口腔支架在頭頸部腫瘤放射治療中的應(yīng)用進(jìn)展

丁繼平(綜述)，涂文勇(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點實驗室，上海 200011)

頭頸部惡性腫瘤主要包括鼻咽癌、口腔腫瘤、口咽腫瘤、鼻腔副鼻竇腫瘤、涎腺腫瘤、喉癌、甲狀腺癌等。隨著三維適形放射治療和調(diào)強(qiáng)適形放射治療的廣泛應(yīng)用，頭頸部腫瘤放療療效有了一定的提高，如鼻咽癌的5年生存率由20世紀(jì)60年代的40%上升到當(dāng)前的75%左右[1]。由于生存期延長，患者對生存質(zhì)量的要求不斷提高。因此降低各種急性、晚期放射性損傷如口腔黏膜炎、口干癥、放射性骨壞死等成為當(dāng)前放射治療重要的研究課題?？谇恢Ъ芸蓪⑸嗪鸵徊糠挚谇火つね齐x照射野范圍，在保護(hù)舌、味覺和部分口腔黏膜等方面起到一定作用。據(jù)報道口腔支架早在1965年就被應(yīng)用于放射治療[2]，在臨床中經(jīng)過不斷的改進(jìn)，特別是近年來的發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者研制出了各式各樣的口腔支架。該文就口腔支架的應(yīng)用范圍、制備研究、臨床應(yīng)用研究作一綜述，為口腔支架的推廣應(yīng)用及制作提供參考。

1 應(yīng)用口腔支架的必要性

口腔頜面頭頸腫瘤放療引起的放射性黏膜炎是最常見的急性不良反應(yīng)，口腔黏膜損傷輕者可引起疼痛不適，重則可使患者食欲減退，進(jìn)食困難，甚至中止放療，患者的生活質(zhì)量顯著下降。味覺改變是頭頸部腫瘤患者放療的早期不良反應(yīng)之一，陳旺等[3]研究結(jié)果顯示味覺改變的程度與放射劑量有關(guān)，隨放療劑量增加而逐漸加重，放療1周時(累計劑量10 Gy)，味覺即有顯著性改變；放療劑量達(dá)50 Gy時，味覺損傷不再加重。Yamashita等[4]認(rèn)為味覺改變的主要原因是味蕾的喪失而不是味覺神經(jīng)的損傷。急性和晚期放射反應(yīng)均可導(dǎo)致口干，口干癥是口腔頜面部放療最常見的并發(fā)癥。Bhide等[5]報道頭頸腫瘤放療遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生率：口干為60%～90%，3級吞咽困難為15%～30%，頜骨骨壞死為5%～15%，感音神經(jīng)性聾為40%～60%。Jellema等[6]和Brosky等[7]強(qiáng)調(diào)須對口干癥進(jìn)行干預(yù)。

這些不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，目前國內(nèi)外對口腔黏膜和舌損傷保護(hù)的研究主要集中在兩個方面:一是利用三維/調(diào)強(qiáng)適形放射治療，盡量減少口腔黏膜和舌所受到的照射劑量和體積，以減輕其所受到的放射性損傷。據(jù)統(tǒng)計，頭頸部常規(guī)放療后長期生存患者中，口干癥發(fā)生率為100%，中、重度口干癥占60%～75%[8]。而調(diào)強(qiáng)放療在腫瘤靶區(qū)高劑量照射的同時，大大減少唾液腺的放射劑量，口腔黏膜炎、口干癥明顯減少[9-12]。但是對部分腫瘤如口腔癌仍存在明顯困難，因為設(shè)計照射野時一部分緊鄰靶區(qū)的口腔黏膜和舌仍會包括在照射野范圍內(nèi)或高劑量區(qū)內(nèi)。Obinata等[13]研究發(fā)現(xiàn)舌癌放療時用≥5 mm厚的支架隔開舌緣可以有效預(yù)防下頜骨放射性骨壞死的發(fā)生。二是黏膜損傷后的對癥處理及護(hù)理，可采用消炎的噴劑、含麻醉劑的含漱液、促進(jìn)黏膜愈合的制劑，嚴(yán)重者可使用抗生素治療，到目前為止尚無特效的治療手段[14]。

因此預(yù)防重于治療，應(yīng)用口腔支架的方法是一個很好的選擇[15]。殷蔚伯等[16]曾報道在舌癌等一些口腔腫瘤的放射治療中使用口含器將舌壓向口腔底部。Qin等[17]研究認(rèn)為口腔支架將舌和部分口腔黏膜推離靶區(qū)，對于行放射治療鼻咽癌患者的口腔黏膜特別是舌的味覺具有一定的保護(hù)作用，提高患者的耐受性。

