BMPs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和神經(jīng)保護中的作用

周 心，官堂明，黃 韌，李文德，4

（1.廣東醫(yī)學院藥理學教研室，廣東湛江524023；2.廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥學部，廣東湛江524001；3.廣東省實驗動物監(jiān)測所，廣東廣州510260；4.廣東天然藥物研究與開發(fā)重點實驗室，廣東湛江524023）

BMPs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和神經(jīng)保護中的作用

周 心1，官堂明2，黃 韌3，李文德1，4

（1.廣東醫(yī)學院藥理學教研室，廣東湛江524023；2.廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥學部，廣東湛江524001；3.廣東省實驗動物監(jiān)測所，廣東廣州510260；4.廣東天然藥物研究與開發(fā)重點實驗室，廣東湛江524023）

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bonemorphogenetic proteins，BMPs）是轉(zhuǎn)化生長因子－β（transforming growth factor－β）超家族的成員，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BMPs很多亞型BMP分子在神經(jīng)系統(tǒng)的不同區(qū)域呈持續(xù)性表達，但是表達在空間和時間具有差異性，提示不同亞型BMPs的功能在神經(jīng)系統(tǒng)也存在差異。本文主要就BMPs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用和神經(jīng)保護功能作一綜述。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白；中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育；神經(jīng)干細胞；神經(jīng)保護

轉(zhuǎn)化生長因子－β（transforming growth factor beta，TGF－β）超家族分布于人體各個系統(tǒng)，由生長因子組成，這些細胞因子在生物的發(fā)育過程中，對于多種細胞功能都有調(diào)節(jié)作用，其調(diào)節(jié)功能涉及胚胎發(fā)育、成熟個體穩(wěn)態(tài)的保持、對疾病和傷害的反應等多個方面，細胞的生長、分化、遷移和細胞凋亡等一系列狀態(tài)［1，2］。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bonemorphogenetic proteins，BMPs），最初因觀察到其具有誘導骨生長的能力而得名，隨著深入的研究，發(fā)現(xiàn)BMPs也屬于TGFβs超家族的一員。BMPs不但在誘導軟骨和骨的形成過程中起著重要的作用，而且還參與了多種分子、細胞和組織的生物學過程如肢體的形態(tài)發(fā)生［3］、細胞的凋亡［4］、神經(jīng)元分化［5］、神經(jīng)胚形成［6］和中胚層誘導［7］等。1990年，Ozkaynak等［12］在人腦海馬的cDNA文庫中克隆出BMP7，這也是首次發(fā)現(xiàn)BMPs成員在神經(jīng)系統(tǒng)的表達。目前，BMPs作為端腦發(fā)育的重要細胞外信息分子，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BMPs很多亞型BMP在神經(jīng)系統(tǒng)的不同區(qū)域呈持續(xù)性表達。有資料顯示，BMP信號通路不但在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期具有重要的作用，在成年期也具有重要的作用。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期，BMP信號調(diào)節(jié)細胞增殖，促進背側(cè)神經(jīng)管發(fā)育及決定神經(jīng)前體細胞的分化［8］。在成年期，BMP信號在中樞神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)表達，作用于神經(jīng)前體細胞的增殖和分化［9］。除此之外，BMP信號分子在一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如：缺血性腦卒中［10］，脊髓損傷［11］等神經(jīng)系統(tǒng)病理過程中發(fā)揮重要作用。本文主要就BMPs及其信號分子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用和神經(jīng)保護功能作一綜述。

1 BMP信號的傳導

目前在哺乳動物體內(nèi)克隆和表達了二十多種BMPs成員，包括BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6等等，他們結(jié)構(gòu)相似，功能相關，廣泛分布于機體各處。BMP生物學活性主要通過進化保守的Ⅰ型與Ⅱ型受體介導實現(xiàn)，兩者都是膜蛋白受體，均由細胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和細胞外區(qū)組成，具有絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)。BMPs對靶細胞的刺激主要通過Smad途徑起作用，BMPs－BMPRs－Smads－靶基因。BMP蛋白作為配體首先與具有絲氨酸／蘇氨酸激酶活性的Ⅱ型受體BMPRⅡ和ActRⅡB結(jié)合，復合物再結(jié)合Ⅰ型受體（ALK3／BMPRⅠA、ALK6／BMPRⅠB和ALK2／ActRⅠ），并使Ⅰ型受體磷酸化。磷酸化的Ⅰ型受體也具有絲氨酸／蘇氨酸激酶活性，然后活化的Ⅰ型受體再進一步招募效應分子Smad1／5／8（R－Smads），并使R－Smads C末端磷酸化，從而激活R－Smads。磷酸化的R－Smads與Smad4結(jié)合形成復合物并轉(zhuǎn)運至核內(nèi)，在不同轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用下，形成轉(zhuǎn)錄復合物。然后該轉(zhuǎn)錄復合物結(jié)合至靶基因的調(diào)控區(qū)域，調(diào)控靶基因的表達以發(fā)揮生物學效應［13］。

