北京軍區(qū)總醫(yī)院基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥項(xiàng)目及其臨床應(yīng)用

邊佳明，丁媛媛，楊 凡，張 梅，許景峰（北京軍區(qū)總醫(yī)院藥理科，北京100700）

［本文編輯］貢沁燕

合理用藥是臨床藥學(xué)工作的核心，個(gè)體化給藥則是實(shí)現(xiàn)合理用藥的可靠方法之一。隨著生物信息學(xué)的飛速發(fā)展，基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥已經(jīng)成為醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，與治療藥物監(jiān)測(cè)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥師融入臨床等工作一起作為醫(yī)院藥學(xué)工作的內(nèi)容。本文將近年來北京軍區(qū)總醫(yī)院藥學(xué)部門開展的個(gè)體化給藥基因檢測(cè)項(xiàng)目及其臨床應(yīng)用作一介紹，為醫(yī)院臨床藥學(xué)服務(wù)工作的拓展提供新的思路。

1 基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥與臨床藥學(xué)

研究人類基因的變異與藥物臨床效應(yīng)關(guān)系的科學(xué)稱為藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）。隨著后基因組時(shí)代的到來，海量生物信息處理能力的提升和高通量基因技術(shù)平臺(tái)的建立與完善，允許研究者對(duì)遺傳和藥效間的關(guān)系從全基因組水平做出篩選和評(píng)價(jià)，因此出現(xiàn)了藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）概念［1］。在影響藥效的眾多因素中，遺傳具有不可控性，往往是造成藥效個(gè)體差異的核心因素，因此破解遺傳與藥效之間的關(guān)系是實(shí)現(xiàn)真正個(gè)體化給藥的前提。目前已經(jīng)積累了大量的藥物遺傳學(xué)信息，研究者可以利用這些信息，通過檢測(cè)病人的基因，為臨床藥物治療提供依據(jù)，即基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥。

臨床藥師的工作緊密結(jié)合臨床，且熟知藥物的基本信息和臨床使用情況，因此在基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥服務(wù)和藥物基因組學(xué)研究中比醫(yī)院其他部門更具優(yōu)勢(shì)。在藥師融入臨床的實(shí)踐中，大量的藥物治療相關(guān)問題表露出來，其中不乏可以利用藥物基因組學(xué)信息預(yù)警或解釋的典型案例。臨床藥學(xué)在傳統(tǒng)服務(wù)模式的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分析遺傳因素對(duì)藥效的影響，使臨床藥學(xué)工作更加完整和可靠。本院選擇的技術(shù)平臺(tái)為焦磷酸測(cè)序，系統(tǒng)所配軟件可協(xié)助完成擴(kuò)增引物和測(cè)序引物的設(shè)計(jì)，操作步驟少、時(shí)間短，結(jié)果自動(dòng)判讀，用于單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）檢測(cè)。

2 本院目前開展的基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥服務(wù)

以個(gè)體化給藥為目的的藥物相關(guān)基因檢測(cè)項(xiàng)目，需要具備充分的臨床證據(jù)方可開展，因此本院開展的基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥服務(wù)均基于這樣的觀點(diǎn)：（1）相關(guān)領(lǐng)域有共識(shí)認(rèn)可基因變異與藥物效應(yīng)的相關(guān)性；（2）有大樣本的臨床證據(jù)支持這樣的關(guān)聯(lián)性；（3）有相關(guān)領(lǐng)域權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦。

2.1 β1腎上腺素受體基因和CYP2D6基因突變檢測(cè) β1腎上腺素受體（β1adrenergic receptor，β1AR）基因存在一個(gè)重要突變G1165C，導(dǎo)致出現(xiàn)Gly389Arg轉(zhuǎn)變，該突變位于細(xì)胞內(nèi)羧基末端Gs蛋白耦聯(lián)部位，可顯著增強(qiáng)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶活性［2］，在中國(guó)漢族人群中的突變率為70%左右（NCBI數(shù)據(jù)）。研究發(fā)現(xiàn)，389Arg純合子病人服用美托洛爾或阿替洛爾后的降壓效果顯著高于389Gly純合子者［3］；而在心衰治療方面，389Arg純合子病人同樣受益更多［2］。CYP2D6是β受體拮抗藥的重要代謝酶，中國(guó)漢族人群中CYP2D6＊10（C188T）等位基因的突變頻率高達(dá)51.6%，是導(dǎo)致CYP2D6活性下降的主要原因［4］。因此，通過檢測(cè)β1AR和CYP2D6基因的關(guān)鍵突變，分析病人對(duì)β受體拮抗藥的敏感程度，以期提高療效，減少不良反應(yīng)。

