中醫(yī)藥治療乳腺癌的現(xiàn)代生物學(xué)研究進(jìn)展*

孫 放，孫行云，劉占春，姜 冰，郭 淳，胡秀華

（北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029）

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年升高，有超過宮頸癌成為女性惡性腫瘤首位的趨勢[1]。由于其發(fā)病部位的特殊性，其對于患者心理和家庭方面存在很大影響，給患者帶來很大壓力，許多病人因此而延誤最佳治療時間，給臨床治療增加了難度。并且乳腺癌發(fā)病早期常無明顯的癥狀，僅表現(xiàn)為輕微的乳房疼痛，多為鈍痛或隱痛，至晚期癌腫侵犯神經(jīng)時，才有較為劇烈的疼痛[2]。乳腺癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是它的發(fā)展的最終形式，也是乳腺癌患者死亡的最主要原因[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的5 年生存率只有26%，乳腺癌死亡的患者幾乎都死于轉(zhuǎn)移[4]。腫瘤治療的主要目的不僅是治愈腫瘤，延長生命，更要提高患者的生存質(zhì)量，特別是近年來隨著生活水平的提高，人們對于生存質(zhì)量的要求也愈來愈高，在這方面，中藥及其復(fù)方制劑的作用日益引起重視，中藥在抑制、殺傷腫瘤細(xì)胞，改善癥狀與體征，以及減輕放化療不良反應(yīng)方面發(fā)揮著重要作用。藥理研究表明，中藥及其復(fù)方制劑主要通過改善乳腺癌的耐藥狀況、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、抑制癌細(xì)胞DNA 與RNA 合成、阻滯細(xì)胞周期、抑制端粒酶的活性、抑制微管蛋白活性及影響腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)等方面發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。

1 中藥對乳腺癌細(xì)胞耐藥性的影響

張瑞清[6]利用扶正消瘤顆粒含藥血清對乳腺癌細(xì)胞MCF-7 耐藥細(xì)胞體外增殖及機(jī)理進(jìn)行研究，其中應(yīng)用聯(lián)合化療藥物（紫杉醇和表柔比星的最高血藥濃度，PPC）誘導(dǎo)耐藥MCF-7/ADM 多藥耐藥，同時觀察MCF-7 多耐藥細(xì)胞的基本性狀、細(xì)胞生長曲線及MCF-7 對聯(lián)合化療藥物的最大耐藥濃度，結(jié)果表明較大劑量扶正消瘤顆粒含藥血清有明顯的抑制MCF-7 耐藥細(xì)胞株的增殖作用。李海燕等[7]使用人乳腺癌MCF-7 和耐多柔比星的MCF-7/DOX 細(xì)胞進(jìn)行研究，證明苦參堿與粉防己堿合用具有協(xié)同作用，能逆轉(zhuǎn)人乳腺癌MCF-7 細(xì)胞的多藥耐藥性，降低P-糖蛋白的表達(dá)。解霞等[8]研究發(fā)現(xiàn)非細(xì)胞毒性劑量（320 mg/L）及低毒劑量（1250 mg/L）的川芎嗪均能顯著降低MCF-7/ADM 的IC50（P＜0.01），逆轉(zhuǎn)倍數(shù)分別為2.13 倍和2.82 倍，均能顯著增加耐藥細(xì)胞內(nèi)ADM 的濃度（P＜0.01）。320 mg/L川芎嗪能顯著增加耐藥細(xì)胞的凋亡百分率（P＜0.01），同時，發(fā)現(xiàn)川芎嗪可部分逆轉(zhuǎn)人乳腺癌MCF-7/ADM 細(xì)胞對阿霉素的耐藥性，且其逆轉(zhuǎn)機(jī)制與增加細(xì)胞內(nèi)ADM 濃度有關(guān)。蔡宇[9]觀察具有鈣拮抗作用的補(bǔ)骨脂素對MCF-7/ADR 多藥耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素在非細(xì)胞毒性劑量下使MCF-7 內(nèi)化療藥ADR 濃度升高但對細(xì)胞表面糖蛋白P-170 卻無影響。劉麗麗等[10]用50，100，200 μg/mL 的三七總皂苷分別作用于乳腺癌耐藥細(xì)胞48h后耐藥細(xì)胞的IC50分別下降至17.85，13.80，11.93 μg/mL，表明三七總皂苷能夠部分逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM的多藥耐藥性。

