IL-17家族及其在支氣管哮喘發(fā)病中的作用

公敬敬(綜述)，王曉明(審校)

(1.復旦大學上海醫(yī)學院，上海 200032； 2.復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院兒科，上海 200240)

支氣管哮喘(哮喘)是由多種細胞包括呼吸道的炎性細胞(如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T細胞、中性粒細胞)和結構細胞(如平滑肌細胞、呼吸道上皮細胞等)以及白三烯等細胞組分參與的反復發(fā)作的呼吸道慢性炎癥。這種慢性炎癥增強呼吸道痙攣-呼吸道高反應性-對刺激物的暴露之間的循環(huán)。傳統(tǒng)觀點認為輔助性T細胞2(T helper 2 cells,Th2)占優(yōu)勢的Th1/Th2型免疫應答失衡是哮喘發(fā)病的一個重要的免疫學機制。Th2主要通過分泌白細胞介素(interleukin,IL)4，IL-15，IL-9，IL-13等促進變態(tài)反應性炎癥的發(fā)生。然而，Th1/Th2型免疫應答失衡尚不能完全解釋哮喘的發(fā)病機制。近來大量研究發(fā)現(xiàn)，Th17相關的細胞因子IL-17等在哮喘的發(fā)病中起重要作用。該文就IL-17家族及其在哮喘發(fā)生、發(fā)展中的作用機制進行綜述。

1 IL-17的結構及細胞來源

IL-17家族是一類具有同源性基因序列的細胞因子。IL-17包括6個成員，分別是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。其中IL-17A是二硫鍵連接的同型二聚體糖蛋白，由155個氨基酸組成，IL-17F與IL-17A享有55%的同源氨基酸序列,而IL-17B、C、D、E與IL-17A同源性很低，僅為16%～30%，其中，IL-17A和IL-17F在結構上很相似，基因均位于6p12[1]。有能力表達IL-17的一些人類淋巴組織細胞已經(jīng)被報道,包括Th17、自然殺傷T細胞、γδT細胞、CD8+T細胞以及自然殺傷細胞和中性粒細胞[2-3]。近來Vazquez-Tello等[4]研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子刺激B淋巴細胞可能是IL-17A與IL-17F的重要來源。但這些研究的具體表達相關性還需要進一步研究證明。其他的IL-17家族成員，如IL-17B、IL-17C、IL-17D和IL-17E的研究較少，目前只明確IL-17D可能由CD4+T細胞產生[5]。

2 IL-17表達的雙重調控

2.1相關因子對IL-17表達的刺激作用 IL-6、轉化生長因子β(transform growth factor β,TGF-β)、IL-1β和IL-23是IL-17表達過程中不可或缺的細胞因子，其中，IL-6和TGF-β是細胞表達IL-17的啟動因子，而IL-1β和IL-23是IL-17產生的促進因子。研究表明，IL-6和TGF-β可通過抑制叉狀頭轉錄因子3的表達及調節(jié)性T細胞分化，上調IL-23R的表達，促進誘導Th17的分化和IL-17的產生[6]；IL-6則可通過IL-6/信號轉導及轉錄激活因子3途徑，拮抗叉狀頭轉錄因子3對轉錄因子維甲酸相關核孤兒受體α和維甲酸相關核孤兒受體γt的抑制，從而使初始T細胞向Th17分化[7]。又有研究表明，TGF-β1可以誘導小鼠體內產生大量Th17，而缺乏TGF-β1則導致Th-17的明顯減少。進而發(fā)現(xiàn)當環(huán)境中缺乏IL-6時，單獨存在的TGF-β1并不能誘導Th0向Th17的分化。據(jù)此認為，IL-6和TGF-β1的共同存在是Th17分化啟動的必要條件[8]。Murphy等[9]在鼠自身免疫疾病模型中發(fā)現(xiàn)，缺少IL-23對干擾素γ的分泌并沒有產生影響，但是對IL-17的生成卻是必需的。另有研究發(fā)現(xiàn),IL-23對維持Th17穩(wěn)定和促進Th17增殖有重要作用[10],從側面反映了IL-23在IL-17生成過程中的不可或缺。Esnault等[11]研究發(fā)現(xiàn)，人嗜酸性粒細胞可以通過釋放IL-1β來促進活化的CD4+T淋巴細胞對IL-17A的表達。不僅如此,Ghoreschi等[12]提出在IL-1β、IL-6和IL-23共同作用的情況下，缺失TGF-β并不影響Th17的分化,故推斷，初始T細胞在IL-1β、IL-6、IL-21及IL-23共同作用下可以分化增殖出Th17群。也就是說,Th17主要的分化產物IL-17的產生離不開這些細胞因子,最近也有研究表明,IL-33在支氣管上皮細胞中通過IL-13的受體ST2-細胞外信號調節(jié)激酶1/2-絲裂原和應激激活的蛋白激酶1信號轉導通路來誘導IL-17F的產生[13]。

