造影劑腎病的研究進展

董 艷

(山東大學第二醫(yī)院，山東 濟南 250033)

由于現(xiàn)代診斷和介入治療技術(shù)的發(fā)展，造影劑的應(yīng)用日益增多，造影劑引起的不良反應(yīng)引起人們的廣泛注意，尤其是腎臟損害。造影劑(又稱對比劑，contrast media)是為增強影像觀察效果而注入(或服用)到人體組織或器官的化學制品，是介入放射學中最常使用的藥物之一，主要用于血管、體腔的顯影。造影劑引起的急性腎衰竭已成為引起急性腎衰竭的第三位因素［1，2］，其病死率高達 34%［3］，是造影劑使用中最嚴重的并發(fā)癥之一。

1 定義

造影劑腎病(CIN，contrast induced nephropathy)指使用造影劑48 h內(nèi)血清肌酐清除率(Ccr)比造影前下降25%，或血清肌酐(Scr)增加了0.5mg·dL－1(44.2μmol·L－1)，并排除其他引起急性腎衰竭的因素［4，5］。近年來有人提出造影劑急性腎損傷(AKI，acute kidney injury)的概念，將造影劑急性腎損傷定義為應(yīng)用造影劑48 h內(nèi)血清肌酐(Scr)增加0.3mg·dL－1(26.5μmol·L－1)［6～8］。

2 臨床表現(xiàn)

CIN常見臨床表現(xiàn)有:①尿檢異常:一過性輕度的尿蛋白、小管上皮細胞管型、顆粒管型，尿酶(尿NAG γ－GT)等升高，一過性尿糖、尿鈉排泄增加及尿滲透壓下降;②腎功能損害:血清肌酐常于造影后24～48 h升高，其峰值出現(xiàn)在2～5 d，7～10 d 恢復(fù)到基線水平［13］;③患者尿量多無明顯變化。

因患者應(yīng)用造影劑后一般無明顯自覺癥狀，因此不進行腎功能檢測很難發(fā)現(xiàn)異常。大部分患者腎功能可自行恢復(fù)至造影前水平，但有患者腎功能進一步惡化，這可能與患者存在引發(fā)CIN的危險因素有關(guān)。

3 發(fā)病機制

腎臟是人體排泄代謝產(chǎn)物和藥物的主要器官，因血流供應(yīng)大，幾乎占心臟搏出量的1/4，故容易受到藥物損害。由于大量血液流經(jīng)腎臟，同時把代謝產(chǎn)物和藥物大量地帶進腎臟組織內(nèi)，有些藥物經(jīng)腎小球濾過后，又在腎小管內(nèi)返回擴散，集中在腎乳頭間質(zhì)及腎小管內(nèi)皮細胞，使其濃度遠遠高于血液中濃度，導(dǎo)致腎臟的損害。CIN機制目前尚不完全清楚，可能與以下幾種因素有關(guān)。