2 中藥可阻滯細(xì)胞周期和誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡

戚瑋琳[11]采用不同濃度紅景天提取物處理乳腺癌MDA-MB-435 細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅景天提取物處理細(xì)胞24h 后，具有阻滯MDA-MB-435 細(xì)胞增殖周期的作用，主要阻滯于S 期。祖光等[12]檢測長春新堿及其與粉防己堿、甲基蓮心堿和蝙蝠葛堿合用誘導(dǎo)耐藥株瘤細(xì)胞MCF-7/Dox 的凋亡程度，其研究結(jié)果表明單用長春新堿可引起約10%細(xì)胞凋亡，而長春新堿與粉防己堿、甲基蓮心堿或蝙蝠葛堿合用明顯地增加細(xì)胞凋亡的百分率，其中粉防己堿的作用最強(qiáng)。由此可知粉防己堿、甲基蓮心堿和蝙蝠葛堿均有明顯的增強(qiáng)長春新堿誘導(dǎo)人乳腺癌MCF-7 多藥耐藥細(xì)胞的凋亡作用。張維文等[13]發(fā)現(xiàn)熊果酸呈劑量依賴性的抑制McF-7 細(xì)胞增殖，使P53 蛋白表達(dá)量增加，有典型的凋亡形態(tài)學(xué)特征，形成凋亡小體。楊大朋[14]等的研究結(jié)果表明蛇床子素對抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、促進(jìn)G1 期阻滯以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有明顯作用。陳昌杰等[15]用40，80，120，160，200 mg/L 的葡萄籽提取物處理乳腺癌細(xì)胞并在不同時間段進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)葡萄籽提取物能有效抑制MCF-7/ADM 細(xì)胞的增殖，具有劑量和時間依賴關(guān)系。田志華[16]等用不同濃度的紫龍金處理乳腺癌MCF-7 細(xì)胞，結(jié)果表明紫龍金使細(xì)胞阻滯在G0/G1期，抑制細(xì)胞增殖，中高濃度的紫龍金可使MCF-7細(xì)胞凋亡，并形成DNA ladder 小體。

3 中藥可抑制乳腺癌細(xì)胞中端粒酶的活性

石嶸[17]以300 μg/mL 莪術(shù)油處理MCF-7 細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)莪術(shù)油處理的MCF-7 細(xì)胞后細(xì)胞增殖活力明顯降低；同時發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的端粒酶活性降低為對照細(xì)胞的2.27 倍，且莪術(shù)油處理的細(xì)胞53BP1蛋白磷酸化水平升高，說明莪術(shù)油可以調(diào)控端粒酶活性及DNA 損傷反應(yīng)，抑制乳腺癌MCF-7 細(xì)胞的增殖。石瑩等[18]以小鼠乳腺癌細(xì)胞株MA-891 為研究對象，將不同濃度的As2O3與MA-891 細(xì)胞共培養(yǎng)不同時間后，發(fā)現(xiàn)As2O3能顯著抑制MA-891 細(xì)胞生長和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，使端粒酶活性顯著下降，抑制程度呈明顯的時間和濃度依賴性。

4 中藥可影響腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)

孫喜波等[19]利用乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-435S，建立乳腺癌移植瘤自發(fā)性轉(zhuǎn)移模型后研究不同劑量乳康飲對乳腺癌移植瘤自發(fā)性轉(zhuǎn)移模型小鼠的影響，結(jié)果表明乳康飲可能通過干預(yù)Ang-2 蛋白和基因表達(dá)，干擾Ang-2/Tie2 信號通路，抑制腫瘤組織的淋巴管生成，從而達(dá)到抑制乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的作用。楊建華[20]利用雌激素受體（ERα）陰性的人乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-435，經(jīng)As2O3處理后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)適當(dāng)濃度的As2O3通過對部分細(xì)胞的去甲基化作用，使ERα 陰性的人乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-435 細(xì)胞ERαmRNA 和蛋白重新表達(dá)，并可恢復(fù)對內(nèi)分泌治療藥物（一苯氧胺）的敏感性，從而為ERα陰性乳腺癌患者實(shí)現(xiàn)內(nèi)分泌治療提供可靠的理論依據(jù)。劉琦等[21]用白術(shù)附子湯、白術(shù)-附子藥對分別處理乳腺癌細(xì)胞，與對照組相比，2 組的M-GSF mRNA、PTFrP mRNA 的表達(dá)量顯著降低，表明白術(shù)附子湯抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移裸鼠模型骨損傷的作用與其下調(diào)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組織中破骨因子M-GSF、PTFrP 基因的表達(dá)有關(guān)。劉東穎等[22]對冬蟲夏草的研究結(jié)果顯示冬蟲夏草可能通過調(diào)控Bcl-2、Bax 基因表達(dá)而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。

