脂質(zhì)腎毒性研究進(jìn)展

王 蕓，宋光耀，劉頤軒，臧莎莎(綜述)，馬博清※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué) 河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，石家莊 050051； 2.河北醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科學(xué)教研室 河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，石家莊 050017)

脂代謝紊亂與慢性腎臟疾病之間的關(guān)系非常密切，腎臟的脂質(zhì)沉積與腎毒性可以導(dǎo)致腎功能障礙。1858年，Virchow[1]首次提出脂代謝與腎臟疾病之間的關(guān)系，認(rèn)為布賴特病部分是由于腎臟上皮細(xì)胞脂酸合成增多造成的。1982年，Moorhead等[2]首次提出“脂質(zhì)腎毒性”，指出血脂異常可能促進(jìn)腎臟疾病的進(jìn)展。之后，一些學(xué)者推斷脂質(zhì)可以導(dǎo)致腎小球系膜增殖，小管上皮細(xì)胞損傷，從而促進(jìn)腎臟疾病的進(jìn)展[3]。很多動(dòng)物模型腎臟的不正常脂質(zhì)含量已經(jīng)被藥理學(xué)或基因手段成功的得到了控制，但不同種類動(dòng)物模型間存在先天的不同，考慮到這一理論在人類體內(nèi)腎臟的可適用性，這一研究領(lǐng)域仍充滿挑戰(zhàn)。該文就脂質(zhì)腎毒性的研究進(jìn)展予以綜述。

1 脂毒性簡介

脂質(zhì)是一切細(xì)胞存活的基本組成成分。大多數(shù)細(xì)胞具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)脂質(zhì)的進(jìn)入、合成、儲(chǔ)存、利用與輸出。一些真核細(xì)胞具有特殊的脂質(zhì)處理功能，如脂細(xì)胞儲(chǔ)存、處理過多的胞內(nèi)脂滴包括原始的三酰甘油類。小脂滴在大多數(shù)其他類型細(xì)胞存在，逐漸被認(rèn)為具有除了脂肪沉積外的重要功能[4]。脂質(zhì)堆積在細(xì)胞，而細(xì)胞沒有裝備處理大分子脂質(zhì)的工具，將導(dǎo)致細(xì)胞損傷與功能障礙。過多的脂質(zhì)是細(xì)胞損傷的結(jié)果還是原因仍未明確，但是很多證據(jù)表明，至少在一些組織和細(xì)胞類型，脂質(zhì)超負(fù)荷本質(zhì)上是有害的，這個(gè)過程叫做脂毒性[5-6]。

2 脂質(zhì)與腎臟生理學(xué)

正常情況下人類腎臟的總脂質(zhì)含量占人體濕重的3%。血非脂化脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)大多數(shù)攜帶白蛋白，未結(jié)合FFA僅有少數(shù)(不到0.01%)攜帶白蛋白。組織攝取循環(huán)FFA包括從白蛋白中解離，由特異的膜蛋白[如FA異位酶(CD36)、FA結(jié)合蛋白]介導(dǎo)。除此之外，腎近端小管從濾液通過受體介導(dǎo)的白蛋白細(xì)胞吞噬現(xiàn)象重吸收白蛋白結(jié)合FFA。關(guān)于實(shí)際的正常白蛋白濾過量與它在近端小管細(xì)胞被破壞而通過胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用完整回到循環(huán)中這一現(xiàn)象仍存在爭議[7]。脂質(zhì)在腎臟是否從非脂質(zhì)底物合成尚不明確，目前對于腎臟的脂質(zhì)輸出研究也較少。Krzystanek等[8]報(bào)道，載脂蛋白B對于小鼠腎臟脂質(zhì)輸出很重要?？梢韵胂?，脂質(zhì)輸出可以保護(hù)腎臟在FFA超負(fù)荷時(shí)不受過多脂質(zhì)堆積的影響。理論上也可以推測近端小管從原始尿液重吸收重要的親脂化合物(如維生素)，并通過脂蛋白輸出將它們運(yùn)送至循環(huán)中。

3 脂質(zhì)與腎臟病理生理學(xué)