2.2CYP2C19基因突變檢測(cè) 氯吡格雷（clopidogrel）經(jīng)CYP2C19代謝生成的產(chǎn)物具有抗血小板活性，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）、接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）和冠脈內(nèi)支架術(shù)的病人中，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林與氯吡格雷抗凝已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是氯吡格雷療效在不同病人間存在巨大差異，這與病人的不同遺傳背景相關(guān)［5］。中國(guó)漢族人群中CYP2C19基因常見的兩個(gè)功能缺失等位基因是CYP2C19＊2和＊3，即G681A和G636A，突變率分別為30%和8%左右（未發(fā)表數(shù)據(jù)），這兩個(gè)等位基因突變均導(dǎo)致不能翻譯出完整活性酶。大樣本的對(duì)照研究顯示，攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的病人，氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度更低［6］，發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高［7］。2010年8月，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)和美國(guó)心臟學(xué)會(huì)共同發(fā)布了美國(guó)FDA關(guān)于氯吡格雷的黑框警告，針對(duì)醫(yī)師和病人，建議通過基因檢測(cè)明確病人氯吡格雷的代謝變化，預(yù)測(cè)病人不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1和CYP2C9基因突變檢測(cè) 維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1（vitamin K epoxide reductase complex subunit 1，VKORC1）基因編碼維生素K環(huán)氧化物還原酶的重要亞基，該基因啟動(dòng)子區(qū)—1639G＞A的突變，導(dǎo)致VKORC1mRNA表達(dá)水平顯著下降，影響對(duì)華法林的敏感性［8］。在中國(guó)人群中該突變率為94.2%左右（NCBI數(shù)據(jù)），因此中國(guó)人臨床使用華法林的劑量較西方人低。CYP2C9是華法林的重要代謝酶，CYP2C9＊3是中國(guó)漢族人群中導(dǎo)致酶活性下降最重要的等位基因，其核心突變Ile359Leu，突變率在4.4%左右（作者的數(shù)據(jù)），改變了酶結(jié)構(gòu)，降低了酶活性，導(dǎo)致華法林體內(nèi)清除能力減弱［9］。大樣本對(duì)照研究證實(shí)，VKORC1和CYP2C9的基因突變均是影響華法林抗凝效應(yīng)的重要遺傳因素［10］，美國(guó)FDA已經(jīng)將該信息寫進(jìn)華法林的使用說明書，并給出了劑量調(diào)整范圍（0.5～7mg／d）。

2.4 巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因突變檢測(cè) 嘌呤類藥物，如巰嘌呤、硫唑嘌呤等，廣泛用于治療白血病、克羅恩?。–rohn disease）等。這類藥物代謝產(chǎn)生的6－鳥嘌呤核苷酸不僅是產(chǎn)生療效的原因，也是引起不良反應(yīng)的主要原因。巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）甲基化巰嘌呤，使之成為無活性的甲基巰嘌呤，阻礙6－鳥嘌呤核苷酸形成，因此TPMT基因的多態(tài)性，使不同個(gè)體對(duì)嘌呤類藥物代謝具有很大差異［11］。中國(guó)漢族人群中TPMT常見的突變是A719G，該突變導(dǎo)致酶活性大大降低或消失，突變率為2.3%左右（NCBI數(shù)據(jù)）。因此對(duì)于TPMT缺陷的病人，使用常規(guī)劑量的巰嘌呤或硫唑嘌呤，會(huì)導(dǎo)致6－鳥嘌呤核苷酸積累，誘發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如嚴(yán)重的骨髓抑制等。研究表明，TPMT基因A719G突變與該類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著相關(guān)［12］。最近，美國(guó)臨床藥物遺傳應(yīng)用集團(tuán)（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）發(fā)布了攜帶不同TPMT基因型時(shí)嘌呤類藥物劑量的調(diào)整指南［13］，以供臨床治療參考。