2 口腔支架的應(yīng)用范圍

口腔支架的應(yīng)用目前主要在口腔、口咽及鼻咽部腫瘤的放射治療。Qin等[17]和Liu等[18]將其用于鼻咽癌放療患者的研究。Bodard等[19]放射治療1例口底癌復(fù)發(fā)患者時，用定制的壓舌板對上頜骨進(jìn)行了很好的隔離保護(hù)。Madan等[20]報道成功治療13歲A型血友病患者硬腭中部的出血傷口，口腔支架的應(yīng)用起到很大作用。Goel等[21]專門進(jìn)行了舌癌放療患者的研究，認(rèn)為佩戴口腔支架能減輕黏膜炎、口干癥的發(fā)生。邵明海等[22]應(yīng)用簡易口腔支架進(jìn)行放療的頭頸部腫瘤分別是:鼻腔、副鼻竇癌，鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤，舌癌，舌根癌，口底癌，軟腭癌。

3 口腔支架的制備研究進(jìn)展

口腔支架的制作設(shè)計首先是對材料的選擇，然后是形狀的確定，當(dāng)然制作工藝流程的選擇也不容忽視。早在1992年Miyamoto等[23]就曾用球形水囊支架用于放療，但形狀易變，精度得不到保證?？谇话┓派渲委熒囝^屏蔽輻射支架的傳統(tǒng)材料是熱固化聚甲基丙烯酸甲酯樹脂，其中一種低熔點鉛-鉍-錫合金作為屏蔽層被嵌入，其涉及多個科室和漫長復(fù)雜的操作流程。1995年Wang等[24]用一種改進(jìn)的聚乙烯基硅氧烷-金屬復(fù)合材料的屏蔽輻射，類似于傳統(tǒng)的屏蔽合金的屏蔽效果，工藝有所簡化，但也需要牙科醫(yī)師和放療醫(yī)師之間的高效協(xié)作。Reitemeier等[25]2002年曾使用金化合物、純鈦、汞合金和一種人工合成材料來研究電子散射對鄰近組織受照劑量的影響，結(jié)果顯示電子散射與材料的原子序數(shù)有關(guān)，厚度≥3 mm的支架即能很好地屏蔽散射作用。2011年Shimozato等[26]亦研究認(rèn)為頭頸腫瘤放療時金屬牙冠鄰近組織電子散射明顯增加，在放射治療計劃系統(tǒng)做計劃時會影響劑量分布。因此選擇口腔支架材料時不能采用類似金屬牙冠的高密度物質(zhì)。

Qin等[17]經(jīng)過反復(fù)多步驟陰陽模的轉(zhuǎn)換，最后用甲基丙烯酸甲酯樹脂材料制作個體化口腔支架，Liu等[18]在該種支架內(nèi)埋入鉛點作內(nèi)標(biāo)記。鄭步宏等[27]首先制取上下頜印模，然后用硬石膏灌制模型，經(jīng)過多道工序后，調(diào)拌自凝義齒基托樹脂塑牙合墊，并在上面鑲嵌金屬球作為內(nèi)標(biāo)記。這兩種制作流程均較為繁瑣。邵明海等[22]用軟木塞制作簡易個體化口腔支架，膠布纏繞固定壓舌板，并在軟木塞內(nèi)置入鉛絲作為內(nèi)標(biāo)記。趙建琴等[28]報道用一次性注射器制作成放療口含器。這兩種制作簡易，但位置重復(fù)性欠佳。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院[29]采用印模膏制作個體化口模，塑形性、位置重復(fù)性可，存在密度高電子散射增加和有放射偽影的缺點；熱塑膜密度低，對射線影響小，但是塑形性不如印模膏，且制作過程相對較復(fù)雜，都有待進(jìn)一步改進(jìn)。

4 口腔支架的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

4.1位置重復(fù)性研究 在頭頸部腫瘤放療中用軟木塞制作簡易個體化口腔支架，口腔支架內(nèi)鉛絲中點在左右、前后及頭腳方向上的位移均值均<2 mm，三維矢量位移的平均值為2.01 mm。邵明海等[22]認(rèn)為軟木塞簡易個體化口腔支架的位置重復(fù)性較好，其位移基本能夠代表骨性標(biāo)記的位移，在普通放療中具有推廣應(yīng)用價值。Liu等[18]在鼻咽癌放療中應(yīng)用甲基丙烯酸甲酯樹脂制作個體化口腔支架，其結(jié)果顯示口腔支架內(nèi)三個金屬點在X、Y、Z軸向上的位移均值均<1 mm，等中心點三維矢量位移的平均值為1.2 mm。與前者的測量結(jié)果相比，位移較小，重復(fù)性更好，可用于調(diào)強(qiáng)放療。

