抗胃癌多藥耐藥性研究進(jìn)展

牛春麗(綜述)，彭 芳(審校)

(大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南 大理 671000)

胃癌是指發(fā)生在胃上皮組織的消化道惡性腫瘤。胃癌早期一般無(wú)明顯臨床癥狀，一經(jīng)確診，通常已屬Ⅱ、Ⅲ期?；熓嵌鄶?shù)晚期患者的選擇，但總體預(yù)后較差，其中一個(gè)重要原因是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生了胃癌多藥耐藥性(multidrug resistance,MDR)。1970年，Biedler等[1]首次發(fā)現(xiàn)MDR現(xiàn)象。MDR可分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。前者在化療前就存在于腫瘤細(xì)胞中，與藥物使用無(wú)關(guān)；后者由化療藥物誘發(fā)產(chǎn)生[2-3]。盡管新的抗胃癌藥物及化療方案不斷推出，但MDR的產(chǎn)生，降低了藥物療效。因此，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR已成為治療腫瘤研究的熱點(diǎn)。

1 MDR的機(jī)制

1.1耐藥蛋白介導(dǎo)的MDR 近年來(lái)，除經(jīng)典的耐藥性蛋白P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、肺耐藥相關(guān)蛋白(lung resistance protein，LRP)外，細(xì)胞絨毛蛋白、異黏蛋白(metadherin，MTDH)、Lgr5(leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5)等耐藥機(jī)制的研究成為了新的熱點(diǎn)。

1.1.1細(xì)胞絨毛蛋白 細(xì)胞絨毛蛋白是膜細(xì)胞骨架連接蛋白，屬ERM(ezrin、radixin、moesin的首字母，分別為細(xì)胞絨毛蛋白、根蛋白、膜突蛋白)蛋白家族成員[4]。張文軍等[5]對(duì)52例胃癌患者和36例癌旁組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞絨毛蛋白在胃癌組織中表達(dá)增強(qiáng)，從而參與胃癌MDR。

1.1.2MTDH MTDH是人類(lèi)原癌基因定位于8q22、編碼的一種相對(duì)分子質(zhì)量為64×103的蛋白質(zhì)[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，抑制MTDH基因過(guò)度表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及化療耐藥[7]。

1.1.3Lgr5 Lgr5是屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，具有18個(gè)富含亮氨酸重復(fù)序列和7個(gè)跨膜區(qū)域組成的大分子蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)，Lgr5與腫瘤的化療耐受性有關(guān)[8]。

1.2酶系統(tǒng)異常 谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ是傳統(tǒng)的影響MDR機(jī)制的酶系統(tǒng)。

1.2.1第10號(hào)染色體丟失的磷酸酶 第10號(hào)染色體丟失的磷酸酶具有雙重磷酸酶活性。第10號(hào)染色體丟失的磷酸酶基因的失活，上調(diào)P-gp的表達(dá)而參與胃癌細(xì)胞的耐藥[9]。

1.2.2鞘氨醇激酶 鞘氨醇激酶是維持細(xì)胞內(nèi)鞘脂代謝的一個(gè)致癌性限速酶，其活性與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。抑制胃癌細(xì)胞鞘氨醇激酶1信使RNA的表達(dá)可提高化療藥物的敏感性，在腫瘤的化療耐藥中起重要作用[10]。

1.3細(xì)胞凋亡異常 凋亡異常主要是凋亡基因缺失或蛋白的過(guò)度表達(dá)。近年來(lái)，除經(jīng)典的凋亡相關(guān)基因Bcl-2、p53外，Survivin(凋亡抑制蛋白家族的新成員，Survivin具有腫瘤特異性，只表達(dá)于腫瘤和胚胎組織，且與腫瘤細(xì)胞的分化增殖及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[11]、葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶[12]、熱休克蛋白[13]等異常表達(dá)亦成為腫瘤MDR研究的熱點(diǎn)。

1.4其他

1.4.1低氧誘導(dǎo)因子1α 低氧誘導(dǎo)因子1α是胃癌組織及細(xì)胞中的表達(dá)異常的多藥耐藥因子。近年來(lái)，低氧誘導(dǎo)因子1α作為腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要生化指標(biāo)之一,抑制其表達(dá)可逆轉(zhuǎn)胃癌MDR[14]。

