外陰營(yíng)養(yǎng)不良藥物治療進(jìn)展

邊瑞民，劉明華，張循格，高新富

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濱州 256603)

外陰營(yíng)養(yǎng)不良是女性外陰皮膚和黏膜組織發(fā)生變性及色素改變的一種慢性病、常見病，以育齡及老年婦女多見。該病可分為硬化性苔蘚型、鱗狀上皮增生型及混合型，其病程長(zhǎng)、難治愈、易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響了婦女的身心健康。目前外陰營(yíng)養(yǎng)不良治療方法包括藥物治療、超聲治療、微波治療、高壓氧治療、激光治療、溫針灸治療、手術(shù)治療等，現(xiàn)將國(guó)內(nèi)外藥物治療的資料綜述如下。

1 西藥治療

1.1 糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素主要用于控制局部瘙癢、抗炎性反應(yīng)作用，可防止細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶釋放而引起組織損傷，亦能抑制結(jié)締組織增生，促進(jìn)皮膚蛋白分解代謝，使增厚的皮膚逐漸變薄。常用的藥物有0.01%曲安奈德或1% ～2%氫化可的松軟膏。曲安奈德每日用藥3～4次可緩解瘙癢癥狀，基本控制瘙癢后，改用短效的氫化可的松軟膏每日1～2次繼續(xù)治療。糖皮質(zhì)激素治療鱗狀上皮增生的療效優(yōu)于硬化性苔蘚。王明麗等［1］使用復(fù)方地塞米松軟膏治療各型外陰營(yíng)養(yǎng)不良總有效率為91.78%。姜淑平［2］采用地塞米松局部注射治療3種類型外陰營(yíng)養(yǎng)不良治愈率為82.6%，有效率100%，治愈率不受病理分型的影響，各型治愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cooper SM等［3］用氯倍他索治療327例女性硬化性苔蘚患者，結(jié)果96%患者癥狀改善。Cattaneo A等［4］用0.1%莫米松軟膏治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良，幾乎所有患者癥狀改善，較氯倍他索具有更好的安全性和耐受性。Goldstein AT等［5］認(rèn)為，局部患處涂糖皮質(zhì)激素是治療外陰白色病變最佳方法，但真皮萎縮是該治療的副作用。

1.2 免疫調(diào)節(jié)劑 張小平等［6］通過對(duì)外陰營(yíng)養(yǎng)不良前后相關(guān)酶學(xué)及局部組織免疫復(fù)合物的研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑調(diào)整了局部免疫狀態(tài)，使局部免疫損傷減少，炎癥反應(yīng)減輕，內(nèi)環(huán)境改善，營(yíng)養(yǎng)障礙得以緩解，使臨床癥狀及臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，可提高外陰營(yíng)養(yǎng)不良緩解率及治愈率。蔡知天等［7］將免疫制劑(重組人表皮生長(zhǎng)因子、α－2b干擾素)及中藥苦參提取液進(jìn)行生物化學(xué)組成及修飾制成可以組織內(nèi)注射用的粉狀生物制劑，用于病變區(qū)皮下多點(diǎn)注射，治療增生型14例，硬化苔蘚型 16例，混合型 10例，總有效率 100%，治愈率40.0%。張居敏等［8］采用白介素－2局部封閉治療女性外陰硬化性苔蘚患者72例，治愈率77.8%，有效率94.4%，與局部涂復(fù)方氟米松軟膏比較療效更好。Assmann T等［9］采用FK506治療1名各種治療無效的長(zhǎng)期硬化性苔蘚病人，每日兩次局部用藥，持續(xù)6周，患者癥狀和體征得到明顯改善，未出現(xiàn)皮膚萎縮副作用。饒寧蓮等［10］應(yīng)用胎盤多肽每日在外陰病變處皮內(nèi)注射1次，10次為一療程，連用三個(gè)療程，每療程間隔3 d，3個(gè)療程后治愈率(癥狀完全消失，組織恢復(fù)正常)64.9%，有效率高達(dá)100%;5個(gè)療程后，治愈率提高至78.7%，胎盤多肽可提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能的免疫調(diào)節(jié)劑，還可營(yíng)養(yǎng)局部血管神經(jīng)并改善癥狀，故用藥后癥狀消失較快，潰瘍愈合迅速，皮膚彈性不同程度恢復(fù)。所有患者在治療過程中均無不適，均未發(fā)生不良反應(yīng)。

