環(huán)境雌激素動(dòng)物體毒性作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

戚珍珠，雷 忻，行文珍，田鵬飛，張靜靜

（延安大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，陜西延安716000）

環(huán)境雌激素動(dòng)物體毒性作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

戚珍珠，雷 忻*，行文珍，田鵬飛，張靜靜

（延安大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，陜西延安716000）

環(huán)境雌激素（environment estrogens，EEs）作為環(huán)境污染物的一種，對(duì)人及動(dòng)物有嚴(yán)重的毒性作用。近幾年來研究發(fā)現(xiàn)，EEs會(huì)引人及動(dòng)物的多種病癥，如精子量減少、尿道下裂、性腺發(fā)育不良、睪丸萎縮、乳腺癌等。根據(jù)國(guó)內(nèi)外EEs的相關(guān)研究結(jié)果，對(duì)環(huán)境雌激素的分類、毒性作用及其作用機(jī)制等做一綜述，并且對(duì)目前研究提出問題并展望。

環(huán)境雌激素；毒性作用；作用機(jī)制

隨著工業(yè)化的發(fā)展，環(huán)境污染越來越嚴(yán)重。在眾多的環(huán)境污染物中，有一類稱為環(huán)境雌激素的污染物給人們的生活帶來了許多負(fù)面影響。環(huán)境雌激素（Environmental Estrogens，EEs），一類與天然雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）的污染物，能夠模擬天然激素的生理生化作用，干擾生物體內(nèi)正常分泌物質(zhì)的合成、分泌、運(yùn)輸、結(jié)合及代謝等過程，還能夠激活或抑制內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控功能［1］。實(shí)驗(yàn)表明，環(huán)境雌激素對(duì)體內(nèi)雌激素、甲狀腺激素、兒茶酚胺、睪酮等有明顯的干擾作用，并導(dǎo)致畸胎患兒數(shù)量增多、男性患生殖疾病的幾率增加、兒童發(fā)育異常、女孩性早熟以及癌癥患者數(shù)量上升等［2］。近幾年，歐美、日本等一些國(guó)家對(duì)環(huán)境雌激素的研究日益重視。鑒于此，本文從環(huán)境雌激素的分類、對(duì)人及動(dòng)物的毒性作用及其作用機(jī)制方面進(jìn)行綜述。

1 環(huán)境雌激素的分類

1.1 酚類化合物

酚類化合物是非離子表面活性劑烷基酚聚氧乙烯醚的主要降解產(chǎn)物之一［3］，是重要的化學(xué)原料，也是常見的環(huán)境雌激素，其污染備受關(guān)注。目前，常見的酚類化合物有壬基酚（nonylphenol，NP）、辛基酚（octylphenol，OP）、雙酚A（bisphenolA，BPA）等。其中，NP主要用于生產(chǎn)表面活性劑、樹脂及乳化劑等，有“精子殺手”之稱。OP是一類烷基酚類化合物，可能對(duì)正常心臟產(chǎn)生毒性作用［4］。BPA廣泛用于生產(chǎn)聚碳酸酯、染料和環(huán)氧樹脂等，通過雌激素受體介導(dǎo)的通路或拮抗雄激素受體等途徑對(duì)動(dòng)物的腫瘤發(fā)生、生殖發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等功能產(chǎn)生不良影響［5－7］。酚類化合物是研究較多、較為深入的一類環(huán)境雌激素。

1.2 金屬及有機(jī)金屬化合物

鉛、鎘和鉻等金屬對(duì)動(dòng)物會(huì)產(chǎn)生毒性作用。其中，鉛能夠破壞調(diào)節(jié)胃粘膜細(xì)胞再生酶活性而造成胃粘膜損傷，對(duì)胰臟的損傷僅次于肝臟和腎臟［8］。鎘不僅影響食蚊魚早期胚胎發(fā)育，使早期胚胎細(xì)胞凋亡［9］，還能使MCF－7人乳腺癌細(xì)胞體外遷移能力得到加強(qiáng)、使乳腺癌細(xì)胞死亡率下降及加速周期轉(zhuǎn)化等［10］。由此可見，金屬對(duì)人及動(dòng)物能產(chǎn)生生殖毒害、器官毒害甚至使癌癥惡化。