5 中藥對細(xì)胞骨架成分影響

此外，我們發(fā)現(xiàn)侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的生物學(xué)特征之一，也是腫瘤致命的根本原因。研究證實(shí)，細(xì)胞的運(yùn)動遷移和侵襲能力與細(xì)胞骨架（尤其是由肌動蛋白組成的微絲骨架）的動態(tài)變化密切相關(guān)[23]。有資料顯示[24]細(xì)胞骨架的變化與癌細(xì)胞的惡性程度有關(guān)，惡性程度越高，細(xì)胞骨架的組裝和解聚變化越活躍，癌細(xì)胞的遷移能力越強(qiáng)。細(xì)胞骨架系統(tǒng)包括細(xì)胞質(zhì)骨架、細(xì)胞核骨架和細(xì)胞外骨架。通常所說的細(xì)胞骨架其實(shí)是指細(xì)胞質(zhì)骨架，即細(xì)胞質(zhì)內(nèi)由蛋白質(zhì)成分組成的三維網(wǎng)架狀結(jié)構(gòu)，包括微管、微絲、中等纖維等。三者高度協(xié)調(diào)分布，與胞核、質(zhì)膜、細(xì)胞器相連，構(gòu)成了細(xì)胞形態(tài)骨架和運(yùn)動協(xié)調(diào)系統(tǒng)，并參與信號傳遞。相對于微絲和微管，中間絲比較穩(wěn)定，沒有解聚和聚合的動態(tài)平衡，主要構(gòu)成細(xì)胞的彈性，很少參與細(xì)胞的運(yùn)動，而微絲和微管在聚合和解聚之間有很強(qiáng)的動力學(xué)特點(diǎn)，并通過此方式引起細(xì)胞的運(yùn)動[25]。

細(xì)胞遷移過程依賴于細(xì)胞前端突起偶聯(lián)到細(xì)胞外環(huán)境，并進(jìn)而向細(xì)胞體易位的協(xié)調(diào)過程。在胞外信號的作用下，細(xì)胞前端處首先出現(xiàn)質(zhì)膜突起，形成片狀偽足，然后偽足延伸并和ECM 間形成新的粘附點(diǎn)，繼而胞體收縮和細(xì)胞尾部去粘附，細(xì)胞完成遷移。整個遷移過程均由微絲骨架的不斷聚合、解聚及其重排的滾動循環(huán)過程來驅(qū)動[26-28]。微管網(wǎng)絡(luò)的破壞能夠影響細(xì)胞偽足的生成，阻礙細(xì)胞的運(yùn)動。在核周微管的解聚可以激活RhoA，促進(jìn)細(xì)胞體中微絲的收縮[29]；同時，細(xì)胞內(nèi)膜周圍微管的生長能激活Rac1，導(dǎo)致微絲的生長和板狀偽足的形成，兩方面都促進(jìn)了細(xì)胞的遷移。微管還能夠通過發(fā)動蛋白和FAK 誘導(dǎo)黏著斑的分解，影響細(xì)胞遷移中的黏附環(huán)節(jié)[30]。細(xì)胞骨架與腫瘤細(xì)胞遷移的關(guān)聯(lián)性也就為抗腫瘤藥物治療腫瘤提供了基因和分子靶點(diǎn)。

但目前的抗腫瘤藥多為合成藥，存在毒副作用大，免疫抑制等不足，尋找新的抗癌藥物和方法，徹底治愈癌癥已成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。中藥具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、毒副作用小、不易產(chǎn)生耐藥性、安全有效等優(yōu)點(diǎn)，使其成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)?？鼓[瘤中藥一般具有以下特點(diǎn)：①抗腫瘤中藥多屬于植物多糖類，具有生物調(diào)節(jié)劑的作用。②可通過神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮抗腫瘤的作用。如黃芪既可以增強(qiáng)T、B 淋巴細(xì)胞的殺傷活性，又能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，使后者分泌細(xì)胞因子增多，進(jìn)一步增強(qiáng)T 細(xì)胞的殺傷活性。③抗腫瘤的機(jī)制多樣，同一種中藥有多個抗腫瘤機(jī)制，而不同的中藥可能具有相同的抗腫瘤作用機(jī)制。④大部分抗腫瘤中藥少有毒副作用[31-34]。

