atmaca等[7]將341例(392眼)滲出性AMD列入激光治療組，其中77.6%伴有CNV，激光治療后349眼進(jìn)入隨訪，約68.2%視力保持了穩(wěn)定。但它在治療的同時破壞了正常的視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜組織，易產(chǎn)生視野暗點(diǎn)，因此不能用于黃斑中心凹200 μm以內(nèi)的病變[8]。

2 經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?/h2>

經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?transpupillary thermotherapy，TTT)采用波長810 nm的半導(dǎo)體紅外激光，根據(jù)病灶大小選擇光斑直徑，進(jìn)行長時間照射，其穿透力強(qiáng)，使視網(wǎng)膜色素上皮層等組織溫度緩慢升高，產(chǎn)生破壞作用，引起變性、壞死而起到治療作用。1999年Reichel等[9]首次報道將TTT用于治療AMD所引起的黃斑中心凹下的隱匿性CNV，取得一定的療效。楊蕾等[10]報道，用TTT治療AMD合并中心凹下CNV患者41例(44眼)，末次隨訪的42眼中，視力不變或提高者35眼，占83.34%；視力較治療前減退者7眼，占16.67%，說明TTT治療滲出性AMD合并典型性、隱匿性及微小經(jīng)典性CNV有一定效果。其治療方法簡單，價格低廉，但國內(nèi)外學(xué)者對其治療效果持不同意見，隨著研究的深入，逐漸被光動力療法(photodynamic therapy,PDT)及藥物治療、聯(lián)合治療取代，國內(nèi)已較少使用該治療方法。

3 手術(shù)治療

黃斑下出血取出術(shù)及黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)(包括360°黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)及局部黃斑轉(zhuǎn)位術(shù))作為治療CNV的方法之一，具有其優(yōu)勢及局限性。Takeuchi等[11]報道40例(61眼)患者，分別含蓋AMD(35眼)、高度近視眼黃斑區(qū)CNV(26眼)均接受360°黃斑轉(zhuǎn)位手術(shù)，術(shù)后1年及5年進(jìn)行最佳矯正視力(best-corrected visual acuity,BCVA)及Goldmann視野面積的評估，研究結(jié)果顯示,1年后360°黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)可顯著提高AMD及高度近視眼黃斑區(qū)CNV患者的BCVA，同時降低了患者視野面積。BCVA及Goldmann視野面積在1年后及5年后無明顯改變。360°黃斑轉(zhuǎn)位并玻璃體腔硅油填充術(shù)后1年可有效提高由AMD引起黃斑區(qū)CNV患者的視功能，證明遠(yuǎn)視力、近視力及閱讀速度均有所提高[12]。但手術(shù)操作難度較大，手術(shù)治療后的風(fēng)險不容忽視，高眼壓繼發(fā)青光眼、白內(nèi)障的提前出現(xiàn)、二次手術(shù)取硅油及視網(wǎng)膜脫離甚至引起眼內(nèi)炎等均是當(dāng)前治療所顧忌的問題，故目前已較少應(yīng)用。

4 PDT

4.1單純PDT治療 PDT臨床治療CNV已經(jīng)歷了十幾年，具有了成熟的治療經(jīng)驗(yàn)。其治療新生血管性AMD的作用機(jī)制為進(jìn)入血管的光敏劑與血液中的低密度脂蛋白結(jié)合，而CNV內(nèi)皮細(xì)胞富含低密度脂蛋白的受體，光敏劑選擇性地聚集在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞上，非致熱性的半導(dǎo)體激光活化光敏劑，從而發(fā)生一系列的光化學(xué)反應(yīng)，選擇性地使CNV內(nèi)血栓形成和管腔封閉，促使CNV萎縮壞死，可重復(fù)治療至病灶消退[13]。維替泊芬是目前唯一應(yīng)用于臨床的眼用光敏劑，PDT的療效得到了醫(yī)學(xué)界的肯定。Chen等[14]對31例(31眼)AMD患者經(jīng)PDT治療后12個月、24個月的療效及安全性進(jìn)行評估，結(jié)果顯示：用維替泊芬對AMD繼發(fā)新生血管形成的患者進(jìn)行光動力治療后可以減少患者視力喪失的風(fēng)險，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率僅為3.1%。