1.3 抗腫瘤藥物 許愛梅［11］采用氟尿嘧啶在外陰病變區(qū)皮下或黏膜下行多點(diǎn)注射，每次注射3～4點(diǎn)，最多不超過5點(diǎn)，隔日1次，10次為一療程，每療程間隔7～10 d，治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良30例，有效率100%，治愈率70%。楊幼易等［12］采用氟尿嘧啶聯(lián)合干擾素及地塞米松局部注射治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良36例，結(jié)果總有效率為100%，治愈率89%。王玉等［13］采用自制復(fù)方氟尿嘧啶乳膏治療增生型外陰營(yíng)養(yǎng)不良32例，總有效率90.6%，治愈率68.8%，治療混合型外陰營(yíng)養(yǎng)不良28例，總有效率89.3%，治愈率64.3%。

1.4 性激素治療 Saunders NA等［14］研究發(fā)現(xiàn)外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變可能與患者二氫睪酮合成受阻有關(guān)。丙酸睪酮為雄性激素，長(zhǎng)期使用可出現(xiàn)毛發(fā)的增多、陰蒂增大等男性化副反應(yīng)，可用0.5%黃體酮軟膏或霜代替［15］。劉虹等［16］采用黃體酮軟膏治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良80例，總有效率88.75%，治愈率25%，最長(zhǎng)7年未復(fù)發(fā)。

1.5 其他 高偉等［17］采用能量合劑(輔酶A、三磷腺苷、細(xì)胞色素C)皮內(nèi)注射的方法對(duì)100例外陰營(yíng)養(yǎng)不良患者進(jìn)行治療，結(jié)果治療前、后皮膚粘膜改變有明顯差異(P＜0.05)，臨床治愈率達(dá)61%，顯效率達(dá)31%，治療有效率達(dá)100%，隨訪半年無復(fù)發(fā)。

2 中藥治療

2.1 外用藥物 謝宛玉等［18］采用復(fù)方紫河車軟膏(主要成分為新鮮紫河車)治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良165例，總有效率達(dá)97.58%，治愈率達(dá)67.88%，明顯優(yōu)于1%丙酸睪酮軟膏對(duì)照組。劉莉萍等［19］用蛇床子、肉蓯蓉、淫羊藿、雄黃、冰片、苦參、制香附、牡丹皮、赤芍、地膚子、木賊草、防風(fēng)水煎制成祛斑止癢液，早晚局部濕敷各1次，每次30min，同時(shí)加用紅外導(dǎo)熱系統(tǒng)進(jìn)行加熱治療，治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良90例，治愈41例，顯效23例，有效18例，無效8例，總有效率90.0%，治愈率45.6%，較糖皮質(zhì)激素治療更具優(yōu)勢(shì)。

2.2 內(nèi)服藥物 楊家林［20］用歸芍首烏左歸飲(當(dāng)歸10g、白芍 15 g、生地 10g、淮山藥 15 g、茯苓 10g、山茱萸 10g、枸杞子10g、首烏24 g)加減。服法:1劑藥水煎3次，收取600mL煎液，日服3次，每次100mL，連服2 d，停藥1 d。再同上法煎服，1月服藥8劑，1個(gè)月為1個(gè)療程，一般治療3～6個(gè)療程。治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良64例，顯效率60.94%，總有效率95.31%。張麗梅［21］用選左歸丸合二至丸加減:山藥20g、熟地 30g、山茱萸 15 g、牛膝 15 g、枸杞 15 g、菟絲子 15 g、鹿角膠15 g、女貞子15 g、旱蓮草15 g。藥渣煎湯局部外洗，每日1劑。治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良患者11例，3個(gè)月后血清T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)CD4/CD8的比值水平顯著增高(P＜0.01)，治療后CD4/CD8比值提升水平趨于正常人體的比值，7例患者基本治愈(63.64%)，顯效3例(27.27%)，有效1例，總有效率100%。

2.3 內(nèi)服外用聯(lián)合用藥 張文英［22］采用內(nèi)服中藥(黃芪30g、當(dāng)歸 15 g、白芍藥 20g、熟地黃 15 g、白蒺藜 10g、山茱萸肉20g、何首烏10g、玄參10g、蟬蛻10g、蛇床子10g等，每天2次)，外用中藥洗劑熏洗坐浴(苦參15 g、蛇床子15 g、白鮮皮15 g、蟬蛻15 g、地膚子15 g，每次20min，每天1～2次)，外加2%丙酸睪酮軟膏外涂患處，治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良50例(增生型10例，萎縮型12例，混合型28例)，連續(xù)治療3個(gè)月，痊愈29例，顯效13例，有效8例，無效0例，總有效率100%。張艷等［23］采用內(nèi)服祛白沖劑，每次1袋，每日3次;用祛白洗劑坐浴，每次1袋，每日1次;用消白靈膏外涂，每日1次，連續(xù)治療6個(gè)月。治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良患者160例，有效率94.38%，較鱗狀細(xì)胞增生型予0.05%氯倍他索軟膏外涂、硬化苔蘚型予0.5%丙酸睪酮魚肝油膏外涂、混合型予0.025%膚輕松軟膏及2%丙酸酮軟膏交替外涂治療具明顯優(yōu)勢(shì)。