2 BMP信號在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用

2.1 BMP蛋白在神經(jīng)干細胞增殖和分化中的作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育有賴于神經(jīng)干細胞的增殖和分化過程。而不同的BMP蛋白對神經(jīng)干細胞的作用并不相同。BMP2作為BMP家族中重要成員之一，是神經(jīng)干細胞所處局部微環(huán)境中相當重要的一種細胞因子。研究已發(fā)現(xiàn)BMP2對不同部位和不同發(fā)育階段的神經(jīng)干細胞的作用并不相同，BMP2既可以促進神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元分化也可以促進神經(jīng)干細胞向星形膠質(zhì)細胞分化。而在胚胎鼠室管膜前下區(qū)（SVZa），BMP2可以促進神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元分化，并且明顯促進神經(jīng)干細胞向多巴胺能神經(jīng)元分化。體外實驗研究也表明BMP2對SVZa神經(jīng)干細胞向多巴胺能神經(jīng)元分化有明顯的促進作用，劉勝華［14］通過分離SVZa神經(jīng)干細胞為研究對象，用BMP2及其拮抗劑Noggin處理培養(yǎng)好的神經(jīng)干細胞，觀察BMP2及其拮抗劑Noggin對SVZa神經(jīng)干細胞向多巴胺能神經(jīng)元分化的影響，研究結(jié)果表明BMP2明顯促進SVZa神經(jīng)干細胞分化為多巴胺能神經(jīng)元，而這種作用同樣被其拮抗劑Noggin很好抑制。葉正旭等［15］通過研究不同濃度BMP2誘導脊髓源性神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)細胞的影響，證明了脊髓源性神經(jīng)干細胞能夠在含堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的情況下受BMP調(diào)控而分化，bFGF協(xié)同低濃度BMP2作用于脊髓神經(jīng)干細胞促使其向神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞分化，而抑制分化成少突膠質(zhì)細胞。

BMP4不但在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期具有重要的作用，且在成年期也具有重要的作用。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期，BMP4能促進背側(cè)神經(jīng)管發(fā)育，調(diào)節(jié)細胞增殖及決定神經(jīng)前體細胞的最終分化。在成年期，BMP4持續(xù)表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)前體細胞的增殖和分化中起作用［16］。膽堿能神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一類非常重要的神經(jīng)元，參與學習與記憶等重要功能。常艷等［17］通過研究觀察BMP4對原代分離培養(yǎng)的大鼠腦神經(jīng)干細胞膽堿能誘導分化效應，研究結(jié)果表明BMP4可以誘導大鼠腦神經(jīng)干細胞分化為具有膽堿能特性的細胞。胰島素基因l增強子蛋白（ISL1）是LIM同源結(jié)構(gòu)域蛋白家族成員之一，作為一類轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，ISL1通過其LIM結(jié)構(gòu)域特異的分子內(nèi)或分子間相互作用，在不同種類動物的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮相當重要的調(diào)控作用［18］，王麗娜［19］研究發(fā)現(xiàn)BMP4是通過誘導同源域ISL1蛋白來調(diào)控端腦神經(jīng)祖細胞向膽堿能神經(jīng)元分化。

2.2 BMPs在神經(jīng)分化和形態(tài)發(fā)育中的作用 關于BMPs在神經(jīng)分化和形態(tài)發(fā)育中的作用，目前的研究已較為深入［20，21］。早在1995年，Lein等［22］在交感神經(jīng)元上就發(fā)現(xiàn)BMP7有強大的促進樹突發(fā)育的作用。后來的研究也發(fā)現(xiàn)BMP6和BMP7可以促進皮層神經(jīng)元、交感神經(jīng)元、海馬神經(jīng)元、視神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和小腦顆粒細胞的樹突生長和分支增加，BMP7、BMP5和BMP2可以促進嗅球內(nèi)僧帽細胞的樹突生長。BMP2可以促進紋狀體內(nèi)鈣結(jié)合蛋白表型神經(jīng)元的樹突延伸，同時BMP2具有類似神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用［23，24］，可誘導PC12細胞系神經(jīng)分化，促進神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生，并在體外培養(yǎng)環(huán)境中發(fā)揮促進GABA能神經(jīng)元存活和分化的作用［25，26］。

3 BMPs信號途徑的神經(jīng)保護功能

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，不同亞型的骨形態(tài)發(fā)生蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中的不同區(qū)域呈持續(xù)性表達，一系列體外和體內(nèi)動物實驗證明骨形態(tài)發(fā)生蛋白不僅在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用［27］，并且在成熟神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷時具有神經(jīng)保護和神經(jīng)再生功能［28］。