2.2抑制IL-17表達的因素 有研究發(fā)現(xiàn)[14]，干擾素γ和IL-4可以干擾TGF-β1誘導Th17分化的過程。例如，干擾素γ可以抑制TGF-β1信號下游的Smad3(細胞內信號轉導分子)的磷酸化作用，從而阻斷Smad3對TGF-β1受體的影響。而TGF-β1是IL-17表達的啟動因子，故間接抑制了IL-17的表達。而Girtsman等[15]研究發(fā)現(xiàn)，自然調節(jié)性T細胞可以減少IL-17分泌及中性粒細胞的數(shù)量,提示自然調節(jié)性T細胞對IL-17的分泌具有抑制作用。

3 IL-17在多種疾病中的生物學作用

IL-17家族是免疫性疾病中的炎癥前及炎癥細胞因子，能促進多種細胞因子(包括趨化性細胞因子)的釋放，并協(xié)同其他細胞因子和炎癥介質增強炎性反應[16]。有研究表明，IL-17可能參與多發(fā)性硬化的發(fā)病，并且其表達與病情密切相關[17]。在炎癥性腸病患者中，IL-17A不僅在緩解期患者結腸黏膜局部表達，在其血清中也高表達，提示Th17及其分泌的IL-17A在緩解期炎癥性腸病患者的發(fā)病過程中起重要作用[18]。Suurmond等[19]研究發(fā)現(xiàn)，類風濕性關節(jié)炎滑膜肥大細胞分泌IL-17在疾病中發(fā)揮重要作用。IL-17不僅在多發(fā)性硬化、炎癥性腸病及類風濕性關節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用，在兒童支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展中也起著關鍵的作用。

4 IL-17在哮喘中的作用

IL-17在兒童哮喘中扮演著非常重要的角色。近年來，有研究表明，與對照組相比，哮喘兒童的支氣管肺泡灌洗液中的IL-17水平顯著增高[20]。并且發(fā)現(xiàn)哮喘患兒誘導痰上清液及外周血中的IL-17水平顯著高于健康對照組兒童，且發(fā)作期IL-17水平顯著高于慢性持續(xù)期、緩解期[21-22]。但是陳杰華等[23]研究顯示，哮喘患兒外周血單個核細胞被長時間刺激活化后，IL-17的水平顯著降低。以上研究提示，IL-17在兒童哮喘中可能發(fā)揮著雙重作用。

4.1參與呼吸道炎癥 IL-17有很強的致炎效應，尤其在呼吸道炎癥方面，Cheung等[16]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17能作用于嗜酸性粒細胞引起大量細胞因子和化學介質釋放，進而增強呼吸道炎癥。體外試驗研究也表明[24]，呼吸道局部的IL-17可以促進支氣管纖維母細胞、上皮細胞和平滑肌細胞的活化，使這些細胞高度表達IL-6、IL-8和粒細胞集落刺激因子，進而促使中性粒細胞活化和趨化，加重呼吸道炎癥。Ano等[25]的動物實驗研究表明，抗IL-17抗體可以抑制轉錄因子維甲酸相關核孤兒受體γt引起的嗜中性粒細胞呼吸道炎癥及呼吸道高反應，這也間接說明了IL-17在呼吸道炎癥和呼吸道高反應中的重要作用。但有趣的是，有研究表明，黏膜下IL-17陽性細胞與痰液中的中性粒細胞計數(shù)有微弱的負相關性[26]。因此，盡管有大量研究表明,IL-17在一些動物模型中可以聚集中性粒細胞,引起呼吸道炎癥,但是它在人類哮喘中的具體機制尚缺乏證據(jù)。