3 中西藥聯(lián)合治療

馬新方等［24］采用中藥玄參 12g、麥冬 12g、丹皮 9 g、覆盆子12g、女貞子12g、枸杞子12g、菟絲子12g、益母草15 g、首烏15 g、桑葚子15 g。加減:癢甚加潼白蒺藜各12g;夜寐欠安加首烏藤15 g、合歡皮15 g;外陰灼痛者加知母、黃柏;局部潰爛者加土茯苓、白芨，帶下量多者加蒼術(shù)、薏苡仁水煎口服，用藥3～6個(gè)月;外用丙酸睪酮25mg、地塞米松磷酸鈉5mg、黃體酮20mg、普羅雌烯乳膏15 g混勻后的藥膏涂抹患處，連續(xù)用藥1周，治療30例肝腎虧虛型外陰營(yíng)養(yǎng)不良，痊愈10例，顯效8例，有效12例，無效0例，總有效率100%。張榮華［25］采用增生型外陰營(yíng)養(yǎng)不良患者給予1%氫化可的松軟膏外涂，每天3～4次;硬化苔蘚型患者給予魚肝油軟膏外用，每天3～4次。混合型不予外用藥物。所有患者均口服復(fù)合維生素B、維生素AD及維生素C片，按常規(guī)量給予。在西藥治療同時(shí)配合中藥治療，選擇熏洗及口服中藥。熏洗方劑為:地錦草、鹿銜草、地膚子、覆盆子、白礬、苦參、莪術(shù)等，口服方劑為:黃芪、黨參、當(dāng)歸、木香、黃柏、桂枝、澤瀉、知母、赤芍、射干、珍珠母、生地、麥冬及甘草。治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良患者102例，治愈97例，有效5例，總有效率100%。

4 藥物聯(lián)合物理方法治療

朱春玲［26］采用自制苦參油(香油、苦參、補(bǔ)骨脂、蛇床子、白蘚皮、黃柏、地錦草、地膚子、蟬衣、爐甘石、鹿含草、當(dāng)歸、赤勺、大黃、冰片)外用涂抹聯(lián)合紅光3～4 W照射，照射時(shí)間15～20min，照射距離20～30 cm，每日1次，療程3個(gè)月，治療硬化苔蘚型56例，治愈率87.5%;治療增生型30例，治愈率76.67%;治療混合型24例，治愈率66.67%。李毅等［27］采用微波照射聯(lián)合濕潤(rùn)燒傷膏治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良76例，10 d為1療程，連續(xù)3個(gè)療程，療程間隔3 d，40例患者3個(gè)療程后顯效35例(87%)，6個(gè)療程后顯效95%，與單用濕潤(rùn)燒傷膏比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉興陽等［28］使用波姆紅外線照射聯(lián)合艾洛松軟膏局部涂抹治療增生型外陰營(yíng)養(yǎng)不良，波姆紅外線照射聯(lián)合2%丙酸睪酮軟膏局部涂抹治療硬化苔蘚型外陰營(yíng)養(yǎng)不良，總有效率94.7%，隨訪2年未見復(fù)發(fā)。尹菊等［29］采用谷胱甘肽注射液局部點(diǎn)狀皮下注射，然后在病灶處敷以SOD軟膏，繼以紅外線燈照射20min。每日1次、10次為1療程、共3個(gè)療程，每療程之間間隔5～7 d。治療32例外陰營(yíng)養(yǎng)不良患者，結(jié)果治愈率為68.8%，有效率為96.9%。

5 小結(jié)

綜上所述，外陰營(yíng)養(yǎng)不良的藥物治療多以西藥聯(lián)合用藥、中西結(jié)合、中藥聯(lián)合、藥物聯(lián)合其他物理方法治療為主，單藥治療較少。外陰營(yíng)養(yǎng)不良較難治療的主要原因在于發(fā)病原因未明確，近年來分子生物學(xué)廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)研究和臨床診斷，對(duì)于外陰營(yíng)養(yǎng)不良的病因?qū)W研究也逐步深入到基因水平并日益引起學(xué)者們的重視，如細(xì)胞增殖相關(guān)基因:cyclin D1、P16、Ki－67、PCNA、EGFR 等，凋亡基因:Bcl－2、Bax、P53等。廣大學(xué)者應(yīng)從分子生物學(xué)及基因水平多開展研究，明確病因，有針對(duì)性的研發(fā)治療藥物。

［1］王明麗，胡祥珍.復(fù)方地塞米松軟膏的制備及臨床應(yīng)用［J］.蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2006，26(2):232－235.

［2］姜淑平.地塞米松局部注射治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良69例分析［J］.青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2000，32(6):289.