2.5 腫瘤靶向藥物相關(guān)基因檢測(cè) 腫瘤靶向藥是以癌癥發(fā)生、腫瘤生長(zhǎng)所必需的特定分子為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)的用于阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)的一類選擇性較高的藥物。由于腫瘤基因組的特殊性，腫瘤靶向藥物的療效容易受到靶蛋白突變的影響，因此使用腫瘤靶向藥物前進(jìn)行腫瘤組織基因型檢測(cè)是必要的。美國(guó)FDA已經(jīng)將藥物基因組學(xué)信息列入了這類藥物的使用說明書，以強(qiáng)化這類藥物的個(gè)體化給藥［1］。以表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變檢測(cè)為例，在EGFR酪氨酸激酶區(qū)已發(fā)現(xiàn)至少28種突變，且大多發(fā)生在編碼EGFR酪氨酸激酶區(qū)的外顯子18～21上，其中4種主要的突變與非小細(xì)胞肺癌（non－small－cell lung cancer，NSCLC）病人對(duì)小分子酪氨酸激酶抑制劑的敏感性有關(guān)，分別是G719A／C（外顯子18）、4個(gè)氨基酸（Leu－Arg－Glu－Ala）的框內(nèi)缺失（外顯子19）、L858R及L861Q（外顯子21），研究證實(shí)這些突變有利于吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）等靶向藥物對(duì)NSCLC的治療［14］，該信息已經(jīng)包含在《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》2010版中。作為EGFR下游信號(hào)分子，K－ras和B－raf的突變同樣也與腫瘤靶向藥的療效相關(guān)。研究顯示，對(duì)于晚期結(jié)腸癌的治療，野生型K－ras和突變型B－raf更加有利于病人從西妥昔單抗（cetuximab）的治療中受益［15，16］。

2.6IL28B基因突變檢測(cè) 丙肝是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）引起的肝臟慢性炎癥，HCV是導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要病原體之一。急性HCV感染者中只有20%～30%的病人可發(fā)生自發(fā)病毒清除，70%～80%的病人發(fā)展為慢性感染者，其中30%可進(jìn)展為終末期肝病，包括肝硬化、肝癌等。以干擾素（interferon，IFN）為基礎(chǔ)的抗病毒治療是目前控制HCV感染唯一的有效手段，聚乙二醇干擾素（PEG－IFN）聯(lián)合利巴韋林是抗HCV的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但只有約一半的病人能達(dá)到持續(xù)病毒應(yīng)答（sustained viral response，SVR）［17］。獨(dú)立的全基因組關(guān)聯(lián)研究找到了幾個(gè)與PEG－IFN聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝療效密切相關(guān)的SNP（rs12979860C＞T，rs8099917T＞G），這些SNP位于IL28B基因附近，IL28B基因編碼干擾素λ－3。在中國(guó)漢族人群中，rs12979860C＞T的突變率約為10%，rs8099917T＞G的突變率約為9%（NCBI數(shù) 據(jù) ）［18］。在基因1型慢性丙肝治療中，rs12979860CC純合子病人和rs8099917TT純合子病人的SVR率較攜帶突變等位基因的病人高2倍以上［19］，而對(duì)我國(guó)另一種較常見的基因2型HCV，這兩個(gè)SNP同樣對(duì)SVR有很好的預(yù)測(cè)作用［20］。此外，在肝臟移植導(dǎo)致的丙肝感染中，rs12979860亦對(duì)丙肝治療的預(yù)后有預(yù)測(cè)作用［21］。

2.7O6－甲基鳥嘌呤－DNA－甲基轉(zhuǎn)移酶基因甲基化檢測(cè) 替莫唑胺（temozolomide）是目前治療腦膠質(zhì)瘤唯一有明確療效的化療藥物，該藥進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物5－（3－甲基三嗪－1－基）咪唑－4－酰胺（monomethyl triaizine imidazole carboxamide，MTIC），干擾 DNA 復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤作用［22］。O6－甲基鳥嘌呤－DNA－甲基轉(zhuǎn)移酶（O6－methylguanine－DNA methyltransferase，MGMT）是一種DNA修復(fù)酶，能夠移除DNA上鳥嘌呤O6位點(diǎn)上能致突變毒性和細(xì)胞毒性的烷基化加合物，使損傷的鳥嘌呤恢復(fù)，是替莫唑胺耐藥的重要原因［23］。在正常腦組織MGMT的表達(dá)較低，但在腫瘤組織中的表達(dá)卻往往較高。研究發(fā)現(xiàn)，低水平表達(dá)的MGMT更有利于腦膠質(zhì)瘤的治療和預(yù)后［24］。MGMT基因啟動(dòng)子存在CpG島，該區(qū)域的甲基化導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄受阻，可作為延長(zhǎng)腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后生存期的表觀遺傳標(biāo)志物，而且接受替莫唑胺治療的膠質(zhì)瘤病人可從MGMT基因啟動(dòng)子甲基化中明顯受益［25］。