3.1 腎臟血流動力學改變分布異常及腎髓質(zhì)缺氧 人們很早就認識到CIN的發(fā)生與腎臟血流動力學改變有關(guān)。腎內(nèi)血流量分布及血流速度在腎臟的不同部位存在很大的差異，外層皮質(zhì)組織血流量最大，占腎總血流量的80%，內(nèi)層皮質(zhì)和外層髓質(zhì)腎血流量明顯減少，約占腎總血流量的15%，內(nèi)層髓質(zhì)和乳頭部最少，只有5%。另外，血流速度皮質(zhì)較髓質(zhì)明顯快，腎髓質(zhì)的血流緩慢而迂回，因此腎臟髓質(zhì)對缺血缺氧高度敏感。有動物實驗顯示，注射造影劑后首先引起腎血管短暫擴張和腎血流量增加，隨后出現(xiàn)腎血管長時間收縮。腎血管對注入造影劑的反應(yīng)可分為兩個時相，首先是血管擴張階段，時間非常短暫，僅數(shù)分鐘;隨后進入血管痙攣性收縮階段，時間長達4 h以上。這種腎血管痙攣性收縮，與球管平衡失調(diào)及血管舒張收縮激素比例失衡有關(guān)。腎血管持續(xù)性收縮造成腎臟血流重新分配，大部分血流被腎皮質(zhì)截留，導(dǎo)致本來血液供應(yīng)就不豐富的腎髓質(zhì)顯著缺血，造成腎小管上皮細胞嚴重缺氧。同時使用非甾體類抗炎藥會加劇造影劑導(dǎo)致的腎臟血管痙攣性收縮，加重腎損傷。造影劑通過其滲透性利尿作用，增加外髓腎小管上皮細胞鈉轉(zhuǎn)運負荷，使腎髓質(zhì)能量代謝和氧需求增加，進一步加劇髓質(zhì)腎小管上皮細胞的缺血缺氧性損傷。發(fā)生CIN時，腎髓質(zhì)氧含量明顯降低，外髓髓袢升支粗段腎小管上皮細胞組織學改變最明顯，與該段鈉轉(zhuǎn)運增加引起的氧代謝需求升高而供應(yīng)不足相吻合。CIN時，腎近曲小管上皮細胞也受到不同程度損傷，導(dǎo)致該段對鈉的重吸收量顯著下降(正常應(yīng)重吸收80%以上)，大量未被重吸收的鈉順髓袢下流，導(dǎo)致髓袢升支粗段鈉轉(zhuǎn)運負荷顯著增加，也是導(dǎo)致髓袢升支粗段高代謝狀態(tài)的另一重要原因。腎髓質(zhì)缺血缺氧以及繼發(fā)的氧自由基產(chǎn)生增加、抗氧化機制減弱，導(dǎo)致腎小管上皮細胞損傷、凋亡或壞死。近年使用的非離子性等滲造影劑，雖減少了因高滲所造成的腎小管上皮細胞損傷，但注射造影劑所造成的腎血管痙攣性收縮仍未避免，所以仍可導(dǎo)致腎血管持續(xù)收縮引起腎內(nèi)血流重新分配，導(dǎo)致髓質(zhì)缺血［9］，最終引發(fā)CIN。

3.2 造影劑對腎小管的直接毒性 目前臨床所使用的造影劑主要是一類以三碘苯甲酸為基礎(chǔ)的含碘化合物。含碘造影劑均為水溶性，與血漿蛋白結(jié)合極少，血液中的造影劑主要通過腎小球濾過排泄，在腎小管不被分泌也不被重吸收。由于腎小管中的水分被重吸收，導(dǎo)致腎小管中造影劑高度濃縮，腎小管中造影劑的濃度可達血漿濃度的50～150倍，從而導(dǎo)致腎小管上皮細胞損傷，表現(xiàn)為空泡變性和溶酶體改變。體外培養(yǎng)證實，造影劑對腎小管上皮細胞有直接毒性作用，缺氧可加重造影劑對腎小管上皮細胞的毒性作用。其毒性機制可能與造影劑破壞腎小管上皮細胞線粒體、干擾細胞能量代謝有關(guān)。臨床研究證實，造影后患者尿中多種腎小管上皮細胞酶類，如N－乙酰－β－D葡萄苷酶(N－acetyl－β－glucosaminidase NAG)、丙氨酸氨基肽酶(AAP)、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ－GT)等顯著增高，說明有顯著腎小管上皮細胞損傷。除了前述由缺血缺氧導(dǎo)致的繼發(fā)性氧自由基損傷外，造影劑本身也能引起氧自由基產(chǎn)生增加，過氧化氫酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶類活性降低，參與腎小管上皮細胞損傷機制。另有實驗研究證實，造影劑可導(dǎo)致腎小管上皮細胞凋亡［11，12］。