近幾年研究觀察發(fā)現(xiàn)，BMPs在成熟神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)具有維持穩(wěn)態(tài)和突觸生長、營養(yǎng)和保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用，尤其是保護神經(jīng)系統(tǒng)對抗有毒物質(zhì)和不良環(huán)境的攻擊，具有更重要的臨床意義。大量研究證實，BMP4在一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如：腦和脊髓損傷、腦缺血［29，30］及腦膜瘤［31］等神經(jīng)系統(tǒng)病理過程中發(fā)揮重要作用。BMP4可能參與膠質(zhì)增生和神經(jīng)保護等生物學效應。郭為［32］研究發(fā)現(xiàn)在人大腦皮質(zhì)發(fā)育障礙組織中BMP4及其受體BMPRIA、BMPRIB和BMPRII表達較正常對照皮層顯著下降，特征性地強表達于異構(gòu)神經(jīng)元和反應性星形膠質(zhì)細胞?？赡芡ㄟ^自分泌或旁分泌的方式作用于自身或其他細胞，發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和抗凋亡作用，維持異構(gòu)神經(jīng)元的異常生存，同時促進大腦皮質(zhì)發(fā)育障礙病灶內(nèi)的膠質(zhì)增生。

近年研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后給予外源性BMP7能夠下調(diào)腦缺血模型腦梗死的體積或促使動物運動功能的恢復［33，34］。而于竹芹等［35］通過用線栓法制備大鼠腦缺血／再灌注模型來觀察BMP7的作用，實驗結(jié)果顯示BMP7能明顯改善缺血／再灌注大鼠的神經(jīng)功能癥狀，降低神經(jīng)細胞凋亡的數(shù)量，減輕腦缺血對大鼠造成的腦損傷，以上說明了BMP7對大鼠腦缺血／再灌注損傷有顯著的神經(jīng)保護作用。且謝逸群［36］通過觀察成年大鼠腦出血模型的神經(jīng)發(fā)生和BMP7 mRNA的表達，以及BMP7對膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元增殖和腦內(nèi)谷氨酸含量的影響，發(fā)現(xiàn)大鼠腦出血后升高了BMP7和BMPRII mRNA的表達，且BMP7可以促進腦出血大鼠海馬齒狀回神經(jīng)干細胞的增殖，促進膠質(zhì)細胞的分化，促進血腫周圍的星型膠質(zhì)細胞的增殖分化，但抑制神經(jīng)元的分化；BMP7還可以通過促進星型膠質(zhì)細胞的增殖分化、神經(jīng)元樹突的生長以及降低谷氨酸含量來改善大鼠腦出血后的神經(jīng)功能。

AD是以認知和記憶功能障礙為主要表現(xiàn)的一種神經(jīng)退行性疾病，其病理特征主要是在大腦皮質(zhì)和海馬出現(xiàn)β淀粉樣蛋白（amyloid－b protein，Aβ）聚集形成老年斑，Tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)以及大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)細胞減少。大量研究證據(jù)表明，Aβ在AD致病分子機制中處于核心位置［37］。而Aβ25－35作為β淀粉樣蛋白中最短的片段，具有完整的β淀粉樣蛋白生物活性，因此孫琳等［38］通過應用Aβ25－35來誘導原代培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元產(chǎn)生毒性損害，觀察BMP6在Aβ25－35致大鼠海馬神經(jīng)元毒性損害中對神經(jīng)的保護作用，研究結(jié)果表明BMP6在Aβ25－35所致海馬神經(jīng)元損傷中，可以一定程度的逆轉(zhuǎn)Aβ25－35引起的神經(jīng)元形態(tài)改變、細胞活力下降以及凋亡壞死情況。

4 小結(jié)

BMPs作為TGF－β超家族的成員之一，越來越多的研究表明，其在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，且在成熟神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷時具有神經(jīng)保護和神經(jīng)再生功能，目前研究最多的是BMP2、BMP4和BMP7，這幾個蛋白是神經(jīng)發(fā)育過程中比較重要的調(diào)控分子，但其在細胞生物學水平發(fā)揮效應的詳細機理和發(fā)揮神經(jīng)保護和再生功能的機制尚不清楚。因此，對BMPs在神經(jīng)系統(tǒng)作用方式和機制的深入研究將有助于我們通過特異性地調(diào)控BMP信號，用于臨床多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治，特別是一些退行性疾病，如Huntington病以及腦缺血、帕金森病、AD、腦萎縮等提供了新的手段。因此BMPs結(jié)合臨床的研究將有廣闊前景。

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The role of BMPs in the central nervous system development and neuroprotection

ZHOU Xin1，GUAN Tang-ming2，HUANG Ren3，LIWen-de1，4
（1.Department of Pharmacology，Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023，China；2.The Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524001，China；3.Guangdong Laboratory Animal Monitoring Institute，Guangzhou 510260，China；4.Guangdong Key Laboratory for Research and Development of Natural Drugs，Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023，China）

BMPs is amember of the transforming growth factor－βsuperfamily，Now found thatmany subtypes BMP of BMPs sustained expression in different areas of the nervous system，but its expression in space and time are different，suggesting that different subtypes of BMPs are also differences in the function of the nervous system.This review focused on the role of BMPs in the central nervous system development and neuroprotection.

BMPs；Central nervous system development；Neural stem cells；Neuroprotection

R33

A

2095－5375（2014）05－0282－004

廣東省自然科學基金（No.S2011010005597）.

周心，女，研究方向：神經(jīng)藥理，E－mail：18820648019＠163.com

李文德，男，博士研究生，副教授，研究方向：神經(jīng)藥理學，Tel：0769－2388405，E－mail：gdmcli＠qq.com