有機(jī)金屬化合物是指各種金屬原子直接與碳原子結(jié)合形成化合物的總稱。鋰、鈉、鎂、鎘、錫、鋁等金屬均可形成較為穩(wěn)定的有機(jī)金屬化合物。目前的研究多集中在有機(jī)錫類金屬化合物。例如，三丁基錫主要用于航海輪船和一些海岸設(shè)施的防腐涂料中。研究表明溶入海水的三丁基錫對(duì)水生生物尤其是貝類的繁殖帶來嚴(yán)重危害［11］。三丁基錫在雄性褐菖鮋的支持細(xì)胞中通過影響17－β雌二醇而間接影響雌激素受體表達(dá)；一定濃度三丁基錫會(huì)使褐菖鮋成熟精子數(shù)量顯著下降，從而影響雄性褐菖鮋的生殖功能［12］。

1.3 有機(jī)氯化物

有機(jī)氯化物是以碳或烴為骨架，與氯結(jié)合的有機(jī)化合物總稱。有機(jī)氯化合物包括滴滴涕（dichloro diphenyl trichlroethane，DDT）、狄氏劑、多氯聯(lián)苯（polychlorinated biphenyls，PCBs）、六六六、硫丹、和二噁英（Dioxin）等［13］。在過去幾十年里，世界各國(guó)的農(nóng)田中廣泛使用DDT有機(jī)氯類農(nóng)藥，其作用效果十分顯著，但是有機(jī)氯的長(zhǎng)期積累會(huì)對(duì)土壤造成損害，并且對(duì)人及動(dòng)物產(chǎn)生不良影響。DDT通過雌激素受體介導(dǎo)，對(duì)雄性精巢支持細(xì)胞產(chǎn)生毒害作用，通過影響MAPK通路，使細(xì)胞凋亡，阻礙精子形成［14］。PCBs降解難度大，并且在食物鏈中逐級(jí)富集；二噁英是一類化合物的總稱，主要包括多氯代二苯并對(duì)二噁英（PCDDs）和多氯代二苯并呋喃（PCDFs），在垃圾焚燒過程中容易大量產(chǎn)生，不僅污染環(huán)境，還有害人類健康［15］。

1.4 植物性雌激素

植物雌激素（phytoestrogen）是一類存在于植物體的雜環(huán)多酚類化合物，主要包括黃酮類、木脂素類、香豆素類和萜類等。其中，大豆黃酮是黃酮類的一種，主要存在于豆科植物尤其是成熟大豆種子中，具有抗氧化及改善免疫等功能［16］。但是，有研究報(bào)道人體過早攝入植物雌激素會(huì)造成生殖器官異常及生殖器官發(fā)育畸形、兒童自閉等不良影響［17－18］。

2 環(huán)境雌激素的毒性作用

2.1 致癌作用

近30年來，激素依賴性器官腫瘤發(fā)病率上升明顯，女性乳腺癌和卵巢癌、男性睪丸癌和前列腺癌等患病率直線上升。BPA可促進(jìn)激素相關(guān)腫瘤細(xì)胞人卵巢癌細(xì)胞、子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞及前列腺癌細(xì)胞的增殖，并且在同一濃度水平隨時(shí)間延長(zhǎng)增殖作用增強(qiáng)［19］。鎘對(duì)MCF－7乳腺癌細(xì)胞也具有顯著的增殖作用［10］。對(duì)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床研究表明，患者體內(nèi)雌激素受體和孕激素受體均為陽性［20］。這些研究提示環(huán)境雌激素對(duì)人體激素相關(guān)癌癥尤其是乳腺癌等可能具有一定的刺激作用。