4.2參與呼吸道重塑 目前所知,呼吸道重塑會引起呼吸道上皮細胞增殖,平滑肌增厚,黏液分泌過剩,這些改變會導致呼吸道在結構和功能上的狹窄。一些間接的證據(jù)表明，IL-17參與了呼吸道重塑，如有研究表明，IL-17可以通過引起一些與呼吸道重塑有關的細胞因子(IL-6，IL-8，IL-11)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子及血管內皮生長因子等來參與呼吸道重塑[27]。最近,也有研究表明,IL-17可引起呼吸道平滑肌的遷移,從而在哮喘患者呼吸道重塑的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[28]。Kaminska等[29]的研究表明，哮喘患者支氣管活檢的平滑肌增厚的面積與所測量的痰細胞因子濃度呈正相關，而這些細胞因子包括IL-5，IL-13，IL-12，干擾素γ，不包括IL-17。以上研究可以發(fā)現(xiàn)，IL-17在呼吸道重塑方面的證據(jù)仍然不完善，還需要進一步深入探討。

4.3參與呼吸道高反應 關于IL-17與呼吸道高反應之間關系的研究報道較少,Mizutani等[30]研究表明,抗IL-17單克隆抗體可以減小哮喘小鼠的呼吸道高反應以及呼吸道阻力的增加,從側面反映了IL-17可能是導致呼吸道高反應的一個重要因子；此項動物實驗研究也表明，CD4+細胞是遲發(fā)性哮喘反應發(fā)展中四個階段的關鍵因素,補體C3活化后的小分子片段C3a在前三個階段中的作用增加了第四個階段中的IL-17+CD4+細胞數(shù)量，C3a引起的IL-17增加可通過中性粒細胞浸潤來增強遲發(fā)性哮喘反應及呼吸道高反應。也有研究表明，在小鼠哮喘模型中，Th17產生的IL-17A可通過直接作用于呼吸道平滑肌來增加變應原誘導呼吸道高反應[31]。雖然相關的臨床數(shù)據(jù)還不充足，但呼吸道高反應是哮喘形成的重要機制，深入了解IL-17在呼吸道高反應中的作用將有助于完善哮喘機制。

5 IL-17基因與兒童哮喘的相關性

近年來，多基因掃描顯示染色體組6p區(qū)域基因與哮喘及哮喘相關表型密切相關[32]。IL-17基因位于染色體6p12.1[1]。有研究表明，在哮喘患者中IL-17A、IL-17F的水平會顯著上調，且在沙特人群的研究中發(fā)現(xiàn)rs17880588基因多態(tài)性與哮喘患者表現(xiàn)出了非常密切的關聯(lián)性[33]。Jin等[34]在對韓國人群的研究中發(fā)現(xiàn)，哮喘患者與健康對照組相比，位于IL-17F啟動子區(qū)的單核苷酸多態(tài)性位點rs1889570的基因型以及等位基因都有明顯的不同。rs1889570的基因型也與哮喘患者外周血嗜酸性粒細胞數(shù)呈正相關；并且哮喘患者中AA、GG以及AG這些單體型頻率與健康組有明顯差異，證實了IL-17F的rs1889570位點多態(tài)性與哮喘易患性有關。最近也有研究表明,在我國人群中IL-17A和IL-17F單核苷酸基因多態(tài)性以及一些基因變異與過敏性鼻炎并發(fā)哮喘患者有潛在聯(lián)系[35]。最近又有研究也表明，有3個基因位點(1075A→G,947A→G,50C→T)的次要等位基因可能會通過衰減IL-17RA(IL-17A相對應的配體)的基因表達來降低對阿司匹林高敏感性的哮喘患者的危險性[36]。綜上所述，說明IL-17基因多態(tài)性與兒童哮喘發(fā)病是相關的，但具體相關性有待進一步系統(tǒng)闡明。

6 結 語

細胞因子IL-17家族的研究,使人們意識到傳統(tǒng)的Th1/Th2理論存在不足,需要重新審視Th1/Th2在各種疾病中的作用,現(xiàn)在IL-17家族在哮喘及一些自身免疫性疾病中的地位越來越受到重視，其表達過程作為靶點來設計藥物可能為哮喘的防治提供新的思路。而IL-17在哮喘中的具體機制仍然不清楚，如IL-17在呼吸道炎癥,呼吸道重塑,呼吸道高反應的具體作用,IL-17基因遺傳易患性，以及IL-17在哮喘中的雙重作用等尚不明確,需要作進一步的研究探討。

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