4.2劑量學(xué)研究 Goel等[21]選取48例舌癌放療患者分為試驗組和對照組，試驗組佩戴口腔支架，而對照組不配戴，放療后兩個月內(nèi)觀察不良反應(yīng)情況，結(jié)果顯示對照組腭部黏膜炎、口干現(xiàn)象明顯增加。馮惠霞等[30]研究結(jié)果表明在鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療中佩戴個體化口腔支架后舌尖和舌體所受的劑量和體積均較無佩戴口腔支架明顯減少，并有助于改善靶區(qū)的適形度和均勻度，保護(hù)腮腺、下頜骨、中耳、脊髓等正常組織，并可減輕味覺和口腔黏膜反應(yīng)程度。Verrone等[31]報道了1例30歲舌癌女患者接受調(diào)強(qiáng)放療，將佩戴和不佩戴口腔支架兩種情況進(jìn)行對比，劑量分析結(jié)果顯示，在保證靶區(qū)劑量一致的情況下，佩戴口腔支架上頜骨、硬腭劑量明顯降低。

5 實際應(yīng)用中存在的問題及技術(shù)改進(jìn)方向

國內(nèi)有些醫(yī)院放療科[22,28]在頭頸腫瘤患者的口中使用暖水瓶的軟木塞、一次性注射器等簡易口腔支架，由于存在位置重復(fù)性差、不能個體化、佩戴不舒適、壓舌效果不肯定、有可能阻塞呼吸道等缺點，未能在臨床上得到推廣應(yīng)用。另外部分放療中心[18]選用甲基丙烯酸甲酯樹脂制作個體化口腔支架，位置重復(fù)性較好，可以和骨性結(jié)構(gòu)形成一種類似剛性的關(guān)系，但該方法制作過程較繁瑣。因此口腔支架的制備還應(yīng)得到進(jìn)一步的優(yōu)化改進(jìn)。

近年來，隨著熱塑形面罩、個體化口咬器系統(tǒng)等固定裝置在頭頸部腫瘤放射治療的廣泛應(yīng)用，頸部調(diào)強(qiáng)放射治療仍具有3～5 mm的擺位誤差[32-33]。電子射野圖像裝置是圖像引導(dǎo)放療技術(shù)的一個重要組成部分，應(yīng)用電子射野圖像裝置是目前主流的擺位誤差測定方法之一，加速器兆伏級高能X射線獲取的射野影像片對比度和空間分辨率均不如普通X線片，在口腔支架內(nèi)植入金屬點作內(nèi)標(biāo)記這一做法值得提倡推廣，因為金屬點具有投影清晰，方便匹配的優(yōu)點。在放療中實時監(jiān)測，自動完成患者體位的瞬間調(diào)整，提高治療精度，達(dá)到更好地保護(hù)正常組織的目的。這樣口腔支架的應(yīng)用范圍更廣，不僅局限于口腔、口咽及鼻咽腫瘤患者，可以推廣到更多頭頸腫瘤患者圖像引導(dǎo)的放射治療。

此外，如果內(nèi)標(biāo)記能進(jìn)一步改進(jìn)，在多模態(tài)圖像如CT、磁共振成像、正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機(jī)體層成像中都能清晰顯影，那么采用基于內(nèi)標(biāo)記的剛性配準(zhǔn)可以實現(xiàn)多模態(tài)圖像的精確配準(zhǔn)與融合，利于放療前靶區(qū)的精確勾畫、放療后隨訪監(jiān)測，則賦予口腔支架新的功能。Chao等[34]報道了基于外固定標(biāo)記的圖像精確配準(zhǔn)，實現(xiàn)了根據(jù)腫瘤組織內(nèi)部不同功能亞區(qū)給予不同劑量的功能影像介導(dǎo)的調(diào)強(qiáng)放射治療。

6 結(jié) 語

頭頸腫瘤放療中佩戴個體化口腔支架可以降低正常組織的照射劑量，有降低或避免味覺損傷和放射性黏膜炎等不良反應(yīng)的可能，故建議頭頸腫瘤放療中最好佩戴個體化口腔支架。如果能找到材料合適、制備方法簡單、位置重復(fù)性又好的口腔支架，并加入能在多模態(tài)圖像中清晰顯影的內(nèi)標(biāo)記和微型劑量監(jiān)測儀，則增加其有助于圖像配準(zhǔn)融合和劑量監(jiān)測的功能。如此口腔支架的應(yīng)用范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，并能在放療的全過程得到更廣泛應(yīng)用，從而有助于放射治療兩大目標(biāo)的實現(xiàn)——提高腫瘤的控制率和保護(hù)正常組織。

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