白蛋白結(jié)合型紫杉醇的臨床研究進(jìn)展

解李麗，楊同江，張翠平，單衍強(qiáng)

(齊魯制藥〈海南〉有限公司，海南 ?？?570314)

白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nanoparticle albumin－bound paclitaxel，NAB－P)是紫杉醇的特殊靶向制劑，通過白蛋白納米粒載藥技術(shù)提高腫瘤組織中紫杉醇濃度，且藥品不包含聚氧乙烯蓖麻油，可降低不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用方便。FDA于2009年批準(zhǔn)其與卡鉑聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，2013年9月批準(zhǔn)與吉西他濱聯(lián)合治療胰腺癌。本品在日本還可用于治療胃癌。本文將近兩年最新臨床進(jìn)展做一綜述。

1 治療胰腺癌

Von Hoff等［1］進(jìn)行了NAB－P聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱單藥治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的多中心Ⅲ期臨床研究，比較聯(lián)合用藥療效與安全性?；颊逰FS評分70以上，隨機(jī)分為聯(lián)合組和單藥組。聯(lián)合組給予NAB－P 125mg·m－2，以及吉西他濱1000mg·m－2，d1，d8，d15 給藥，每 4 周重復(fù);單藥組吉西他濱單用每周1000mg·m－2，每8周中連續(xù)給藥7周，后繼給藥方案調(diào)整為d1，d8，d15給藥，每4周重復(fù)?；颊呓邮苤委熤敝良膊∵M(jìn)展。主要終點(diǎn)為總生存期，次要終點(diǎn)為無進(jìn)展存活期和總緩解率。結(jié)果聯(lián)合組總生存期為8.5個(gè)月，吉西他濱單藥組為6.7個(gè)月(HR 0.72;95%CI:0.62～0.83;P＜0.001)。聯(lián)合組和單藥組1年存活率分別為35%和22%，2年存活率分別為9%和4%。聯(lián)合組和單藥組的中位無進(jìn)展存活期分別為5.5個(gè)月和3.7個(gè)月(HR，0.69;95%CI:0.58～0.82;P＜0.001)。聯(lián)合組與單藥組緩解率分別為23%和7%(P＜0.001)。聯(lián)合組與單藥組3級及以上最常見的不良反應(yīng)為嗜中性白細(xì)胞減少(38%和27%)，發(fā)熱(17%和7%)以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病(17%和1%)。兩組發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為3%和1%。聯(lián)合組3級以上神經(jīng)系統(tǒng)疾病緩解為1級及以下所需中位時(shí)間為29 d。結(jié)論:對于轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，NAB－P聯(lián)合吉西他濱提高總生存期，無進(jìn)展生存期及緩解率，周圍神經(jīng)病變和骨髓抑制發(fā)生率有增加。

Hosein PJ等［2］進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評價(jià)NAB－P二線治療晚期胰腺癌的療效。經(jīng)過吉西他濱治療疾病進(jìn)展的患者，給予 NAB－P 100mg·m－2超過 30min，d1，d8，d15給藥，28 d一個(gè)周期。主要終點(diǎn)為6個(gè)月的總生存期。次要終點(diǎn)為有效率、無進(jìn)展生存期、安全性及毒性。結(jié)果19例患者接受了治療，中位年齡61歲，9例男性患者，18例未Ⅳ期患者。58%患者有6個(gè)月的總生存期，達(dá)到主要終點(diǎn)。預(yù)計(jì)中位生存期7.3個(gè)月。中位無進(jìn)展生存期1.7個(gè)月(95%CI:1.5～3.5月)。1例患者確定達(dá)到部分緩解，6例(32%)患者疾病穩(wěn)定。非血液學(xué)毒性為輕微1～2級惡心、厭食、低鈣血癥及嘔吐。結(jié)論:NAB－P耐受好，在經(jīng)過吉西他濱治療疾病進(jìn)展患者中顯示初步臨床證據(jù)。