1.4.2微RNA 微RNA是一類(lèi)長(zhǎng)18～25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA分子,通過(guò)影響腫瘤MDR的途徑來(lái)調(diào)控腫瘤的耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，微RNA可以逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞的耐藥[15]。

2 胃癌MDR逆轉(zhuǎn)劑

2.1化學(xué)藥逆轉(zhuǎn)劑 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥的化學(xué)藥物有很多，主要包括:鈣通道阻滯劑鹽酸維拉帕米和免疫抑制劑環(huán)孢菌素A及其各自的衍生物；奎尼丁等抗瘧藥及抗心律失常藥等。大多逆轉(zhuǎn)劑都為老藥新用，由于不良反應(yīng)嚴(yán)重，目前能進(jìn)入臨床研究的只有鹽酸維拉帕米、環(huán)孢菌素A等極少數(shù)。為了逆轉(zhuǎn)細(xì)胞MDR，不斷發(fā)掘化學(xué)類(lèi)藥物是必然趨勢(shì)。

2.1.13-溴丙酮酸 有研究發(fā)現(xiàn)，3-溴丙酮酸作為己糖激酶特異性抑制劑，能夠抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)己糖激酶糖酵解和氧化磷酸化過(guò)程及蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞株SGC7901裸鼠皮下種植瘤細(xì)胞凋亡[16]。

2.1.2?？颂婺??？颂婺崾且环N高效特異性的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。其通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體通路從而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，提高胃癌細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體的敏感性[17]。

2.1.3雷帕霉素 雷帕霉素是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制藥物。研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[18]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白為雷帕霉素抑制作用的靶點(diǎn)，通過(guò)影響細(xì)胞誘導(dǎo)因子1α的活性，從而抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)[19]。

2.2中藥逆轉(zhuǎn)劑 腫瘤細(xì)胞MDR是化療失敗的主要原因，為提高腫瘤化療療效，降低不良反應(yīng)，研究者把目光投入到豐富的天然藥物上。從中藥中尋找新型的抗腫瘤藥物及耐藥逆轉(zhuǎn)劑已逐漸成為研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)之一。

2.2.1生物堿類(lèi) 苦參堿類(lèi)生物堿是豆科植物苦參、苦豆子及廣豆根等中草藥植物中廣泛存在的有效成分?？鄥A能抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡，使P-gp的合成減少，從而減少藥物的外排。鄧皖利等[20]從中藥苦豆子中提取得到槐定堿，槐定堿干預(yù)人胃癌耐順鉑細(xì)胞株SGC7901/順鉑對(duì)化療藥物順鉑的敏感性明顯降低，抑制耐藥細(xì)胞增殖，苦豆子提取物槐定堿調(diào)控的共刺激分子B7-H1(新近發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞共刺激分子B7家族成員)蛋白表達(dá)下調(diào)(P<0.05)，逆轉(zhuǎn)胃癌MDR。

2.2.2黃酮類(lèi) 黃酮類(lèi)化合物具有抗腫瘤活性，它們可能成為新的MDR逆轉(zhuǎn)劑。槲皮素是從中藥(如澤漆、車(chē)前子、桑寄生等植物)中分離提取到的一類(lèi)天然黃酮類(lèi)物質(zhì)，槲皮素可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、干擾細(xì)胞周期，影響細(xì)胞耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而增加抗腫瘤藥物的細(xì)胞內(nèi)濃度，對(duì)逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR有一定作用[21]。

2.2.3多酚類(lèi) 茶多酚是茶葉中多酚類(lèi)物質(zhì)的總稱?？蓮牟枞~中提取有效活性的物質(zhì),具有抗腫瘤作用[22]。茶多酚能抑制酪氨酸激酶的活性,阻斷信號(hào)通路,降低蛋白酶活性等從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性[23]。