4 危險因素

4.1 患者因素 CIN的發(fā)生于患者自身的生理病理狀態(tài)密切相關(guān)。對于沒有并發(fā)癥的患者，CIN的發(fā)生率小于5%［14］。慢性腎臟病患者CIN的發(fā)生率明顯升高，特別是并發(fā)糖尿病患者［15，16］。Rihal等［15］分析 7586 名行冠狀動脈介入術(shù)患者，其中CIN的發(fā)生率為3.3%，在基礎(chǔ)Scr小于2.0mg·dL－1的患者中，糖尿病患者CIN的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，在基礎(chǔ)Scr大于2.0mg·dL－1的患者中幾乎所有患者均出現(xiàn)CIN。CIN患者死亡率明顯增加，其幸存者1年及5年死亡率分別為12.1%和44.6%，較未發(fā)生CIN者(1年及5年死亡率分別為3.7%和14.5%)明顯升高。其他危險因素包括高齡、急性心肌梗死、休克、充血性心力衰竭、血容量不足、合并使用腎毒性藥物、代謝綜合癥及高尿酸血癥等［17～19］。

4.2 造影劑 造影劑的劑量和種類會影響CIN的發(fā)生。與介入放射學的發(fā)展一樣，造影劑產(chǎn)品亦不斷的更新?lián)Q代。離子型造影劑的不良反應(yīng)發(fā)生率高，機體的耐受性差。非離子型造影劑可用于各種血管造影及經(jīng)血管的造影檢查。造影劑還按藥物的滲透壓分高滲、低滲和等滲三種。腎功能正常的患者中，CIN發(fā)生率很低，使用低滲造影劑和高滲造影劑的患者中CIN發(fā)生率亦無明顯差異，但在既往有腎功損害的患者中，低滲造影劑明顯降低CIN的發(fā)生率［20］。造影劑劑量越大，CIN的發(fā)生率越高，特別是基礎(chǔ)腎功能異常者。所以應(yīng)盡可能的控制造影劑劑量。一項對1826例冠脈造影患者的回顧性分析顯示，造影劑劑量小于100mL，一般不會導(dǎo)致嚴重的需要透析治療的急性腎衰竭，在肌酐清除率大于47mL·min－1的患者，沒有一例造影后需要透析治療［21］。

5 預(yù)防

5.1 危險因素評估 對于有造影劑應(yīng)用指征的患者，造影前必須認真了解患者有無前述易患因素，常規(guī)檢測腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)、血糖等指標。對患者造影后發(fā)生CIN的風險進行評估。對于存在多種高危險因素的患者，能用其他非造影方法(例如超聲、磁共振、核素技術(shù))診斷的，盡量避免造影，有條件的可選用二氧化碳動脈造影。對于不能用其他方法替代而必須造影的患者，在滿足顯影的前提下盡量減少造影劑用量。

5.2 預(yù)防性水化 造影前水化早已被證實可以減少CIN的發(fā)生，水化療法簡單易操作，水化后可補充血容量，加速造影劑排泄，降低造影劑對腎組織的破壞。水化治療的補液方式有3種:口服、靜脈輸注、口服和靜脈輸注相結(jié)合。液體種類包括0.9%氯化鈉溶液、0.45%氯化鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、5%葡萄糖液等。目前水化治療的具體實施方案并沒有固定規(guī)范或標準，因此具體的補液起止時間、補液速度及劑量大多源于經(jīng)驗，存在差異。多數(shù)采用0.45%氯化鈉，以1mg·(kg·h)－1的速度在造影前后12 h靜脈滴注［22］。但對于心功能不全患者補液應(yīng)慎重。國內(nèi)外學者就水化治療的不同補液方式進行了研究。有研究前瞻性分析53例造影患者，靜脈鹽水組造影劑發(fā)生率較口服飲水組造影劑發(fā)生率明顯減低［23，24］。Dussol等［25］前瞻性分析 312 例慢性腎臟病患者應(yīng)用造影劑后CIN的發(fā)生情況，口服補液組CIN發(fā)生率為6.6%，靜脈補液組CIN發(fā)生率5.2%，二者無明顯差異。另有研究比較造影前應(yīng)用碳酸氫鈉溶液與氯化鈉溶液對CIN的預(yù)防效果，結(jié)果顯示應(yīng)用碳酸氫鈉預(yù)防CIN取得更好的效果［26，27］。