Zhang DS等［3］進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，評價(jià)NAB－P聯(lián)合吉西他濱治療中國晚期胰腺導(dǎo)管癌患者的療效，研究的主要目的為評估劑量限制性毒性(DLTs)和最大耐受劑量(MTD)。給予未經(jīng)治療的患者NAB－P 3個(gè)不同劑量組，隨后給予吉西他濱 1000mg·m－2，30min，d1，d8 給藥，21 d為一個(gè)周期。NAB－P的劑量分別為80mg·m－2(n=3)，100mg·m－2(n=6)，及 120mg·m－2(n=12)。DLTs為谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。未發(fā)現(xiàn)MTD。共治療了93個(gè)周期。最常見的3～4級不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少(9.52%)，血小板減少(4.76%)，感覺神經(jīng)病變(4.76%)。在12例接受120mg·m－2劑量組患者中，總緩解率和疾病控制率為41.67%和83.33%，中位無進(jìn)展生存期和總生存期為5.23個(gè)月和12.17個(gè)月。120mg·m－2劑量的NAB－P聯(lián)合吉西他濱在中國患者中抗腫瘤效果令人鼓舞，安全性可耐受。

2 治療乳腺癌

O'Shaughnessy J等［4］進(jìn)行了回顧性分析調(diào)查臨床研究中預(yù)后差、有意向治療(ITT)乳腺癌患者人群中NAB－P治療是否有相似的結(jié)果。NAB－P治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌在一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究中(CA012;N=454)與紫杉醇對比顯示臨床獲益，且在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中(CA024;N=300)與多西他賽對比顯示獲益。該回顧性分析評估了初次治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效性和安全性，患者有預(yù)后差因素:內(nèi)臟顯性轉(zhuǎn)移和無病間隔期短(DFI;≤2年)。在 CA012研究中，186例內(nèi)臟顯性轉(zhuǎn)移初治患者，NAB－P和紫杉醇的總緩解率相比有顯著差異(42%vs 23%;P=0.022)，而DFI短的患者中NAB－P未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(43%vs 33%;P=NS)。在CA024研究中，NAB－P 150mg·m－2與多西他賽相比，在內(nèi)臟顯性轉(zhuǎn)移患者中總緩解率有顯著差異(76%vs 37%;P＜0.001)，在DFI短的患者中未觀察到差異。在CA024研究中，盡管無進(jìn)展生存期(PFS)與總生存期的總緩解率趨勢相近，但僅在內(nèi)臟顯性轉(zhuǎn)移患者中，觀察到PFS顯著差異(NAB－P 150mg·m－213.1個(gè)月，多西他賽7.8個(gè)月［P=0.019］，NAB －P 100mg·m－27.5個(gè)月［P=0.010］)。ITT人群中安全性結(jié)果是接近的。這兩項(xiàng)研究中NAB－P在預(yù)后差I(lǐng)TT人群中顯示相近有效性。在兩項(xiàng)研究中，NAB－P與紫杉醇相比在內(nèi)臟顯性轉(zhuǎn)移患者中顯示出有顯著差異的高有效性。

Yardley DA等［5］進(jìn)行了一項(xiàng)開放、單組、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評價(jià)拉帕替尼聯(lián)合NAB－P治療HER－2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性和安全性，患者經(jīng)過不超過一次的化療。有效性的主要終點(diǎn)是總緩解率，次要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期、緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)、到緩解所需時(shí)間(TTR)、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)?？偩徑饴蕿?3%(n=32，95%CI:40.7～66.0)，部分緩解率47%。4例患者完全緩解(7%)，10例患者疾病穩(wěn)定(17%)。Kaplan－Meier法評估PFS，DoR，TTR及 TTP分別為 39.7周(95%CI:34.1～63.9)，48.7周(95%CI:31.7～57.1)，7.8周(95%CI:7.4～8.1)及41周(95%CI:39.1～64.6)。結(jié)果拉帕替尼1000mg聯(lián)合NAB－P 100mg·m－2靜注是可行的。

