過敏性紫癜診療研究進展

邢二慶(綜述),郭艷芳(審校)

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院兒科,烏魯木齊 830054)

過敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura,HSP)是一種由免疫復合物介導的全身性小血管炎病，大部分患者經(jīng)對癥治療后可恢復，部分可產(chǎn)生嚴重并發(fā)癥，如紫癜性腎炎(Henoch-Sch?nlein purpura nephritis,HSPN)、腎衰竭、顱內(nèi)出血等，最常見的死亡原因是進行性腎衰竭、中樞神經(jīng)受累，但發(fā)生率并不高[1]。目前,該病病因及發(fā)病機制仍未完全闡明，近年來研究認為HSP的發(fā)病不僅與幽門螺桿菌、鏈球菌、病毒、支原體有關，還與食物、藥物、蟲咬、環(huán)境氣候以及精神因素有關。發(fā)病機制包括機體免疫功能的異常，以及細胞因子、炎癥遞質(zhì)和凝血機制的參與，并與遺傳基因有關[2]。對于重型HSP及HSPN最有效的治療方案仍不清楚。目前治療主要包括針對病因，對癥，改善血液循環(huán)和免疫調(diào)節(jié)等方面[3]。

1 病 因

大多數(shù)HSP患者有上呼吸道感染及扁桃體炎病史，常見病原菌有：柯薩奇病毒[4]、微小病毒B19、細菌(溶血性鏈球菌等)、支原體、阿米巴原蟲等，但未能證明發(fā)病與感染的關系。部分文獻報道，某些抗生素(如四環(huán)素)、磺胺類、異煙肼、水楊酸類等藥物均可能與HSP發(fā)病有關，如注射用鹽酸克林霉素、加替沙星等可導致HSP的發(fā)生[5-6]。另外，蛋類、乳類、蝦等食物也可能與HSP的發(fā)病有關?，F(xiàn)認為HSP為一種變態(tài)反應性疾病，因此其發(fā)病還可能與花粉、粉塵、動物羽毛,油漆、結核菌素試驗、冷刺激或腫瘤等因素有關，以上因素均可導致HSP的發(fā)病[7-8]。

2 發(fā)病機制

2.1生長因子 轉化生長因子(transforming growth factor,TGF)β是一種人體重要的免疫調(diào)節(jié)劑，由Th3分泌，TGF-β能抑制T、B淋巴細胞的增生和活化，使活化的B淋巴細胞分泌的免疫球蛋白減少，且能促進IgA的分泌[9]，能抑制和刺激多種細胞因子，如腫瘤壞死因子α、白細胞介素1等及調(diào)節(jié)免疫,抑制Th1和Th2的功能[10]，發(fā)揮保護作用，但過度表達能促進系膜細胞增生及細胞外基質(zhì)沉積，使其生成增多，分解減少，促進成纖維細胞的增殖、腎小球硬化，加速腎組織纖維化[11]，TGF-β分泌過少，又會引發(fā)自身免疫性疾病[12]，與HSP發(fā)生、發(fā)展密切相關。另外多項研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)與HSPN有關[13-14]。VEGF在HSPN中參與了腎臟血管損傷和修復。損傷較輕時，VEGF大量釋放促進腎新生血管形成，但過多時會加重炎性滲出。而在病程晚期或病理損害嚴重狀態(tài)下，腎足細胞被破壞，腎小球硬化，此時細胞分泌VEGF減少[15]。對血管內(nèi)皮不能完全修復，致基膜暴露，纖維蛋白沉積血管階段硬化，腎損害進一步加重。

2.2凝血 血管內(nèi)凝血機制也參與HSP的發(fā)病過程，HSP患兒血液存在不同程度的高凝狀態(tài)，高凝和纖溶亢進是其典型特征[16]。其形成與廣泛的毛細血管炎性反應、IgA血癥以及血小板數(shù)量和功能異常有密切關系，另外腎小球內(nèi)沉積的免疫復合物可以激活相關補體,在HSPN病程中會出現(xiàn)補體異常，但這種現(xiàn)象對預后影響并不清楚。Motoyama等[17]對HSP患兒進行研究，發(fā)現(xiàn)其血漿CH50、C3、C4水平顯著下降。但與HSP有關的補體C3、C4水平在降低3個月后便會恢復正常[18],因此在HSPN患者中補體是否異常并不具有特異性。但補體的活化會引起血管內(nèi)皮受損,激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng),促發(fā)凝血反應,引起腎小球局部纖維蛋白沉著，導致腎損害。