3.1脂質(zhì)在慢性腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用 各種原因引起的尿蛋白丟失將導(dǎo)致肝臟合成脂蛋白增加，循環(huán)中的脂肪酸增加又可以進(jìn)一步加速或者惡化腎小球與腎小管疾病。經(jīng)過一系列反應(yīng)之后，導(dǎo)致蛋白尿的因素將與脂質(zhì)誘導(dǎo)的腎損害共存，或被其替代。腎小球基膜通透性增加導(dǎo)致的持續(xù)蛋白尿，刺激肝臟過度合成脂蛋白，因此形成了脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的惡性循環(huán)。在伴有腎臟病變的患者中，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)與低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)被氧化修飾，形成小的脂蛋白類，使氧化型LDL的合成增多[9]。循環(huán)中的LDL與腎小球基膜的葡萄糖胺聚糖結(jié)合，使通透性增強(qiáng)，源自于巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞與系膜細(xì)胞的泡沫細(xì)胞吞噬修飾的與未修飾的LDL[10]，這些細(xì)胞在脂質(zhì)導(dǎo)致的血管與腎臟損傷中發(fā)揮著非常重要的作用。

3.2腎臟脂質(zhì)堆積 目前有很多動(dòng)物數(shù)據(jù)顯示，腎臟功能異常與腎脂質(zhì)堆積之間的聯(lián)系，包括代謝疾病模型(肥胖、代謝綜合征和糖尿病)、慢性腎臟疾病、各種病因以及年齡在內(nèi)導(dǎo)致的急性腎損傷[11-12]。行5/6腎切除術(shù)的慢性腎功能不全大鼠其剩余腎臟出現(xiàn)了脂質(zhì)堆積，這是由于上調(diào)了氧化型脂類與脂蛋白受體，激活了脂酸合成，抑制了脂酸氧化途徑[13]。腎小球與腎小管(尤其是近端小管)可能是最易發(fā)生脂質(zhì)堆積的部位，但是不同動(dòng)物模型之間過多脂質(zhì)的定位不同。

3.3血脂異常與慢性腎臟疾病進(jìn)展 高三酰甘油血癥被認(rèn)為是蛋白尿與慢性腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究表明，高三酯甘油血癥LDL膽固醇水平增加，HDL膽固醇水平減少均與慢性腎臟疾病進(jìn)展相關(guān)[14]。血脂異常可以通過產(chǎn)生嚴(yán)重的脂代謝紊亂直接損傷腎臟，也可以間接通過系統(tǒng)炎癥與氧化應(yīng)激、血管損傷、改變激素類和其他信號分子而損傷腎臟。除了減少HDL膽固醇與載脂蛋白A1的水平，慢性腎臟疾病還可以使HDL相關(guān)酶(包括血清對氧磷酶/芳基酯酶1、谷胱甘肽過氧化酶1、卵磷脂-膽固醇乙酰基轉(zhuǎn)移酶)清除，結(jié)果使HDL由抗氧化、抗炎癥變?yōu)榇傺趸傺仔砸蜃覽15]。血清脂蛋白A與載脂蛋白A也升高。這種脂質(zhì)譜與糖尿病患者的致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常相似，有時(shí)在腎小球?yàn)V過率未降低的早期原發(fā)型腎臟疾病階段也會(huì)出現(xiàn)這種異常。

4 脂質(zhì)誘導(dǎo)腎損傷機(jī)制

4.1氧化應(yīng)激的作用 盡管脂質(zhì)誘導(dǎo)腎臟損害的最初事件尚未明確，但氧化應(yīng)激被認(rèn)為尤其重要。高脂血癥的大鼠單核細(xì)胞產(chǎn)生活性氧類(reactive oxygen species，ROS)，與內(nèi)皮依賴的血管舒張功能受損、血清氧化型LDL水平增高密切相關(guān)[16]。高脂血癥促進(jìn)慢性腎臟疾病的全身性氧化應(yīng)激的機(jī)制尚未明確，然而血清HDL膽固醇是重要的抗氧化劑，慢性腎臟疾病患者血清HDL膽固醇水平降低。ROS的重要來源為腎臟還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶蛋白家族(nonphagocytic cell oxidase,NOX)，包括7個(gè)成員，其中NOX1、NOX2、NOX4與NOX5均參與了腎臟疾病腎皮質(zhì)的氧化應(yīng)激[17]。白細(xì)胞來源的酶髓過氧化物酶與黃嘌呤氧化還原酶類在腎臟疾病的終末階段可能通過產(chǎn)生活性氧化與氯化物參與氧化應(yīng)激途徑，然后損害重要的生物分子。髓過氧化物酶在ROS出現(xiàn)的情況下通過作用于一氧化氮合酶損害一氧化氮活性，導(dǎo)致心血管與腎臟的功能異常[18]。