［3］Cooper SM，Gao XH，Powell JJ，et al.Does treatment of vulvar lichen sclerosus influence its prognosis［J］.Arch Dermatol，2004，140(6):702 －706.

［4］Cattaneo A，De Magnis A，Botti E，et al.Topical mometasone furoate for vulvar lichen sclerosus［J］.J Reprod Med，2003，48(6):444 －448.

［5］Goldstein AT，Marinoff SC，Christopher K.Pimecrolimus for the treatment of vulvar lichen sclerosus:a report of 4 cases［J］.J Reprod Med，2004，49(10):778 －780.

［6］張小平，王仕超，李楷濱，等.免疫抑制劑及中藥治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良前后相關(guān)酶學(xué)及局部組織免疫復(fù)合物的研究及臨床觀察［J］.中國(guó)婦幼保健，2006，21(8):1045－1047.

［7］蔡知天，李楷濱，王慧焱，等.免疫制劑及中藥治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良的臨床觀察［J］.深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，11(6):383 －384.

［8］張居敏，趙繼棟.白介素－2治療硬化萎縮性苔蘚療效觀察［J］.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學(xué)專業(yè))，2012，14(4):172－173.

［9］Assmann T，Becker－ Wegerich P，Grewe M，et a1.Tacrolimus ointment for the treatment of vulvar lichen sclerosus［J］.J Am Acad Dermatol，2003，48(6):935 －937.

［10］饒寧蓮，李熳，李霞，等.胎盤多肽治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良的近期療效觀察［J］.寧夏醫(yī)學(xué)雜志，1999，21(7):428－429.

［11］許愛梅.5－Fu治療外陰白色病變30例臨床觀察［J］.山西醫(yī)藥雜志，1999，28(3):49.

［12］楊幼易，孫麗華，薛文群.氟尿嘧啶聯(lián)合干擾素局部注射治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良及癌前病變的療效觀察［J］.中國(guó)癌癥雜志，2002，12(4):373 －374.

［13］王玉，魏傳梅，丁長(zhǎng)玲，等.復(fù)方氟尿嘧啶乳膏的制備與臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26(2):225－226.

［14］Saunders NA，Haefner HK.Vulvar lichen sclerosus in the elderly:pathophysiology and treatment update［J］.Drugs aging，2009，26(10):803 －812.

［15］童華，劉茹，闞延靜，等.女性外陰白色病變治療進(jìn)展［J］.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2005，5(15):2820 －2822.

［16］劉虹，何銀香.黃體酮軟膏治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良的臨床觀察［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012，7(12):175 －176.

［17］高偉，顧洪彥，趙巖，等.能量合劑治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良臨床研究［J］.錦州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，24(2):20 －22.

［18］謝宛玉，歐陽貴，胡泳，等.復(fù)方紫河車軟膏治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良的臨床觀察［J］.南華大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2004，32(3):315 －317.

［19］劉莉萍，楊長(zhǎng)平.祛斑止癢液治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良90例［J］.河南中醫(yī)，2009，29(10):1012 －1013.

［20］楊家林.歸芍首烏左歸飲治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良64例［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2008，35(4):507 －508.

［21］張麗梅.中藥治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良的療效觀察及對(duì)免疫功能的影響研究［J］.四川中醫(yī)，2010，28(11):101－102.

［22］張文英，沈雨，李彩虹，等.內(nèi)服外治綜合療法治療外陰白色病變的臨床研究［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(2):224 －225.

［23］張艷，張晉峰.中藥補(bǔ)腎活血法對(duì)外陰營(yíng)養(yǎng)不良的臨床療效觀察［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2012，11(2):108 －109.

［24］馬新方，馮光榮，袁雪蓮.中西醫(yī)結(jié)合治療肝腎虧虛型外陰營(yíng)養(yǎng)不良［J］.中醫(yī)臨床研究，2011，3(23):104－105.

［25］張榮華.中西醫(yī)治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良［J］.中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)(下旬刊)，2012，22(10):1664.

［26］朱春玲.紅光聯(lián)合苦參油治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良110例臨床護(hù)理［J］.齊魯護(hù)理雜志，2012，18(13):92 －93.

［27］李毅，楊光瓊，徐衛(wèi)霞.微波照射聯(lián)合燒傷膏治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良76例臨床觀察［J］.西部醫(yī)學(xué)，2008，20(3):583－585.

［28］劉興陽，朱國(guó)平.波姆紅外線加局部用藥治療外陰白色病變60例臨床療效分析［J］.臨床皮膚科雜志，2004，33(3):189.

［29］尹菊，劉立峰，周仲華.谷胱甘肽、SOD軟膏紅外線照射治療外陰營(yíng)養(yǎng)不良的療效分析［J］.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，27(6):643 －644.