張軍軍等[15]報道了華西眼科中心總結(jié)4年期間PDT治療AMD的結(jié)果:4年共做AMD 73例(95眼),最長隨訪4年。39只眼視力提高(41.1%),51眼視力穩(wěn)定(53.7%),5眼視力下降(5.2%)。58眼(61.5%)CNV完全閉合,6眼(6.32%)CNV大部分閉合,22眼(23.16%)CNV小部分閉合,9眼(9.47%)CNV復(fù)發(fā)。平均PDT治療1.5次。其中早期微小CNV 11例(12眼)，經(jīng)過1次PDT治療CNV全部閉合,隨訪視力提高或穩(wěn)定,最長隨訪4年,未見復(fù)發(fā)，并提出早期治療效果較佳。但部分患者因?yàn)橹委熀蟪霈F(xiàn)CNV再生和血管再滲漏，視力提高不明顯。雖然其短期內(nèi)對維持或延緩視力下降具有顯著作用，但治療次數(shù)較多，第1年平均需治療3.5次，逐年遞減，第5年平均需0.1次,需要重復(fù)治療,且價格昂貴，不屬于醫(yī)保范圍，令許多患者望而卻步[16]。

4.2PDT聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子藥物 玻璃體腔內(nèi)注射聯(lián)合PDT治療現(xiàn)已逐漸成為治療黃斑區(qū)新生血管的新趨勢，其在一定程度上可以彌補(bǔ)單一療法的不足，使療效得到鞏固和提高，并減少球內(nèi)注射的次數(shù)。雖然多次重復(fù)玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物的療效得到了一定程度的肯定，但同時也增加了眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離的并發(fā)癥，同時也加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[17]。雷珠單抗聯(lián)合PDT治療典型性為主型滲出型AMD的療效優(yōu)于單一PDT治療，雷珠單抗安全性較好，相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率較低[18]。Kim等[17]采用維替泊芬聯(lián)合PDT連續(xù)3次玻璃體腔貝伐單抗注射治療AMD患者，治療中排除了接受過治療及由病理性近視引起的CNV患者，最大光斑直徑取決于眼底血管造影的病灶范圍，在PDT治療后3 d、1個月、2個月分別行1.25 mg貝伐單抗玻璃體腔內(nèi)注射，在12個月的隨訪中對比BCVA及黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度的改變，6個月后13眼(約占46.4%)、1年后12眼(約占42.9%)的BCVA提高3行甚至更多，6個月后2眼(7.1%)及1年后1眼(3.6%)BCVA下降3行甚至更多。黃斑中心凹厚度從治療前的328.3 μm下降至6個月后的230.0 μm，1年后下降至229.9 μm。最終得出結(jié)論：PDT聯(lián)合貝伐單抗治療后1年內(nèi)患者視力及黃斑解剖功能均能得到提高；及早的診斷及干預(yù)對疾病的預(yù)后有重要意義。

為提高PDT治療的療效，控制和PDT有關(guān)的炎性反應(yīng)是關(guān)鍵的一步，所以現(xiàn)在一些報道提出的PDT治療聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德得到了支持，它對于視力的提高顯示出了有益的一面[19-21]。

用維替泊芬進(jìn)行光動力治療后可以減少AMD伴CNV形成患者視力的中度及重度喪失的風(fēng)險，但視力很難得到提高[22-24]。維替泊芬對CNV患者進(jìn)行光動力治療是選擇性治療，然而它可引起正常脈絡(luò)膜血管的局部缺血[17,25]。隨之而來的一系列反應(yīng)性組織缺氧，促炎性細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮生長因子促進(jìn)了CNV的再發(fā)生，重復(fù)的PDT治療可以引起視網(wǎng)膜色素上皮層及脈絡(luò)膜的萎縮[17]。因此，目前對于AMD的微小經(jīng)典性的CNV主要以藥物治療為主。