5.3 預(yù)防性治療 國內(nèi)外文獻報道可能對CIN起預(yù)防作用的藥物有N－乙酰半胱氨酸(NAC，N－acetylcysteine)、他汀類藥物、多巴胺、鈣通道阻滯劑、阿魏酸鈉、β受體阻滯劑、心房肽等。但具體實施方案沒有固定規(guī)范或標準。NAC為抗氧化劑，其含有巰基，可以清除活性氧(reactive oxygen species)，促進合成一氧化氮和增強一氧化氮功能，改善腎臟血流動力學［28，29］。有 Meta分析研究顯示，應(yīng)用大劑量 NAC(日劑量超過1200mg或造影前4 h超過600mg)能明顯減少CIN的發(fā)生率［30］。亦有Meta分析顯示NAC與碳酸氫鈉聯(lián)用能將CIN的發(fā)生率降低35%［31］。另有文獻顯示，某些中藥對CIN也有一定的預(yù)防與治療作用［32］。

盡量用最少劑量的造影劑，選用低滲或等滲造影劑，充分水化，避免腎毒性藥物，避免24 h內(nèi)重復(fù)應(yīng)用造影劑，及時監(jiān)測腎功能目前仍然是目前臨床最有效的預(yù)防CIN的方法。

6 治療

目前沒有針對CIN的特異性治療措施，如果患者發(fā)生急性腎損傷，則應(yīng)按急性腎損傷處理，必要時給與透析處理。對于慢性腎病、糖尿病、老年患者等易發(fā)生CIN的高危人群，應(yīng)盡量避免造影，確需造影者，應(yīng)盡量減少造影劑使用劑量，并可結(jié)合患者具體情況有針對性地選用預(yù)防措施。一旦發(fā)生CIN，按急性腎損傷處理。

［1］Wang A，Holcslaw T，Bashore TM，et al.Exacerbation of radiocontrast nephrotoxicity by endothellin receptor antagonism［J］.Kidney Int，2000，57(4):1675 －1680.

［2］Waybillmm，Waybill PN.Contrast media－induced nephrotoxicity:identification of patients at risk and algorithms for prevention［J］.J Vasc Interv Radiol，2001，12(1):3－9.

［3］Levy EM，Viscoli CM，Horwitz RI.The effect of acute renal failure on mortality.A cohort analysis［J］.JAMA，1996，275(19):1489 –1494.

［4］Morcos SK，Thomsen HS，Webb JA.Contrast－ media －induced nephrotoxicity:a consensus report.Contrast Media Safety Committee，European Society of Urogenital Radiology(ESUR)［J］.Eur Radiol，1999，9(8):1602 －1613.

［5］Nikolsky E，Aymong ED，Dangas G，et al.Radiocontrast nephropathy:identifying the high－risk patient and the implications of exacerbating renal function［J］.Rev Cardiovasc Med，2003，4(Suppl 1):S7－S14.

［6］Molitoris BA，Levin A，Warnock DG，et al.Improving outcomes of acute kidney injury:report of an initiative［J］.Nat Clin Pract Nephrol，2007，3(8):439 －442.

［7］McCullough PA.Multimodality prevention of contrast－ induced acute kidney injury［J］.Am J Kidney Dis，2008，51(2):169－172.

［8］Solomon R，Segal A.Defining acute kidney injury:what is the most appropriate metric?［J］.Nat Clin Pract Nephrol，2008，4(4):208 －215.

［9］Fishbane S，Durham JH，Marzo K，et al.N －acetylcysteine in the prevention of radiocontrast－induced nephropathy［J］.J Am Soci Nephrol，2004，15(2):251 －260.

［11］Hizoh I，Haller C.Radiocontrast－ induced renal tubular cell apoptosis:hypertonic versus oxidative stress［J］.Invest Radiol，2002，37(8):428 －434

［12］Zager RA，Johnson AC，Hanson SY.Radiographic contrast media－induced tubular injury:evaluation of oxidant stress and plasma membrane integrity［J］.Kidney Int，2003，64(1):128 －139.