2.2 神經(jīng)毒性作用

研究表明，環(huán)境雌激素主要通過對(duì)血腦屏障和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損害來影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。盡管環(huán)境雌激素的神經(jīng)毒性作用機(jī)制尚不清楚，但有研究報(bào)道其發(fā)生在神經(jīng)發(fā)育階段［11］。在增塑劑鄰苯二甲酸二乙基己酯（di－（2－ethylhexyl）phthalate，DEHP）對(duì)人及動(dòng)物的毒性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，在孕期，DEHP可通過胎盤輸送給胎兒；在哺育期，母體可通過乳汁將DEHP運(yùn)輸?shù)綃雰后w內(nèi)，DEPH在這兩個(gè)時(shí)期均會(huì)使胎兒和嬰兒多種器官發(fā)育受到抑制，甚至致畸［21］。哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)從胚胎發(fā)育開始到個(gè)體性成熟受到性激素的調(diào)節(jié)，當(dāng)環(huán)境雌激素作用于機(jī)體時(shí)，會(huì)擾亂性激素的調(diào)節(jié)作用，使內(nèi)分泌作用失調(diào)，進(jìn)而引起一系列神經(jīng)性疾病或內(nèi)分泌相關(guān)性疾病。在動(dòng)物中，會(huì)使大鼠胚胎神經(jīng)管發(fā)育畸形，在人體中，會(huì)使正常神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生凋亡［22］。

2.3 生殖毒性作用

Teliman總結(jié)了鉛和鎘對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、野生動(dòng)物及人類內(nèi)分泌功能的影響，認(rèn)為這些重金屬會(huì)影響實(shí)驗(yàn)哺乳動(dòng)物的雄性生殖系統(tǒng)［23］。一些研究表明接觸環(huán)境鉛濃度相對(duì)較高的男性，體內(nèi)血鉛濃度偏高，精液數(shù)量減少，精子活動(dòng)能力下降以及出現(xiàn)大量異常精子的現(xiàn)象。BPA使成熟老鼠生精上皮細(xì)胞的減數(shù)分裂紊亂，進(jìn)而使生殖受損［24］。大量實(shí)驗(yàn)表明，環(huán)境雌激素可引起動(dòng)物的性腺發(fā)育不良、睪丸萎縮、精子量減少、尿道下裂等癥狀［2］。環(huán)境雌激素對(duì)人及動(dòng)物生殖毒性的影響主要表現(xiàn)為對(duì)睪丸支持細(xì)胞的損傷，使細(xì)胞發(fā)育不良，不能形成生精小管，阻礙支持細(xì)胞的激素轉(zhuǎn)化和吞噬功能［14］。

3 環(huán)境雌激素的作用機(jī)制

3.1 核受體機(jī)制

目前普遍認(rèn)為，環(huán)境雌激素的作用機(jī)制為受體介導(dǎo)機(jī)制。雌激素受體蛋白主要有2種亞型：α型和β型，雖然有報(bào)道存在γ型受體，但目前研究不多。雌激素分子作為一種配體，通過自由擴(kuò)散的方式進(jìn)入細(xì)胞中。當(dāng)雌激素和雌激素受體（ER）結(jié)合后，會(huì)使原結(jié)合于受體上的熱休克蛋白90（hsp90）解離下來，而結(jié)合了配體的雌激素受體發(fā)生構(gòu)象變化并同型二聚體化（homodimerize），這種同型二聚體復(fù)合物與DNA上雌激素應(yīng)答元件（ERE）（位于5－雌激素誘導(dǎo)基因調(diào)節(jié)區(qū)域的特異DNA序列）高度親和，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)或與其他核蛋白作用，從而改變基因的活性［25］。有學(xué)者報(bào)道，在切除卵巢的健康小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)的雌激素受體機(jī)制是ERα而非ERβ［26］。α型受體和β型受體分別與哪些雌激素結(jié)合，這仍需進(jìn)一步深入研究。