5 藥物治療

眾所周知，血管再生為AMD發(fā)生、發(fā)展的主要原因，其中最常見、研究最多的一個介質(zhì)為血管內(nèi)皮生長因子，它在血管生長、增殖及過度表達(dá)等一系列的級聯(lián)反應(yīng)中扮演了重要的角色[26]。其中分為抗VEGF及糖皮質(zhì)激素，抗VEGF又可分為貝伐單抗、雷珠單抗、哌加他尼鈉及VEGF誘餌受體(Trap)。其中貝伐單抗和雷珠單抗較常用，都屬于抗VEGF藥物，分子結(jié)構(gòu)相似，都可以阻止血管生長，在眼部作用的療效也相似。

5.1玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗 貝伐單抗(商品名Avastin)是一種全長人源化抗VEGF單克隆抗體，可與VEGF-A所有的亞型結(jié)合，從而阻止VEGF與其受體結(jié)合，抑制新生血管形成[18]。Gharblya等[27]在6個月內(nèi)對未經(jīng)任何治療的病理性近視繼發(fā)CNV患者(16眼)進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射治療，觀察治療前和治療后的BCVA，早期治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變研究小組對數(shù)視力表分別為(29.50±12.98)個字母和(45.37±9.95)個字母；黃斑中心凹厚度也從治療前的(237.40±40.79) μm下降到(185.40±36.93) μm；經(jīng)過6個月的治療后，眼底熒光素血管造影顯示CNV封閉率為100%。Michels等[28]研究發(fā)現(xiàn),在貝伐單抗治療新生血管性AMD中的初期就表現(xiàn)出良好的療效，視網(wǎng)膜厚度較治療前減少，所有患者視力均提高。但是，Bidot等[29]的研究發(fā)現(xiàn),連續(xù)3個月玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗治療繼發(fā)于AMD的CNV患者，最終盡管患者BCVA有所提高，但大多數(shù)患眼造影仍可見滲漏的存在，進(jìn)行重復(fù)治療和必要的伴隨治療后可以完全解決滲漏問題及獲得BCVA的穩(wěn)固。

5.2玻璃體腔內(nèi)注射哌加他尼鈉 哌加他尼鈉(商品名Macugen)為全球首個用于治療濕性AMD的抗VEGF類藥物，是一類小RNA寡聚核苷酸，由于其具有獨(dú)特的三維空間結(jié)構(gòu)，對特定靶向分子有極高的親和力。哌加他尼鈉僅與VEGF的一個異構(gòu)體VEGF165結(jié)合，抑制血管通透性和新生血管形成[30]。Gragoudas等[31]在VISION試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，接受哌加他尼鈉治療組的患者在1年后視力丟失8個字母，而假注射組患者丟失15個字母。2年里，接受哌加他尼鈉治療的患者視力丟失不到15個字母的治療眼占59%，而假注射組只有45%[32]。另據(jù)VISION 2年的安全性試驗(yàn)結(jié)果可見，眼部并發(fā)癥和全身并發(fā)癥發(fā)生率較低[33]。

5.3玻璃體腔內(nèi)注射VEGF Trap VEGF Trap是一種融合蛋白，能夠結(jié)合細(xì)胞外域VEGFR-1 和VEGFR-2的元素，并融合到IgG的Fc蛋白[34]。哌加他尼鈉、貝伐單抗及雷珠單抗都是通過抑制VEGF-A而起到抑制新生血管的作用，而VEGF Trap可以抑制所有VEGF家族的成員，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盤生長因子1和2。CLEAR-IT研究(第二階段，隨機(jī)，對照臨床試驗(yàn))表明，VEGF Tap能夠顯著降低新生血管性AMD患者的視網(wǎng)膜水腫及CNV大小[35-36]。