［13］Solomon R.Contrast－medium －induced acute renal failure［J］.Kidney Int，1998，53(1):230 －242.

［14］Rudnick MR，Berns JS，Cohen RM，et al.Contrast media－ associated nephrotoxicity［J］.Semin Nephrol，1997，17(1):15－26.

［15］Rihal CS，Textor SC，Grill DE，et al.Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention［J］.Circulation，2002，105(19):2259－2264.

［16］McCullough PA，Adam A，Becker CR，et al.Risk prediction of contrast－ induced nephropathy［J］.Am J Cardiol，2006，98(6A):27K －36K.

［17］Mehran R，Aymong ED，Nikolsky E，et al.A simple risk score for prediction of contrast－induced nephropathy after percutaneous coronary intervention:development and initial validation［J］.J Am Coll Cardiol，2004，44(7):1393－1399.

［18］Toprak O.Conflicting and new risk factors for contrastinduced nephropathy［J］.J Urol，2007，178(6):2277－2283.

［19］Kiski D，Stepper W，Brand E，et al.Impact of renin－angiotensin－aldosterone blockade by angiotensin－converting enzyme inhibitors or AT－1 blockers on frequency of contrast medium－induced nephropathy:a post－h(huán)oc analysis from the Dialysis－versus－Diuresis(DVD)trial［J］.Nephrol Dial Transplant，2010，25(3):759 －764.

［20］Rudnick MR，Goldfarb S，Wexler L，et al.Nephrotoxicity of ionic and nonionic contrast media in 1196 patients:a randomized trial.The Iohexol Cooperative Study［J］.Kidney Int，1995，47(1):254 －261.

［21］Erley CM.Does hydration prevent radiocontrast－induced acute renal failure?［J］.Nephrol Dial Transplant，1999，14(5):1064－1066.

［22］周芳芳，羅群.造影劑腎病研究進展［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2010，30(9):837 －840.

［23］Trivedi HS，Moore H，Nasr S，et al.A randomized prospective trial to assess the role of saline hydration on the development of contrast nephrotoxicity［J］.Nephron Clin Pract，2003，93(1):C29－C34.

［24］Asif A，Epstein M.Prevention of radiocontrast－induced nephropathy［J］.Am J Kidney Dis，2004，44(1):12－24.

［25］Dussol B，Morange S，Loundoun A，et al.A randomized trial of saline hydration to prevent contrast nephropathy in chronic renal failure patients［J］.Nephrol Dial Transplant，2006，21(8):2120 －2126.

［26］Ozcan EE，Guneri S，Akdeniz B，et al.Sodium bicarbonate，N－acetylcysteine，and saline for prevention of radiocontrastinduced nephropathy.A comparison of 3 regimens for protecting contrast－induced nephropathy in patients undergoing coronary procedures.A single－center prospective controlled trial［J］.Am Heart J，2007，154(3):539－544.

［27］Briguori C，Airoldi F，D'Andrea D，et al.Renal Insufficiency Following Contrast Media Administration Trial(REMEDIAL):a randomized comparison of 3 preventive strategies［J］.Circulation，2007，115(10):1211 －1217.

［28］Tepel M，van der Giet M，Schwarzfeld C，et al.Prevention of radiographic－contrast－agent－induced reductions in renal function by acetylcysteine［J］.N Engl J Med，2000，343(3):180－184.

［29］Tariq M，Morais C，Sobki A，et al.N－acetylcysteine attenuates cyclosporin－induced nephrotoxicity in rats［J］.Nephrol Dial Transplant，1999，14(4):923 －929.

［30］Trivedi H，Daram S，Szabo A，et al.High－dose N－acetylcysteine for the prevention of contrast－induced nephropathy［J］.Am J Med，2009，122(9):874.

［31］Brown JR，Block CA，Malenka DJ，et al.Sodium bicarbonate plus N－acetylcysteine prophylaxis:a meta－analysis［J］.JACC Cardiovasc Interv，2009，2(11):1116 －1124.

［32］龔學忠.從“毒瘀互結(jié)”論治造影劑腎病［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2012，46(2):45－48.