Gradishar WJ等［6］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)II期臨床研究，評價(jià)NAB－P聯(lián)合多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。302例患者隨機(jī)分組，分別接受NAB－P每3周給予300mg·m－2，每四周的前3周給予100mg·m－2或150mg·m－2，或者每3周給予多西他賽100mg·m－2。結(jié)果NAB－P 150mg組中位總生存期為33.8個(gè)月，100mg組為22.2個(gè)月，300mg組27.7個(gè)月，多西他賽組為26.6個(gè)月。150mg組與100mg組相比顯著延長中位總生存期(HR，0.575;P=0.008)。150mg組與多西他賽組相比有延長總生存期的趨勢(HR 0.688)。所有NAB－P組的3級或4級疲勞、粒細(xì)胞減少及發(fā)熱性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較多西他賽組少。

姜晗昉等［7］評價(jià)NAB－P治療晚期乳腺癌的臨床療效和安全性?；仡櫺苑治隽?009年7月～2012年4月接受含NAB－P為主方案治療的33例晚期乳腺癌患者的臨床資料，每個(gè)周期評價(jià)不良反應(yīng)，每2個(gè)周期評價(jià)近期療效，并隨訪患者生存情況。結(jié)果有28例患者可評價(jià)近期療效，其中完全緩解1例，部分緩解6例，穩(wěn)定14例，客觀緩解率為25.0%(7/28)，疾病控制率為75.0%(21/28)。有27例患者可評價(jià)生存，中位無進(jìn)展生存期為4.5個(gè)月，中位總生存期為15.0個(gè)月。常見的不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，其中69.7%(23/33)為3～4度中性粒細(xì)胞減少，21.2%(7/33)為3～4度貧血。過敏反應(yīng)發(fā)生率為21.2%(7/33)，主要表現(xiàn)為藥物熱和(或)皮疹，無嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論:NABP治療晚期乳腺癌療效確切，使用方便，無需預(yù)處理，不良反應(yīng)可以耐受。

洪熠等［8］觀察并比較注射用NAB－P與普通紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的近期療效和安全性。將75例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組37例患者接受注射用NAB－P單藥治療，對照組38例接受普通注射用紫杉醇單藥治療，觀察2組患者的近期療效和不良反應(yīng)。結(jié)果試驗(yàn)組NAB－P:完全緩解1例，部分緩解15例，穩(wěn)定14例，進(jìn)展7例，總有效率48.65%;對照組普通紫杉醇無完全緩解，部分緩解9例，穩(wěn)定19例，進(jìn)展10例，總有效率為23.68%。兩組患者治療后主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性。結(jié)論:NAB－P治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效好，不良反應(yīng)可耐受。

3 治療非小細(xì)胞肺癌

Socinski MA等［9］進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，比較NAB－P聯(lián)合卡鉑與溶液型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。1052例未經(jīng)過治療的ⅢB至Ⅳ期NSCLC患者隨機(jī)分組，nab－PC組每周給予NAB－P 100mg·m－2和每三周給予卡鉑 AUC6，sb－PC組每三周給予溶液型紫杉醇200mg·m－2和卡鉑AUC6。主要終點(diǎn)為總緩解率。結(jié)果在獨(dú)立評估的基礎(chǔ)上，nab－PC組與sb－PC組相比總緩解率有顯著差異(33%vs 25%;響應(yīng)率比，1.313;95%CI:1.082～1.593;P=0.005)。在鱗癌患者中也有顯著差異(41%vs 24%;響應(yīng)率比，1.680;95%CI:1.271～2.221;P＜0.001)。在非鱗癌患者中，兩組同樣有效。nab－PC組與sb－PC組相比無進(jìn)展生存期提高10%(中位，6.3個(gè)月 vs 5.8個(gè)月;HR 0.902;95%CI:0.767～1.060;P=0.214)，兩組中位總生存期分別為12.1個(gè)月vs 11.2個(gè)月(HR 0.922;95%CI:0.797～1.066;P=0.271)。年齡大于70歲患者及南美患者中nab－PC組與sb－PC組相比總生存期顯著提高。nab－PC組3級以上神經(jīng)病變、白細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)痛和肌痛明顯減少，sb－PC組血小板減少和貧血較少發(fā)生?？梢?，nab－PC一線治療晚期NSCLC是有效的，與sb－PC相比可顯著提高總緩解率，達(dá)到了治療終點(diǎn)。且nab－PC較sb－PC神經(jīng)病變發(fā)生率低。