4.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的效應(yīng) 棕櫚酸通過增加肌醇酶1水平與激活c-Jun氨基端激酶途徑也產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[19]。在培養(yǎng)的細(xì)胞與動(dòng)物中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致激活c-Jun氨基端激酶與IκB激酶β/核因子κB途徑，促進(jìn)炎癥效應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反過來導(dǎo)致內(nèi)生固醇反應(yīng)機(jī)制的異常調(diào)節(jié)，并激活氧化應(yīng)激途徑[20]。

4.3炎癥應(yīng)激的效應(yīng) 氧化與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活了核因子κB途徑，且這種激活與腎小球腎炎的炎癥事件、慢性腎臟疾病的進(jìn)展相關(guān)。并且，脂質(zhì)可以作為炎癥的介導(dǎo)者。LDL、極低密度脂蛋白與中間密度脂蛋白提高了系膜細(xì)胞炎性因子的分泌，如白細(xì)胞介素6、血小板衍生生長因子1、轉(zhuǎn)化生長因子β。由于HDL下調(diào)血管細(xì)胞黏附分子1與內(nèi)皮表面的E選擇素，并抑制核因子κB活性，降低HDL水平將增加炎性反應(yīng)[21]。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈支持促炎因子在高脂血癥誘導(dǎo)的腎小球損傷中的病理生理機(jī)制。炎癥也增加中膜與內(nèi)膜的鈣化，另外，炎癥改變HDL結(jié)構(gòu)，消除其抗炎特性。HDL水平在炎癥個(gè)體尚未發(fā)生腎衰竭時(shí)已經(jīng)下降，而且血清淀粉樣蛋白A取代了載脂蛋白A1，而后者構(gòu)成HDL蛋白含量的50%[22]。

4.4其他效應(yīng) 系膜細(xì)胞可以結(jié)合氧化型LDL，結(jié)合后通過許多下游效應(yīng)導(dǎo)致系膜細(xì)胞增殖增加。LDL也刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，包括纖維連接蛋白。除此之外，由高脂血癥來源的小球巨噬細(xì)胞顯示表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子β mRNA增加。這種表達(dá)增加反過來促進(jìn)小球基質(zhì)擴(kuò)張。無論是系膜細(xì)胞增殖還是小球基質(zhì)擴(kuò)張均先發(fā)生于腎小球腎炎。

5 減緩脂質(zhì)誘導(dǎo)腎損傷的方法

5.1抑制素的改善脂代謝作用 很多學(xué)者報(bào)道了抑制素在改善血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。Girardi等[23]報(bào)道，抑制素羅舒伐他汀可明顯改善一氧化氮缺失型大鼠的脂代謝異常與腎功能及病理形態(tài)。一項(xiàng)正在進(jìn)行的14個(gè)國家9000例慢性腎臟疾病但無已知慢性心臟疾病患者的研究顯示，抑制素治療可以對心臟及腎臟起保護(hù)作用[24]。

5.2抑制素的其他作用 抑制素可以上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)，并延長一氧化氮合酶mRNA的半衰期。一氧化氮合酶的這種改變可以通過抑制rho鳥苷二磷酸溶解抑制劑的表達(dá)而減少高血壓導(dǎo)致的腎小球損傷[3]。有研究顯示，抑制素可以降低腫瘤壞死因子、單核細(xì)胞趨化蛋白1、轉(zhuǎn)化生長因子β、白細(xì)胞介素6與核因子κB水平[21]。抑制素還可以抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，抑制甲羥戊酸的合成，從而抑制p21-rac1的激活，而后者參與NOX1的激活，此過程減少了ROS的產(chǎn)生。