2.8 基因突變檢測(cè)與藥物重要不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)史蒂文斯－約翰遜綜合征（Stevens－Johnson syndrome，SJS）是一種急性皮膚炎癥反應(yīng)，其典型特征是表皮細(xì)胞死亡，導(dǎo)致表皮與真皮分離，嚴(yán)重者又稱為中毒性表皮壞死癥，是一種致命的皮膚疾病，盡管罕見，但藥物過敏是其最常見的誘因?？拱d藥可以引起這種致命的不良反應(yīng)。研究顯示，中國(guó)漢族人群中攜帶HLA－B＊1502等位基因的病人在接受抗癲藥治療時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高［26］。另一項(xiàng)大樣本、多中心的臨床研究顯示，卡馬西平（carbamazepine）導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)與HLA－B＊1502等位基因的攜帶顯著相關(guān)［27］?；谝陨涎芯砍晒?，美國(guó)FDA已將該藥物基因組學(xué)信息列入卡馬西平的藥品說明書。另一個(gè)容易引起SJS的藥物是別嘌醇（allopurinol），該藥是治療慢性痛風(fēng)的首選藥物。研究顯示，HLA－B＊5801等位基因篩查結(jié)果應(yīng)該作為中國(guó)人群接受別嘌醇治療發(fā)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素［28］。作者的數(shù)據(jù)顯示，HLA－B＊1502和HLA－B＊5801等位基因在中國(guó)人群中出現(xiàn)的頻率分別為7%和11%（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。

他汀類血脂調(diào)節(jié)藥最重要的不良反應(yīng)為該類藥物引起的肌病，表現(xiàn)為肌痛、肌無力等，嚴(yán)重的可導(dǎo)致橫紋肌溶解癥，有致命危險(xiǎn)。全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，編碼有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的SLCO1B1基因存在一個(gè)SNP（rs4149056），與他汀類藥物引起肌病的危險(xiǎn)性顯著相關(guān)［29］。rs4149056位于SLCO1B1基因編碼區(qū)（T521C），導(dǎo)致編碼蛋白174位氨基酸由Val變?yōu)锳la，蛋白活性降低，使血漿中他汀類藥物濃度顯著升高［30］。中國(guó)人群中T521C的突變率約為15%（NCBI數(shù)據(jù)）。美國(guó)CPIC最近就SLCO1B1基因多態(tài)性在預(yù)測(cè)他汀類藥物引起的肌病中的作用做了指南性的解讀，給出了SLCO1B1基因突變檢測(cè)在預(yù)測(cè)辛伐他?。╯imvastatin）不良反應(yīng)時(shí)的臨床個(gè)體化給藥建議［31］。

3 問題和展望

基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)領(lǐng)域，如何將正確的藥品以合適的劑量用于適合的病人，是臨床醫(yī)學(xué)和藥物開發(fā)兩大領(lǐng)域共同需要考慮的問題。最近，美國(guó)NIH和FDA聯(lián)合署名在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了題為“The path to personalized medicine”的文章，指出該領(lǐng)域在未來研究中的重要性，并提出了為提高個(gè)體化用藥水平而打算采取的一系列醫(yī)學(xué)研究和藥物研發(fā)措施［32］。由此可見，未來臨床基因檢測(cè)將成為個(gè)體化給藥或治療的重要環(huán)節(jié)。作者認(rèn)為，如何持續(xù)跟蹤和掌握這些藥物基因組學(xué)信息，不僅是臨床醫(yī)師需要重視的問題，更是轉(zhuǎn)型中的藥學(xué)人員應(yīng)當(dāng)具備的基本知識(shí)和技能。

盡管基因?qū)虻膫€(gè)體化用藥極大地豐富了藥物治療的內(nèi)涵，但必須科學(xué)地認(rèn)識(shí)到基因?qū)虻膫€(gè)體化用藥的局限性。在利用這些基因組學(xué)信息的同時(shí)，臨床藥師決不能忽視其他非遺傳因素對(duì)藥物效應(yīng)造成的影響。只有與臨床緊密結(jié)合，盡可能地綜合分析影響藥效的遺傳因素和非遺傳因素，以及藥物本身的理化因素，才能更好地實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥的服務(wù)宗旨，體現(xiàn)藥學(xué)服務(wù)的價(jià)值。

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