2.2.4其他 莪術(shù)為姜科植物，具有行氣破血、消積止痛的功效。莪術(shù)油為莪術(shù)根莖經(jīng)蒸汽蒸餾得到的揮發(fā)油，主要有效成分為莪術(shù)醇、莪術(shù)酮和β-欖香烯等。研究表明，莪術(shù)油含藥血清可逆轉(zhuǎn)胃癌耐藥細(xì)胞株SGC7901/順鉑耐藥性[24]。β-欖香烯可從中藥莪術(shù)中提取得到。研究發(fā)現(xiàn)，低毒劑量β-欖香烯作用于人胃癌耐藥阿霉素細(xì)胞株SGC7901/阿霉素時(shí)，β-欖香烯增加細(xì)胞內(nèi)阿霉素的蓄積，誘導(dǎo)聚腺苷二磷酸聚合酶裂解和降低P-gp表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)耐藥[25]。

此外，浙貝母堿、穿琥寧、冬凌草甲素、瑞香狼毒等多種中藥提取成分或其細(xì)胞毒素在一定程度上有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR的功效，但具體的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.3中西藥聯(lián)合逆轉(zhuǎn)MDR 西藥逆轉(zhuǎn)的有效藥物濃度劑量大且不良反應(yīng)明顯，臨床應(yīng)用受到限制；中藥對(duì)化療具有增效解毒的功效且不良反應(yīng)小，但中藥缺乏高度特異性。因此，中西藥聯(lián)合使用為腫瘤的防治提供了新的路徑。

2.3.1中藥班貞1號(hào)聯(lián)合川芎嗪 吳小兵等[26]比較人胃癌細(xì)胞系SGC-7901/ADR細(xì)胞在單用藥及聯(lián)合用藥對(duì)氟尿嘧啶耐藥性，結(jié)果顯示，中藥班貞1號(hào)和川芎嗪的聯(lián)合使用可調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞凋亡基因Bcl-2蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

2.3.2姜黃素聯(lián)合FOLFOX 氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑的化療方案稱為FOLFOX，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合姜黃素可促進(jìn)Bax的表達(dá)，抑制Bcl-2[27]表達(dá)從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖[28]。

2.3.3大豆甙元聯(lián)合腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體 大豆苷元聯(lián)合腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體通過(guò)阻斷細(xì)胞周期S期，下調(diào)Survivin蛋白表達(dá)而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，提高腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體對(duì)癌細(xì)胞的敏感性[29]。

2.4其他逆轉(zhuǎn)耐藥方法

2.4.1反義寡聚脫氧核苷技術(shù) 利用反義寡聚脫氧核苷技術(shù)(微RNA分子干擾技術(shù))將寡聚核苷酸或核酶轉(zhuǎn)染進(jìn)入耐藥腫瘤細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)P-gp表達(dá)。目前針對(duì)MDR的基因治療仍處于探索階段。

研究顯示，人胃癌耐藥順鉑細(xì)胞株SGC-7901/DDP中多藥耐藥相關(guān)蛋白、AnnexinA5蛋白表達(dá)均高于SGC-7901非耐藥細(xì)胞株；微RNA分子技術(shù)干擾AnnexinA5表達(dá)后,發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞對(duì)實(shí)驗(yàn)用化療藥物的IC50值明顯減小，敏感性增加[30]。LRP是引起胃癌MDR的一個(gè)重要因素，基因技術(shù)不斷提高有望對(duì)胃癌LRP基因進(jìn)行深入研究，調(diào)節(jié)LRP的表達(dá)，降低MDR的產(chǎn)生[30]。

2.4.2加溫 在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，腫瘤熱療是繼手術(shù)、放療、化療、免疫治療后出現(xiàn)的一種輔助療法，有研究表明熱療能改變腫瘤細(xì)胞的MDR[31-32]。

2.4.2.1腹腔熱灌注化療 腹腔熱灌注化療胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響了患者生存率，預(yù)防性應(yīng)用腹腔熱灌注化療有助于減少術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高患者生存率，目前臨床已有一定的進(jìn)展，有報(bào)道稱腹腔熱灌注化療的治療溫度多為41～45 ℃[33]。

2.4.2.2化療與熱療聯(lián)合 化療藥物及熱療均有殺傷細(xì)胞的作用，為治療胃癌及逆轉(zhuǎn)MDR提供新的途徑，有研究表明順鉑聯(lián)合熱療作用于人胃癌耐藥細(xì)胞株SGC7901/順鉑，能夠較明顯地抑制人胃癌耐藥細(xì)胞株SGC7901/順鉑的增殖及多藥耐藥基因谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶-π的表達(dá)；增強(qiáng)耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性[34]。