5.3炎癥應(yīng)激下的抑制素抵抗 抑制素在治療濃度不能阻止炎癥應(yīng)激情況下膽固醇在HepG2細(xì)胞與人類腎臟系膜細(xì)胞的合成，這可能是由于機(jī)體面對炎癥應(yīng)激時(shí)，產(chǎn)生了抑制素抵抗，從而出現(xiàn)了對抑制素的不同反應(yīng)。

5.4其他可以減少腎損害的降脂藥 高血壓、肥胖、高脂血癥與胰島素抵抗通常與慢性腎臟疾病的發(fā)生是并行的。適度的體力活動(dòng)、合理飲食、減輕體質(zhì)量是很好的治療方法。過氧化物酶體增殖活化物受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)α激動(dòng)劑(非諾貝特)與PPAR-γ激動(dòng)劑(噻唑啉二酮類)可能在減緩腎小球硬化與小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)程中起作用[3]。最近發(fā)現(xiàn)一種具有雙重效應(yīng)的PPAR-α/γ激動(dòng)劑(替格列扎)可以明顯改善肥胖休克大鼠的代謝異常，保護(hù)腎小球與間質(zhì)損傷[25]。

6 小 結(jié)

血脂異常通過氧化及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥促進(jìn)慢性腎臟疾病的進(jìn)展，炎癥也具有改變脂質(zhì)構(gòu)成與導(dǎo)致抑制素抵抗的效應(yīng)。因此炎癥應(yīng)激的患者不能將循環(huán)中的膽固醇作為預(yù)測心血管與腎臟疾病的可靠因子。對于患有腎臟疾病的患者，臨床醫(yī)師除了要注意血漿膽固醇水平或高膽固醇血癥，還應(yīng)將注意力集中在炎性因子對膽固醇的影響。盡管這一領(lǐng)域需要大量隨機(jī)與前瞻性的試驗(yàn),但考慮到抑制素在抗炎與改善脂質(zhì)水平方面的有益作用，可以使用抑制素治療血脂異常以減緩腎臟疾病的進(jìn)展。另外，PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-α/γ激動(dòng)劑在保護(hù)腎臟方面也發(fā)揮著積極的作用。對脂質(zhì)誘導(dǎo)腎臟與血管損害發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，以助于尋求更可靠的治療手段。

[1] Virchow R.Cellular pathology.As based upon physiological and pathological histology.Lecture XVI--Atheromatous affection of arteries.1858[J].Nutr Rev,1989,47(1):23-25.

[2] Moorhead JF,Chan MK,El-Nahas M,etal.Lipid nephrotoxicity in chronic progressive glomerular and tubulo-interstitial disease[J].Lancet,1982,2(8311):1309-1311.

[3] Hu Z,Ren L,Wang C,etal.Effect of chenodeoxycholic acid on fibrosis,inflammation and oxidative stress in kidney in high-fructose-fed Wistar rats[J].Kidney Blood Press Res,2012,36(1):85-97.

[4] Dugail I.Lysosome/lipid droplet interplay in metabolic diseases[J].Biochimie,2013,20(13):230-237.

[5] Herms A,Bosch M,Ariotti N,etal.Cell-to-cell heterogeneity in lipid droplets suggests：a mechanism to reduce lipotoxicity[J].Curr Biol,2013,23(15):1489-1496.

[6] Wang L,Lin S,Li Z,etal.Protective effects of puerarin on experimental chronic lead nephrotoxicity in immature female rats[J].Hum Exp Toxicol,2013,32(2):172-185.

[7] Nosadini R,Tonolo G.Role of oxidized low density lipoproteins and free fatty acids in the pathogenesis of glomerulopathy and tubulointerstitial lesions in type 2 diabetes[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2011,21(2):79-85.

[8] Krzystanek MB,Pedersen TX,Bartels ED,etal.Expression of apolipoprotein B in the kidney attenuates renal lipid accumulation[J].J Biol Chem,2010,285(14):10583-10590.