5.4玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗 雷珠單抗是一種人源化的單克隆抗體片段(Fab片段抗原結(jié)合片段)，它可以結(jié)合VEGF-A的所有亞型。通過抑制增長新生血管膜，以及有CNV引起的黃斑水腫而發(fā)揮作用，也是目前常用的一種[37]。在MARINA的研究中，用雷珠單抗最小劑量治療716例經(jīng)典或隱匿性CNV，在開始治療后的12和24個月，有>90%接受治療的患者視力提高顯著改善[38]。ANCHOR的研究設(shè)計(jì)為前瞻性、隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)，包括繼發(fā)于AMD典型性為主的CNV患者，1年內(nèi)進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)重復(fù)注射貝伐單抗及單獨(dú)PDT治療對比，96%的雷珠單抗治療眼丟失視力少于15個字母，而PDT治療組視力丟失少于15個字母的百分比僅為64%。同時雷珠單抗治療組40%的治療眼視力提高15個字母，而PDT組僅占6%，說明雷珠單抗治療組療效顯著優(yōu)于PDT治療組[39]。該結(jié)果與前期的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)效果一致。2007年1月貝伐單抗被批準(zhǔn)用于AMD伴CNV的治療，應(yīng)用合理劑量的同時減少玻璃體腔注射該藥物的次數(shù)，治療后患者視力的改善在光學(xué)相干斷層掃描指導(dǎo)下與之前公布的Ⅲ階段治療方案有同等的效果[40]。

5.5玻璃體腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素 曲安奈德作為人工合成的含氟長效糖皮質(zhì)激素，可降低血管通透性，減少滲出，促進(jìn)吸收，減輕炎性反應(yīng)。臨床常用玻璃體腔內(nèi)注射治療黃斑水腫，其療效明確。但單獨(dú)注射不能阻止AMD患者視力的下降，可作為PDT、抗VEGF治療的后續(xù)治療，鞏固療效。

6 展 望

每一種治療方案都有其治療的優(yōu)勢及局限性，而基因治療在目前還是一種新型的治療手段，處于研究階段?；蛑委熓侵竿ㄟ^基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將外源正?；蛑苯訉?dǎo)入患者病變部位的靶細(xì)胞，通過控制目的基因的表達(dá)，抑制、校正、替代或補(bǔ)償缺陷或異?；颍剿髦委熁蛉毕菟碌倪z傳病、免疫缺陷或抑癌基因失活所致的腫瘤等疾病的一種新型醫(yī)療方法[41]。Askou等[42]利用短片段發(fā)卡RNA與腺相關(guān)病毒(adeno-associated virus，AAV)的傳遞相結(jié)合，獲得高效的基因調(diào)控分子的靶向表達(dá)。對人類視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞進(jìn)行海腎熒光素酶的篩選來分析抗VEGF因子的shRNA，大多數(shù)高效shRNA在體內(nèi)傳遞，自身互補(bǔ)的AAV載體被整合在血清8型衣殼中(scAAV2/8-hU6-sh9)，再通過給小鼠后肢肌肉注射scAAV2/8-hU6-sh9，或激光誘導(dǎo)CNV的小鼠模型進(jìn)行視網(wǎng)膜下scAAV2/8-hU6-sh9給藥，來進(jìn)行體內(nèi)療效評估。從而得出利用抗VEGF因子的載體，已經(jīng)證實(shí)高效內(nèi)源性小鼠VEGF的沉默，同時顯示在AMD動物模型中視網(wǎng)膜下scAAV2/8-hU6-sh9給藥有能力減弱血管的構(gòu)成的機(jī)制，因此AAV-編碼的shRNA可以起到新生血管形成的抑制作用，導(dǎo)致持續(xù)的抗VEGF治療的效果，從而抑制新生血管的生成[42]。聯(lián)合治療雖然得到越來越多眼科醫(yī)師的青睞，并作為治療該病的主要方案，但其治療的利弊有不同說法，治療的重復(fù)性及價格昂貴使得治療存在一定的局限性。而且，據(jù)長期療效觀察后發(fā)現(xiàn)，PDT治療后會導(dǎo)致正常脈絡(luò)膜血管的局部缺血，引起視網(wǎng)膜色素上皮層及脈絡(luò)膜的萎縮[17,25]。而反復(fù)球內(nèi)注射藥物，治標(biāo)不治本，增加眼內(nèi)感染的機(jī)會。因此，尋找該病發(fā)病源頭，輔助抗VEGF及抗氧化、抗炎等治療，尋求一個更好的、更完善的治療方案，需要在臨床工作中繼續(xù)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，讓患者得到最佳的治療，從解剖上及功能上均得到更好的改善。

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