研究結(jié)果表明很多有抗癌作用的中藥都是以細(xì)胞骨架及其相關(guān)基因?yàn)榘悬c(diǎn)來發(fā)揮作用的。顧洪豐等[35]發(fā)現(xiàn)，β-欖香烯（莪術(shù)根莖提取物）能明顯抑制體外微管蛋白的聚合，并與藥物濃度呈一定的線性關(guān)系，對微管蛋白體外聚合的半數(shù)抑制率為5.12 μmol/L；陳永安[36]通過蟾毒靈抑制人肝癌細(xì)胞MHCC97H 轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)，證明蟾毒靈（蟾酥提取物）可以抑制Cdc42（能結(jié)合GTP，對細(xì)胞骨架的動態(tài)變化起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用）表達(dá)；劉義[37]等發(fā)現(xiàn)川陳皮素處理后微管蛋白聚合-解聚反應(yīng)體系的吸光度與對照組相比顯著降低，在不同終濃度川陳皮素的反應(yīng)體系中，對微管蛋白聚合的抑制率不同，但是隨濃度增加而增加，提示它對微管蛋白聚合具有抑制作用。李克[38]對體外兔腦微管蛋白聚合-解聚分析表明，藥根堿和小檗堿均能抑制微管蛋白的聚合，且藥根堿作用強(qiáng)于小檗堿；海綿在微管上的結(jié)合位點(diǎn)與長春堿類似，使細(xì)胞有絲分裂滯留在G2/M 期，對于微絲則是通過降低微絲的穩(wěn)定性來抑制各種依賴于肌動蛋白的腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移運(yùn)動[39-40]；紫杉醇可選擇性的與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白二聚體聚合為多聚體并抑制附著點(diǎn)的微管解聚，通過阻止這一解聚過程而干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂使腫瘤細(xì)胞周期阻滯于G2/M 期而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[41]；土貝母苷甲明顯抑制微管蛋白聚合和能抑制其解聚，土貝母苷甲作用HeLa 細(xì)胞后，導(dǎo)致細(xì)胞中Raf-1 激酶活化和bcl-2 磷酸化（微管破壞的結(jié)果）[42]；右旋檸烯通過下調(diào)Fascin-1 蛋白表達(dá)，調(diào)控乳腺癌細(xì)胞微絲結(jié)構(gòu)，進(jìn)而抑制其體外侵襲能力[43]。

目前，秋水仙素、紫杉醇等作用于微管的藥物已應(yīng)用于化療過程，為防止術(shù)后癌細(xì)胞的擴(kuò)散發(fā)揮了重要作用。但作為提純物，其對機(jī)體產(chǎn)生的副作用如惡心、打嗝卻也帶給了病人許多難以避免的痛苦。因此，開發(fā)出可以抗腫瘤轉(zhuǎn)移的中藥復(fù)方制劑，對提高患者的生存率和生活質(zhì)量有重要意義，細(xì)胞骨架作為其有效靶點(diǎn)，在研究過程中將起到重要的指導(dǎo)作用。

6 總結(jié)和展望

毋庸置疑，中醫(yī)藥治療乳腺癌有著廣泛的適應(yīng)癥和獨(dú)特的優(yōu)勢，從整體出發(fā)，調(diào)整機(jī)體氣血、陰陽、臟腑功能的平衡，根據(jù)不同的臨床證候，進(jìn)行辨證論治。中醫(yī)藥不僅可以起到防治西醫(yī)治療的毒副作用，其對于癌癥的直接治療作用也是不容忽視的?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)中藥的抗腫瘤機(jī)制具有多靶點(diǎn)、多方向的特點(diǎn)，可以有效避免癌細(xì)胞的耐藥性，并兼顧患者身體的具體寒熱虛實(shí)情況。正因如此，對于中醫(yī)藥抗腫瘤機(jī)制的研究逐漸受到重視，在這方面的突破將為乳腺癌患者帶來新的福音，具有廣闊的前景。

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