[9] Gyebi L,Soltani Z,Reisin E.Lipid nephrotoxicity:new concept for an old disease[J].Curr Hypertens Rep,2012,14(2):177-181.

[10] Abbasi A,Corpeleijn E,Gansevoort RT,etal.Role of HDL cholesterol and estimates of HDL particle composition in future development of type 2 diabetes in the general population:the PREVEND study[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(8):e1352-e1359.

[11] Liu W,Hao J,Zhu L,etal.Phospho-GSK-3β is involved in the high-glucose-mediated lipid deposition in Crenal tubular cells in diabetes[J].Int J Biochem Cell Biol,2013,45(9):2066-2075.

[12] Cha JJ,Hyun YY,Lee MH,etal.Renal protective effects of toll-like receptor 4 signaling blockade in type 2 diabetic mice[J].Endocrinology,2013,154(6):2144-2155.

[13] Kim HJ,Moradi H,Yuan J,etal.Renal mass reduction results in accumulation of lipids and dysregulation of lipid accumulation of lipids and dysregulation of lipid regulatory proteins in the remnant kidney[J].Am J Physiol Renal Physiol,2009,296(6):F1297-F1306.

[14] Homma K,Homma Y,Yamaguchi S,etal.Triglyceride-rich lipoproteins in chronic kidney disease patients undergoing maintenance haemodialysis treatment[J].Int J Clin Pract,2012,66(4):394-398.

[15] Vaziri ND,Moradi H,Pahl MV,etal.In vitro stimulation of HDL anti-inflammatory activity and inhibition of LDL pro-inflammatory activity in the plasma of patients with end-stage renal disease by an apoA-1 mimetic peptide[J].Kidney Int,2009,76(4):437-444.

[16] Heyman SN,Rosen S,Rosenberger C.A role for oxidative stress[J].Contrib Nephrol,2011,174(9):138-148.

[17] Sedeek M,Montezano AC,Hebert RL,etal.Oxidative stress,Nox?isoforms and complications of diabetes--potential targets for novel therapies[J].J Cardiovasc Transl Res,2012,5(4):509-518.

[18] Martínez-Alfaro M,Ramírez-García G,Gutiérrez-Granados S,etal.Melatonin attenuates the effects of subacute administration of lead on kidneys in rats without altering the lead-induced reduction in nitric oxide[J].J Trace Elem Med Biol,2013,24(13):46-62.

[19] Bachar E,Bachar E,Ketzinel-Gilad M,etal.Glucose amplifies fatty acid-induced endoplasmic reticulum stress in pancreatic beta-cells via activation of mTORC1[J].PLoS One,2009,4(3):4954.

[20] Fang DL,Wan Y,Shen W,etal.Endoplasmic reticulum stress leads to lipid accumulation through upregulation of SREBP-1c in normal hepatic and hepatoma cells[J].Mol Cell Biochem,2013,381(12):127-137.

[21] Wang LJ,Wu MS,Hsu HJ,etal.The relationship between psychological factors,inflammation,and nutrition in patients with chronic renal failure undergoing hemodialysis[J].Int J Psychiatry Med,2012,44(2):105-118.

[22] Borja MS,Zhao L,Hammerson B,etal.HDL-apoA-I exchange:rapid detection and association with atherosclerosis[J].PLoS One,2013,8(8):e71541.

[23] Girardi JM,Farias RE,Ferreira AP,etal.Rosuvastatin prevents proteinuria and renal inflammation in nitric oxide-deficient rats[J].Clinics (Sao Paulo),2011,66(8):1457-1462.

[24] Reisin E,Liao J,Ebenezer P,etal.Effect of the HMG-CoA reductase inhibitor rosuvastatin on early chronic kidney injury in obese zucker rats fed with an atherogenic diet[J].Am Med Sci,2009,338(4):301-309.

[25] Lindblom P,Berg AL,Zhang H,etal.Tesaglitazar,a dual PPAR-α/γ agonist,hamster carcinogenicity,investigative animal and clinical studies[J].Toxicol Pathol,2012,40(1):18-32.