2.3炎性因子 近年的研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子在介導全身血管炎發(fā)生中起重要作用[19]。在HSP患者中，甲基化的組蛋白H3會顯著增高，另外白細胞介素4、白細胞介素6、白細胞介素13、GATA3、黏蛋白區(qū)域分子1和血小板因子4的表達水平也增高，其他肝細胞生長因子、內(nèi)皮素等在病程進展中也發(fā)生一定變化，眾多細胞因子相互作用、相互影響，共同參與HSP腎病的發(fā)生和發(fā)展。

2.4免疫球蛋白A HSP常見并發(fā)癥為HSPN,IgA在HSPN發(fā)病機制中起重要作用，由于IgA異常糖基化使免疫復合物不易被清除而沉積在血管壁及腎小球，主要經(jīng)旁路途經(jīng)激活補體引起一系列的炎性反應，損傷全身多器官系統(tǒng)[20]。IgA多種自身抗體也參與HSP的組織損傷過程,抗中性粒細胞抗體是其中的抗體之一[21]，抗中性粒細胞抗體與系統(tǒng)性血管炎的發(fā)病密切相關，Ozaltin等[22]研究發(fā)現(xiàn),在HSP急性期時IgA的陽性率遠高于非急性期,并且IgA與HSP的發(fā)病具有高度相關性[23]。因此認為，IgA抗中性粒細胞抗體在確診兒童HSP方面是有意義的。

3 HSP診斷標準

3.1診斷標準 目前國內(nèi)小兒HSP仍沿用1990年美國風濕病協(xié)會制訂的HSP分類診斷標準[24]：①典型皮膚紫癜；②發(fā)病年齡<20歲；③急性腹痛；④組織切片示小靜脈和小動脈周圍有嗜中性粒細胞浸潤。在上述4條標準中，符合2條或以上者可診斷為HSP。2006年歐洲風濕聯(lián)合會和兒科風濕學會刪除了年齡的限制，更強調(diào)了病理組織活檢[25]。但HSP實驗室檢查并無特異性指標，仍須看臨床主要癥狀。

3.1.1臨床表現(xiàn) ①發(fā)病前1～3周常有咽痛、乏力，低熱、上呼吸道感染等全身不適癥狀。②典型四肢及臀部分批出現(xiàn)對稱、大小不等丘疹樣紫癜，可伴蕁麻疹或水腫、多形性紅斑。③病程中可有腹痛、關節(jié)痛、血尿、蛋白尿、出血性腸炎等，少數(shù)患者腹痛或關節(jié)痛可在紫癜出現(xiàn)前2周發(fā)生，常有紫癜腎炎，少數(shù)中樞神經(jīng)受累。

3.1.2組織學檢查 受累部位皮膚真皮層的小血管周圍中性粒細胞聚集，血管壁可有灶性纖維樣壞死，上皮細胞增生和紅細胞滲出血管外，引起血管炎反應，免疫熒光檢查顯示血管炎病灶有IgA和補體C3在真皮層血管壁沉著。

3.2其他 臨床表現(xiàn)符合，特別是非血小板減少性紫癜，有可捫及性典型皮疹，能除外其他類型紫癜者，如冷球蛋白綜合征、良性高球蛋白性紫癜等，可以確定診斷。鑒別診斷確有困難的則可作病理檢查。另外，HSPN和IgA腎病的臨床表現(xiàn)有所不同，HSPN有更多腎損傷外的表現(xiàn)，如胃腸、皮膚損害等[26]。近來又有新的研究發(fā)現(xiàn)，可溶性轉鐵蛋白受體可以成為HSPN和IgA腎病診斷的潛在新標志物[27]，可為臨床提供一定的指導。

4 HSP治療

4.1飲食及護理 急性期患者應注意休息，采用優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食。仔細尋找引起變態(tài)反應的過敏源，如動物蛋白(魚、蝦等)、花粉等，慎用易引起HSP的藥物，如青霉素、鏈霉素等，避免使用具有腎毒性的藥物(如慶大霉素等)，注意飲食及加強護理可減少HSP發(fā)生及反復。

4.2治療藥物及方法

4.2.1抗過敏及抗組胺藥物 維生素C注射液100～300 mg/(kg·d)；10%葡萄糖酸鈣注射液10 mL加入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，每日1次西咪替丁針劑20～40 mg/(kg·d)，療程7～10 d后給予維生素C、氯雷他定糖漿等口服，療程3～6個月。

4.2.2腎上腺皮質(zhì)激素應用 適用于嚴重關節(jié)腫痛和腹痛患者以及腎病綜合征型，HSPN早期可用甲潑尼龍針劑20～30 mg/(kg·d)沖擊治療，由于激素具有抗炎抗過敏作用對胃腸道癥狀，關節(jié)疼痛效果肯定。待病情穩(wěn)定后改為口服潑尼松片1～2 mg/(kg·d)，以后根據(jù)病情逐漸減藥至停用。