陳秀等［10］探討了NAB－P治療既往接受過三線或三線以上治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效和不良反應(yīng)。回顧性分析2010年8月至2012年6月確診為晚期非小細(xì)胞肺癌的16例患者，接受NAB－P化療的療效以及不良反應(yīng)。NAB－P 130mg·m－2(d1，d8，d15)單藥靜脈化療，每4周為l個(gè)療程，每2個(gè)周期評價(jià)療效。結(jié)果16例患者中，男性13例，女性3例;中位年齡57(40～75)歲;腺癌8例，鱗癌4例，其他4例;吸煙10例，不吸煙6例。全組患者中，部分緩解3例(18.75%)，疾病穩(wěn)定5例(32.25%)，疾病進(jìn)展8例(50.00%)，客觀緩解率18.75%，疾病控制率50.00%。中位疾病進(jìn)展時(shí)間為2.15個(gè)月。

4 治療胃癌

陳凌翊等［11］觀察NAB－P聯(lián)合替吉奧一線治療晚期胃癌的療效和安全性。NAB－P 125mg·m－2，在化療的第1天和第8天，S－1每天60mg·m－2，分2次，從化療的第1天到第14天，3周為一個(gè)周期，至少完成2個(gè)周期。結(jié)果19例患者PR 11例，SD 4例，PD 4例，毒副反應(yīng)可以耐受。

凌揚(yáng)等［12］觀察NAB－P治療晚期惡性腫瘤的療效與安全性。25例晚期惡性腫瘤(其中乳腺癌8例，NSCLC 7例，胃癌6例，食管癌1例，宮頸癌2例，卵巢癌1例)患者接受含 NAB －P方案(NAB －P 130mg·m－2，d1，d8)每21天為1周期，至少2個(gè)周期后評價(jià)療效。結(jié)果25例患者中總有效率56%(14/25)，臨床收益率76%(19/25)，中位 TTP 5.6(2.1～11.6)個(gè)月。不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少(12%)，外周神經(jīng)損害(8%)和肌肉酸痛乏力(12%)。結(jié)論:NAB－P方案治療晚期惡性腫瘤療效確切，安全性良好。

5 討論

綜上，近兩年國內(nèi)外關(guān)于NAB－P的研究結(jié)果令人鼓舞，其中在國內(nèi)外均批準(zhǔn)的適應(yīng)證乳腺癌的治療中，NAB－P在國內(nèi)外臨床實(shí)踐中均取得確切療效，降低過敏反應(yīng)，尤其是NAB－P與傳統(tǒng)紫杉醇相比在內(nèi)臟顯性轉(zhuǎn)移患者中顯示出有顯著差異的高有效性。且使用方便，不需要進(jìn)行針對傳統(tǒng)紫杉醇的過敏反應(yīng)而應(yīng)用激素和抗組胺藥預(yù)處理。其他國外獲批的適應(yīng)證如胰腺癌、肺癌、胃癌也正在國內(nèi)進(jìn)行注冊，期望NAB－P以其獨(dú)特的靶向劑型給抗腫瘤臨床提供更優(yōu)的選擇。

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