2.4.3生物標(biāo)志物 2010年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南將曲妥珠單抗納入人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性晚期胃癌患者的治療[35]。曲妥珠單抗是胃癌治療中唯一已通過(guò)Ⅲ期臨床研究的分子靶向藥物，深入臨床研究有望成為人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療生物標(biāo)志物。貝伐珠單抗聯(lián)合化療成為新的有效治療手段,有研究對(duì)12例晚期胃癌患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)藥物治療,臨床療效較好，用藥期間不良反應(yīng)可耐受[36]。

3 展 望

近年來(lái)，中西藥物研發(fā)、基因治療及各種技術(shù)的運(yùn)用，使胃癌MDR的預(yù)防及治療取得了一定的進(jìn)展。許多研究人員從胃癌腫瘤干細(xì)胞、抗血管生成靶向藥物方面進(jìn)行深入的研究，為逆轉(zhuǎn)胃癌MDR提供新的思路。MDR研究大多處于體外實(shí)驗(yàn)探索階段，具體相關(guān)機(jī)制還未明確，真正運(yùn)用于臨床還有很長(zhǎng)一段距離。研發(fā)出高效、低毒的MDR逆轉(zhuǎn)劑，是一項(xiàng)艱巨而長(zhǎng)期的工作，今后的研究應(yīng)在廣度和深度上進(jìn)行突破。

[1] Biedler JL,Riehm H.Cellular resistance to actinomycin D in Chinese hamster cells in vitro:cross-resistance,radioautographic,and cytogenetic studies[J].Cancer Res,1970,30(4):1174-1184.

[2] 孫燕,石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2012:476-491.

[3] 魏偉.藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法學(xué)[M].4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:1610-1611.

[4] 宋月佳,崔苗苗,楊幼林.Ezrin、c-Met 和 CD44v6 在胃癌中的表達(dá)[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,47(1):67-70.

[5] 張文軍,孫利梅,楊洪穎,等.Ezrin在胃癌組織中的表達(dá)及與P-gp、GST-π、LRP的關(guān)系[J].河北醫(yī)藥,2012,34(10):1353-1454.

[6] Yoo BK,Chen D,Su ZZ,etal.Molecular mechanism of chemoresistance by astrocyte elevated gene-1[J].Cancer Res,2010,70(8):3249-3258.

[7] 劉繼微,齊潔敏.L-選擇素、異黏蛋白與胃癌[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,3(30):240-242.

[8] Saigusa S,Inoue Y,Tanaka K,etal.Significant correlation between LKB1 and LGR5 gene expression and the association with poor recurrence-free survival in rectal cancer after preoperative chemo-radiotherapy[J].J Cancer Res Clin Oncol,2013,139(1):131-138.

[9] 王貴強(qiáng),陳 溉,衛(wèi)茂華,等.PTEN 表達(dá)與胃癌多藥耐藥的相關(guān)性研究[J].中國(guó)腫瘤外科雜志,2012,4(4):214-216.

[10] Xia J,Wu Z,Yu C,etal.miR-124 inhibits cell proliferation in gastric cancer through down-regulation of SPHK1[J].J Pathol,2012,227(4):470-480.

[11] Tsubaki M,Satou T,Itoh T,etal.Overexpression of MDR1 and survivin and decreased Bim expression mediate multidrug-resistance in multiple myeloma cells[J].Leuk Res,2012,36(10):1315-1322.

[12] Lin CF,Chen CL,Lin YS.Ceramide in apoptotic signaling and anticancer therapy[J].Curr Med Chem,2006,13(14):1609-1616.

[13] Otaka M,Odashima M,Izumi Y,etal.Target molecules of molecular chaperone(HSP70family) in injured gastric mucosa in vivo[J].Life Sci,2009,84(19/20):664-667.

[14] Rohwer N,Cramer T.Hypoxia-meditaed drug resistance:novel insights on the functional interaction of HIFs and cell death pathways[J].Drug Resist Updat,2011,14(3):191-201.