4.2.3免疫抑制劑應用 用于重型HSPN，尤其是有大量新月體形成，單用糖皮質(zhì)激素治療效果不好，聯(lián)合或單用環(huán)磷酰胺沖擊治療也能改善近期腎功能，降低尿蛋白。環(huán)磷酰胺8～12 mg/(kg·d)靜脈滴注，連續(xù)應用2 d，間隔2周為1個療程，共6～8個療程，環(huán)磷酰胺累積量<150 mg/kg，其他治療方案為：激素聯(lián)合環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯等治療。對癥狀嚴重、病情進展較快者，現(xiàn)多采用三至四聯(lián)療法，常用方案為：甲潑尼龍沖擊治療1～2個療程后，口服潑尼松+環(huán)磷酰胺(或其他免疫抑制劑)+肝素+雙嘧達莫治療,同時需監(jiān)測免疫抑制劑(如環(huán)孢素、他克莫司)等血藥濃度，根據(jù)病情適時調(diào)整用藥劑量及方法[28]。

4.2.4抗凝治療 HSPN可有小血管損害并伴有纖維蛋白、血小板沉積及血管內(nèi)凝血表現(xiàn)，故在基礎治療上選用抗凝劑及抗血小板凝集劑治療[29]，常用標準肝素鈉100～200 U/(kg·d)靜脈滴注，4周后改用華法林5 mg/d,再過2周后改用維持量2.5 mg/d,持續(xù)2～3個月，用藥期間務必檢測凝血功能。也可選用前列腺素，具有強力擴血管，抑制血小板聚集作用，預防血栓形成。

4.2.5血管緊張素Ⅰ轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 在HSPN發(fā)病中，血管緊張素Ⅰ轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類作用于腎素-血管緊張-醛固酮系統(tǒng)，可減輕蛋白尿，增加腎小球濾過率,保護腎功能，延緩疾病的發(fā)展[30]。血管緊張素Ⅰ轉換酶抑制劑常用藥物為卡托普利，具體用法為6.25～12.5 mg，每日2次，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類常用藥為氯沙坦，用法為25～50 mg/d。

4.2.6免疫球蛋白治療 免疫球蛋白可抑制補體介導的損傷，中和循環(huán)自身抗體，調(diào)解細胞因子的產(chǎn)生，減輕炎癥。其他免疫調(diào)節(jié)劑也可運用，如人胎盤注射液、卡介苗多糖核酸、胸腺肽等。治療難治性、復發(fā)性和重癥HSP(腎炎型)應用大劑量丙種球蛋白200～400 mg/(kg·d)，每日1次,療程3～5 d，應嚴格掌握使用指征，對激素治療抵抗的HSPN患兒可試用[31]，對HSPN患兒中有結節(jié)性多動脈炎伴有發(fā)熱癥狀的作為輔助治療[32]。

4.2.7血漿置換法 對于嚴重腎功能損害以及急進性腎炎者可考慮采用血漿置換，能有效減少血漿中循環(huán)免疫復合物，改善腎功能。國外學者主張早期應用血漿置換有助于患兒預后改善，延緩病情發(fā)展，但國內(nèi)報道不多，不作為一線治療方案[33]。

4.2.8免疫調(diào)節(jié) 胸腺肽為一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有調(diào)節(jié)免疫、改善微循環(huán)、減少免疫復合物形成、抗感染作用，對腎臟功能具有保護作用，其主要作用是促進T細胞不同程度分化成熟為具有各種特殊功能的T細胞亞群，因而對HSP有一定效果[34-35]。

4.2.9中藥治療 中西醫(yī)結合療法中藥雷公藤[36]及多苷，川芎嗪可抑制淋巴細胞增殖，具有較強抗炎和免疫抑制作用，對HSPN療效肯定。其既可以預防并改善腎小球毛細血管通透性、減少尿蛋白，還可以改善腎臟病理變化、控制病情進展、延緩腎臟病纖維化，使用方便、不良反應少，價格低廉而適用于較多腎臟病患者。

5 結 語

HSP為系統(tǒng)性免疫損傷性血管炎疾病，機制復雜，尚未統(tǒng)一明確，飲食上需避免接觸過敏食物，注意少運動，治療上需給予抗過敏、改善微循環(huán)、保護腎臟、降低高血壓、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)機體免疫功能等藥物，并聯(lián)合中醫(yī)治療可對腎臟具有保護作用，腎衰竭期可根據(jù)血尿素氮、血肌酐行腹膜透析及血液透析，病情允許可行腎移植術。因此適時地給予預防性治療，對保護HSP患兒的臟器功能、延緩腎臟功能進一步惡化、改善預后具有重要的臨床意義。

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