3.2 膜受體機(jī)制

在近年來的一些研究表明，環(huán)境雌激素類化合物可結(jié)合細(xì)胞的膜受體，結(jié)合后會(huì)啟動(dòng)第二信使通路。其作用機(jī)制與三磷酸肌醇信號(hào)通路有關(guān)，作用途徑因環(huán)境雌激素的不同而異［27］。

OP通過誘導(dǎo)p－JNK（磷酸化激活的c－Jun氨基末端激酶）蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的作用，進(jìn)而引起周期蛋白cyclinD1的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖。六氯苯和鄰苯二甲酸二丁酯是通過JUK途徑發(fā)揮作用的。

鎘通過抑制p－ERK蛋白（磷酸化激活的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶）發(fā)揮抑制作用。BPA通過激活ERK信號(hào)通路，進(jìn)而激活c－Myc蛋白和周期蛋白cyclinD1，誘導(dǎo)生殖細(xì)胞增殖［28］。ERK是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，是傳遞絲裂原信號(hào)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，在信號(hào)MAPK－絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)途徑中控制著多種生理過程，是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育及分裂的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)核心。ERK信號(hào)通路是通過MAPK三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)放大傳遞實(shí)現(xiàn)的。

4 問題與展望

目前，盡管對(duì)環(huán)境雌激素的研究逐漸深入，但還存在一些問題。（1）環(huán)境雌激素的毒性作用影響范圍廣，在食物鏈中富集及環(huán)境中積累會(huì)對(duì)人和動(dòng)物產(chǎn)生嚴(yán)重危害。這種富集作用的特點(diǎn)及對(duì)動(dòng)物毒性效應(yīng)的作用機(jī)制需要深入的研究。（2）環(huán)境雌激素通常以微量或痕量濃度存在于環(huán)境中，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易被降解。進(jìn)一步認(rèn)識(shí)環(huán)境雌激素形成和降解原理是今后應(yīng)致力研究的方向之一。（3）復(fù)雜的動(dòng)物機(jī)體環(huán)境有多重作用因子、作用途徑，以及不同環(huán)境雌激素之間的相互作用，這些多重性和復(fù)雜性都使得此類物質(zhì)的進(jìn)一步研究具有重大意義。（4）研究應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)貙?shí)際污染情況進(jìn)行，從而對(duì)于治理當(dāng)?shù)丨h(huán)境污染、保護(hù)生態(tài)平衡具有更大的理論價(jià)值和實(shí)際意義。

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［責(zé)任編輯 李曉霞］

Research Progress of Environment Estrogens Impact on Animal＇s Toxic Function

QIZhen-zhu，LEIXIN*，XINGWen-zhen TIAN Peng-fei，ZHANG Jing-jing
（College of Life Science，Yanan University，Yanan 716000，China）

As a kind of environmental pollutants，environment estrogens（EEs）have heavily toxic effects on human and animals.In recently years，many diseases have been resulted from EEs，such as the decrease in sperm quality and quantity，gonadal dysgenesis，orchiatrophy，breast cancer et al.The objective of this review was to discuss the classification，the effects on animals and themechanism of action of EEs，posed some questions and did some prospects about present researches.

environment estrogen；toxic effect；mechanism of action

Q955

A

1004－602X（2014）03－0055－04

10.13876/J.cnki.ydnse.2014.03.055

2014-06-15

陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目（2012JM3012）；陜西省高水平大學(xué)建設(shè)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目（2012SXTS03）；陜西省教育廳科學(xué)研究項(xiàng)目（2013JK0710）；延安市科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2012KS－15）；延安大學(xué)博士科研啟動(dòng)項(xiàng)目（YD2007－112）；生態(tài)學(xué)陜西省重點(diǎn)學(xué)科專項(xiàng)

戚珍珠（1990—），女，陜西戶縣人，延安大學(xué)在讀碩士研究生。 *為通訊作者