[15] 左靜,陳勇,劉穎,等.胃癌SGC7901/DDP細(xì)胞microRNA的表達(dá)譜分析及其在耐藥逆轉(zhuǎn)中的作用[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2012,3(2):42-48.

[16] 曹衛(wèi),張曉東,陸云飛.3-溴丙酮酸對(duì)人胃癌細(xì)胞裸小鼠皮下種植瘤的作用機(jī)制[J].中國(guó)癌癥防治雜志,2013,5(1):12-16.

[17] 徐玲,張曄,曲秀娟,等.?？颂婺崽岣呶赴┘?xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體的敏感性[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(6):1174-1177.

[18] Parada B,Reis F,Figueiredo A,etal.Inhibition of bladder tumour growth by sirolinmus in an esperimental carcinogenesis model[J].BJU Int,2011,107(1):135-143.

[19] 高超,孔姝婧,裴東升,等.雷帕霉素下調(diào)HIF-1α、VEGF基因表達(dá)抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖的體外研究[J].江蘇醫(yī)藥,2013,39(5):514-516.

[20] 鄧皖利,呂書(shū)勤,王巧琳,等.槐定堿調(diào)控 B7-H1 基因逆轉(zhuǎn)人胃癌細(xì)胞多藥耐藥的研究[J].新中醫(yī),2013,45(1):140-144.

[21] 孫佳,葉麗紅.槲皮素抗癌作用研究進(jìn)展[J].湖南中藥雜志,2012,28(3):159-160.

[22] Thakur VS,Gupta K,Gupta S.The chemopreventive and chemotherapeutic potentials of tea polyphenols[J].Curr Pharm Biotechnol,2012,13(1):191-199.

[23] 陳淑珍,甑永蘇.茶多酚的分子作用靶點(diǎn)及其在抗腫瘤藥物實(shí)驗(yàn)治療中的作用[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2013,48(1):1-7.

[24] 周素芳,陳 杰,王 敏.莪術(shù)油含藥血清逆轉(zhuǎn)胃癌SGC7901/CDDP多藥耐藥的研究[J].中藥新藥與臨床藥理,2012,23(5):508-511.

[25] 張曄，宋娜，劉云鵬，等.β-欖香烯逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞株阿霉素耐藥性的作用及機(jī)制研究[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,40(11):968-993.

[26] 吳小兵,黎敏,侯培珍,等.班貞1號(hào)和TMP逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞 SGC-7901/ADR對(duì)5-FU耐藥性機(jī)制研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011,8(3):27-29.

[27] Xu JD,Cao XX,Long ZW,etal.BCL2L10 protein regulates apoptosis/proliferation through differential pathways in gastric cancer cells[J].J Pathol,2011,223(3):400-409.

[28] 周香,游 濤,王維明,等.姜黃素聯(lián)合 FOLFOX 誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞發(fā)生凋亡及其機(jī)制研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33(6):810-813.

[29] 杜志敏,楊靜靜,馬 倩,等.大豆甙元聯(lián)合TRAIL誘導(dǎo)胃癌 SGC-7901細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志,2013,6(29):570-574.

[30] 伍小平,唐英姿,黃衛(wèi)國(guó),等.胃癌多藥耐藥蛋白的相互作用蛋白鑒定及分子機(jī)制[J].世界華人消化雜志,2011,19(35):3568-3573.

[31] 郝麗莉,盛延良，王淑秋,等.腫瘤熱療的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2008,8(4):772-774.

[32] 彭楠，李桂榮，黎春華，等.高溫逆轉(zhuǎn)人胃癌細(xì)胞 SGC7901 多藥耐藥性的初步研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2009,9(11):2073-2075.

[33] 陸維祺,萬(wàn)柳華,鎖 濤,等.我國(guó)進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期行預(yù)防性腹腔熱灌注化療的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床,2012,39(22):1750-1753.

[34] 董倩，蔣麗媛，陳 虎.順鉑聯(lián)合熱療對(duì)人胃癌耐藥細(xì)胞增殖及耐藥相關(guān)基因GST-π影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2012,22(34):14-17.

[35] 孫燕.NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版2010)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010:1822-1824.

[36] 付紅偉,孫 濤,井明晰.貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)藥物治療晚期胃癌的療效觀察[J].國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志,2013,33(1):42-46.